Combivir Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina

Antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód: J05AR01.

Lamivudin a zidovudin jsou nukleosidové analogy působící proti HIV. Navíc lamivudin působí také
proti viru hepatitidy B lamivudin 5’-trifosfát reverzní transkriptázy. Lamivudin-TP a zidovudin-TP působí selektivní inhibici replikace viru HIV-a HIV-2 in vitro. Lamivudin je také účinný u zidovudin rezistentních klinicky izolovaných forem HIV.
In vitro nebyl pozorován antagonistický účinek lamivudinu a jiných antiretrovirotik abakavir, didanosin a nevirapinantiretrovirotik
Rezistence HIV-1 na lamivudin zahrnuje změnu aminokyseliny M184V poblíž aktivního místa virové
reverzní transkriptázy i u infikovaných pacientů léčených antiretrovirovým režimem obsahujícím lamivudin. Mutanty
M184V mají významně sníženou citlivost na lamivudin a vykazují sníženou schopnost virové
replikace in vitro. Z in vitro studií vyplývá, že virus rezistentní k zidovudinu se může stát zidovudin
senzitivním, pokud současně získá rezistenci k lamivudinu. Klinický význam těchto nálezů není zcela
objasněn.

Na základě údajů získaných ze studií in vitro lze předpokládat, že další podávání lamivudinu v rámci
antiretrovirového režimu přesto, že došlo ke vzniku M184V, by mohlo vést k reziduální
antiretrovirové aktivitě těchto nálezů nebyl stanoven. Dostupná klinická data jsou opravdu velmi omezená a na jejich základě
nelze učinit žádné spolehlivé závěry. V každém případě by měla být dána přednost zahájení léčby
nukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy lamivudinem. Proto by pokračování v léčbě lamivudinem navzdory vzniku mutace M184V mělo být
zvažováno pouze v případě, kdy není dostupný žádný jiný účinný NRTI přípravek.

Zkřížená rezistence daná M184V RT je omezena jen na antiretrovirové přípravky ze skupiny
nukleosidových inhibitorů. Zidovudin a stavudin si uchovávají svou antiretrovirovou účinnost proti
kmenům HIV-1 rezistentním na lamivudin. Abakavir si uchovává svou antiretrovirovou účinnost proti
HIV-1, když je rezistence k lamivudinu vyvolána jen mutací M184V. Mutanta M184V RT vykazuje
4násobně nižší citlivost na didanosin; klinický význam těchto nálezů není znám. Neexistuje standardní
metoda testování citlivosti in vitro, a tak se výsledky mohou lišit na základě metodických faktorů.

Lamivudin vykazuje nízkou in vitro cytotoxicitu vůči lymfocytům periferní krve, zavedeným
buněčným liniím lymfocytů a monocytů-makrofágů a různým zárodečným buňkám kostní dřeně.


Rezistence k thymidinovým analogům, z nichž jedním je zidovudin, je dobře prozkoumána a vyvolána
vzestupnou kumulací až 6 specifických mutací reverzní transkriptázy HIV v kodonech 41, 67, 70, 210,
215 a 219. Viry získávají fenotypovou rezistenci k thymidinovým analogům kombinací mutací na
kodonech 41 a 215 nebo nabytím alespoň 4 ze 6 mutací. Tyto mutace vedoucí k rezistenci
k thymidinovým analogům samy o sobě nevyvolávají vysokou hladinu zkřížené rezistence k ostatním
nukleosidům, což umožňuje následné užití jiných schválených inhibitorů reverzní transkriptázy.

Dva druhy mutací s mnohočetnou lékovou rezistencí, první charakterizovaný mutacemi HIV reverzní
transkriptázy v kodonech 62, 75, 77, 116 a 151 a druhý zahrnující mutaci T69S a vmezeření 6 párů
bází na stejném místě, vedou k fenotypové rezistenci k AZT stejně jako k ostatním schváleným
inhibitorům nuklesidové reverzní transkriptázy. Kterýkoliv z těchto 2 druhů mutací závažně ovlivňuje
budoucí léčebné možnosti.

Klinické zkušenosti

Klinické studie ukázaly, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem snižuje virovou zátěž HIV-a zvyšuje počet buněk CD4. Závěry klinických dat svědčí o tom, že lamivudin v kombinaci se
zidovudinem výrazně snižuje riziko progrese choroby a úmrtnost.

Lamivudin a zidovudin byly široce užívány jako součást antiretrovirové kombinované léčby s dalšími
antiretrovirovými léčivy stejné transkriptázy
Antiretrovirová léčba složená z více léčiv a obsahující lamivudin byla účinná u pacientů před tím
neléčených, jakož i u pacientů infikovaných viry obsahujícími mutaci M184V.

Výsledky klinických studií ukazují, že lamivudin a zidovudin zpožďují objevení se izolované
rezistence proti zidovudinu u pacientů bez předchozí antiretrovirové léčby. Pacienti léčení
lamivudinem a zidovudinem s nebo bez přídatné antiretrovirové léčby a mající již přítomnu M184V
mutantu viru mají také oddálení nástupu mutací, které vedou k rezistenci na zidovudin a stavudin

Vztah mezi in vitro citlivostí HIV k lamivudinu a zidovudinu a klinickou odpovědí na léčbu obsahující
lamivudin a zidovudin je stále ještě předmětem výzkumu.

Lamivudin v dávce 100 mg jednou denně byl účinný i v léčbě chronické infekce HBV u dospělých
pacientů však zjištěno, že v léčbě HIV infekce je účinná pouze dávka 300 mg lamivudinu denně s jinými antiretrovirovými látkami
Lamivudin nebyl zvlášť zkoumán u pacientů současně infikovaných HIV a HBV.