Combivir Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Lamivudin a zidovudin se dobře vstřebávají z gastrointestinálního traktu. Biologická dostupnost po
perorálním podání u dospělých je u lamivudinu v rozmezí 80 až 85 % a u zidovudinu v rozmezí 60 až
70 %.

Bioekvivalenční studie porovnávala Combivir se společně užitými tabletami s obsahem 150 mg
lamivudinu a 300 mg zidovudinu. V rámci této studie byl sledován také vliv potravy na rychlost
a rozsah absorpce. Prokázalo se, že při užití nalačno je přípravek Combivir bioekvivalentní společně
užitým tabletám s obsahem 150 mg lamivudinu a 300 mg zidovudinu.



Po aplikaci jednotlivé dávky přípravku Combivir zdravým dobrovolníkům činily průměrné hodnoty lamivudinu a zidovudinu Cmax 1,6 μg/ml AUC byly 6,1 μg.h/ml byl u lamivudinu 0,75 lamivudinu a zidovudinu zároveň s jídlem byly podobné hodnotám zjištěným při podávání nalačno, i když rychlost absorpce
i nalačno.

Neočekává se, že by podání drcených tablet v malém množství polotuhé stravy nebo tekutiny mělo
vliv na farmaceutickou kvalitu přípravku, a proto se při takovém podání neočekává změna klinického
účinku. Tento závěr je založen na fyziochemických a farmakokinetických údajích, které předpokládají,
že pacient rozdrtí a do úst přenese 100 % tablety a že ji ihned spolkne.

Distribuce

Studie nitrožilní aplikace lamivudinu a zidovudinu prokázaly, že průměrný zdánlivý distribuční objem
činí u lamivudinu 1,3 l/kg a u zidovudinu 1,6 l/kg. Lamivudin vykazuje lineární farmakokinetiku
v rozmezí terapeutických dávek a omezenou vazbu na hlavní plazmatickou bílkovinu – albumin
Lékové interakce spočívající ve vytěsňování z vazby na plazmatické proteiny se u přípravku Combivir
nepředpokládají.

Získané údaje prokazují, že lamivudin a zidovudin pronikají do centrálního nervového systému a dostávají se do mozkomíšního moku hodiny po perorálním podání byly u lamivudinu přibližně 0,12 a u zidovudinu přibližně 0,5.
Skutečný rozsah pronikání lamivudinu do CNS a jeho vztah ke klinické účinnosti však dosud nejsou
známy.

Biotransformace

Metabolizace lamivudinu je podružnou cestou jeho eliminace. Lamivudin je odstraňován z krevní
plazmy převážně renální exkrecí v metabolicky intaktní formě. Pravděpodobnost metabolických
lékových interakcí je u lamivudinu nízká, vzhledem k malému rozsahu jeho hepatální biotransformace

Hlavním metabolitem zidovudinu v plazmě i v moči je jeho 5'-glukuronid, který představuje přibližně
50-80 % podané dávky eliminované renální exkrecí. Po nitrožilním podání zidovudinu byl jako jeho
metabolit identifikován 3'-amino-3'-deoxythymidin
Eliminace

Pozorovaný poločas eliminace lamivudinu je 18 až 19 hodin. Průměrná systémová clearance
lamivudinu je přibližně 0,32 l/h/kg, přičemž za hlavní část z plazmy je zodpovědná renální clearance cestou transportního systému pro organické kationty. Studie
u pacientů s poruchou funkce ledvin prokázaly, že narušená funkce ledvin ovlivňuje eliminaci
lamivudinu. U pacientů s clearance kreatininu  30 ml/min je nezbytná redukce dávkování bod 4.2
Ve studiích, v nichž byl nitrožilně podáván zidovudin, činil jeho průměrný terminální plazmatický
poločas 1,1 hodiny a průměrná systémová clearance byla 1,6 l/h/kg. Renální clearance zidovudinu se
odhaduje na 0,34 l/h/kg, což svědčí o glomerulární filtraci a aktivní tubulární sekreci ledvinami.
U pacientů s pokročilým renálním selháním jsou koncentrace zidovudinu vyšší.

Farmakokinetika u dětí



U dětí starších než 5-6 měsíců je farmakokinetický profil zidovudinu podobný jako u dospělých.
Zidovudin je dobře absorbován ze střeva a ve všech studovaných hladinách dávky u dospělých a dětí
se biologická dostupnost pohybovala mezi 60-74 % s průměrem 65 %. Cssmax hladiny byly 4,45 μM
dávce 180 mg/m2 tělesného povrchu. Dávkování 180 mg/m2 čtyřikrát denně u dětí vytvářelo podobnou
systémovou expozicí denně u dospělých
U šesti HIV infikovaných dětí ve věku od 2 do 13 let byla hodnocena farmakokinetika zidovudinu
v plazmě při podávání 120 mg/m2 zidovudinu třikrát denně a poté po změně na 180 mg/m2 dvakrát
denně. Systémová expozice ekvivalentní hodnotám expozice při podávání stejné celkové denní dávky podané ve třech rozdělených
dávkách.

Farmakokinetika lamivudinu u pediatrických pacientů je obecně podobná jako u dospělých.
U pediatrických pacientů mladších než 12 let však byla nižší absolutní biologická dostupnost hodnota je u dospělých přibližně 55 až 65 %vyšší hodnoty systémové clearance, ale s přibývajícím věkem se snižovaly, až se kolem 12. roku věku
přiblížily hodnotám dospělých. Vzhledem k těmto rozdílům jsou doporučenou dávkou lamivudinu pro
děti dosáhne průměrné hodnoty AUC0-12, která je v rozsahu přibližně od 3,800 do 5,300 ng.h/ml. Nedávné
výsledky ukazují, že expozice u dětí < 6 let může být snížená o zhruba 30 % ve srovnání s jinými
věkovými skupinami. Další údaje zabývající se tímto problémem jsou průběžně očekávány. Nicméně
v současnosti dostupné údaje nenaznačují, že by byl lamivudin v této věkové skupině méně účinný.

Farmakokinetika v těhotenství

Farmakokinetika lamivudinu i zidovudinu u těhotných žen byla podobná jako u netěhotných.