sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Climen obalené tablety



2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna bílá obalená tableta obsahuje estradioli valeras 2,0 mg.
Jedna růžová obalená tableta obsahuje estradioli valeras 2,0 mg a cyproteroni acetas 1,0 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktózy, sacharóza
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Obalené tablety

Popis přípravku: Kulaté bikonvexní obalené tablety bílé barvy bez označení
Kulaté bikonvexní obalené tablety růžové barvy bez označení

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonální substituční terapie (HRT) známek a příznaků nedostatku estrogenu u žen od
jejichž menopauzy uběhlo minimálně 6 měsíců nebo v případě hypogonadismu, kastrace nebo
primární nedostatečnost ovarií u žen s intaktní dělohou.
Prevence osteoporózy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem vzniku zlomenin, které
netolerují nebo mají kontraindikované jiné léčivé přípravky používané pro prevenci
osteoporózy (také viz bod 4.4).

Úprava nepravidelného menstruačního cyklu.
Léčba primární a sekundární amenorey.

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2 Dávkování a způsob podání

Perorální podání.

Jak začít přípravek Climen užívat

Jestliže má pacientka dosud menstruaci, léčba se zahajuje 5. den cyklu (1. den menstruačního
krvácení = 1. den cyklu).




Strana 2 (celkem 21)
Pacientky s amenoreou, krvácející velmi zřídka nebo v postmenopauze mohou zahájit léčbu
přípravkem Climen kdykoliv za předpokladu, že bylo vyloučeno těhotenství (viz bod 4.Fertilita, těhotenství a kojení).

Pro zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních příznaků by měla být použita co
nejnižší účinná látka v co nejkratším čase (také viz bod 4.4.).


Dávkování
Prvních 11 dnů se užívá jedna bílá obalená tableta denně a následujících 10 dnů jedna růžová
obalená tableta denně. Po 21 dnech užívání tablet následuje interval 7 dnů, kdy se žádné
tablety neužívají.


Další informace o použití u speciální populace

Pediatrická populace
Přípravek Climen není určen pro použití u dětí a dospívajících.

Starší pacientky
Nejsou žádné údaje, které by naznačovaly potřebu upravit dávkování u starších pacientek. U
žen ve věku 65 let nebo starších viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití.

Porucha funkce jater
Použití přípravku Climen nebylo u pacientek s poškozením jater zvláštně studováno.
Přípravek Climen je u žen s vážným jaterním onemocněním kontraindikován (viz bod 4.Kontraindikace).

Porucha funkce ledvin
Použití přípravku Climen nebylo u pacientek s poškozením ledvin zvláštně studováno.
Dostupné údaje nenaznačují potřebu upravit dávkování u této skupiny populace.

Způsob podání
Každé balení obsahuje obalené tablety pro 21 dnů léčby. Užívání z dalšího balení následuje
po 7 dnech, kdy se žádné tablety neužívají. Užívání z nového balení začíná vždy ve stejný den
v týdnu jako z balení předcházejícího.
Tablety se polykají celé a zapíjejí vodou.
Tablety se mají pokud možno užívat každý den ve stejnou dobu.

Zapomenutá tableta
Pokud žena zapomene užít tabletu v obvyklou dobu, měla by ji užít co nejdříve. Pokud
uplynulo více než 24 hodin, další extra tableta se neužívá. Pokud žena zapomene více tablet,
může se objevit krvácení.

Krvácení se obvykle dostaví během intervalu 7 dnů, kdy se tablety neužívají, během několika
dnů po užití poslední tablety.

4.3 Kontraindikace




Strana 3 (celkem 21)
Hormonální substituční léčbu (HRT) nelze zahájit, týká-li se pacientky některý z dále
uvedených stavů či onemocnění. Pokud se tyto stavy nebo onemocnění objeví v průběhu
užívání HRT, užívání přípravku musí být okamžitě zastaveno.

• Prokázaný karcinom prsu nebo podezření na něj
• Známé nebo suspektní estrogeny podmíněné maligní tumory (např. endometriální
karcinom);
• Krvácení z genitálií, jehož příčina není objasněna;
• Neléčená endometriální hyperplazie;
• Předchozí či současná venózní tromboembolie (hluboká žilní trombóza, plicní embolie);
• Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu,
viz bod 4.4);
• Aktivní či nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina
pectoris, infarkt myokardu);
• Akutní onemocnění jater nebo anamnéza onemocnění jater po dobu, dokud testy jaterních
funkcí nevykazují normální hodnoty;
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
• Porfýrie;
• Těhotenství a kojení;
• Meningeom nebo meningeom v anamnéze


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pro léčbu postmenopauzálních symptomů by se HRT měla zahajovat pouze u symptomů,
které nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je nutno provést pečlivé
zhodnocení rizik a výhod, a to nejméně jednou ročně a v HRT by se mělo pokračovat, pouze
pokud přínos převáží nad rizikem.
Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené.
Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladých žen však může být poměr přínosů a
rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.
Přípravek Climen nelze užívat jako kontraceptivum.

U pacientek, které dosud potřebují antikoncepci, je třeba zvolit nehormonální metody
(s výjimkou kalendářní a teplotní metody). Je-li možnost, že pacientka otěhotněla, je třeba
přerušit užívání tablet do té doby, dokud těhotenství není vyloučeno (viz bod 4.6 Fertilita,
těhotenství a kojení).

Před zahájením léčby by se při posuzování rizika a prospěchu léčby pro pacientku měly zvážit
všechny stavy/rizikové faktory uvedené níže.

Lékařské vyšetření / konzultace
Před zahájením nebo opakovaným zahájením užívání HRT je nezbytné odebrat úplnou
anamnézu a provést pečlivé celkové lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánevní oblasti a
prsů) s ohledem na kontraindikace (viz bod 4.3) a upozornění (viz bod 4.4). Během léčby



Strana 4 (celkem 21)
musí být toto vyšetření pravidelně opakováno. Frekvence a povaha vyšetření musí být
založena na obvyklých zavedených postupech a uzpůsobena pro pacientky individuálně. Ženy
je třeba upozornit na to, jaké změny na prsech mají hlásit svému lékaři či zdravotní sestře (viz
bod „Karcinom prsu“). Obecně však musí zahrnovat vyšetření pánevních orgánů včetně běžné
cervikální cytologie, vyšetření břicha, prsů a krevního tlaku. Vyšetření včetně vhodných
zobrazovacích metod, např. mamografie se musí provádět ve shodě se současně platnými
screeningovými postupy, přizpůsobenými klinickým potřebám jednotlivých pacientek.
Stavy vyžadující dohled

Jestliže se již dříve vyskytl kterýkoliv z následujících stavů a/nebo se zhoršil během
těhotenství či předchozí hormonální léčby, pacientku je třeba pečlivě sledovat. Je nutno vzít
v úvahu, že se tyto stavy mohou během léčby přípravkem Climen znovu vyskytnout nebo se
zhoršit, což zvláště platí u:
• Leiomyomů (děložních fibroidů) nebo endometriózy
• Rizikových faktorů pro tromboembolická onemocnění (viz dále)
• Rizikových faktorů pro výskyt estrogen-dependentních tumorů (např. dědičnost prvního
stupně u karcinomu prsu)
• Hypertenze
• Onemocnění jater (např. adenom jater)
• Diabetes mellitus s postižením cév či bez něj
• Cholelithiázy
• Migrény nebo (silné) bolestí hlavy
• Systémového lupus erythematodes
• Anamnézy endometriální hyperplazie (viz dále)
• Epilepsie
• Astmatu
• Otosklerózy
• Benigního onemocnění prsou
• Dědičného angioedému
• Chorey minor


Důvody pro okamžité ukončení léčby:
Léčbu je nutno přerušit v případě zjištěných kontraindikací a v následujících případech:
• Žloutenka či zhoršení funkce jater
• Významné zvýšení krevního tlaku
• Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy
• Těhotenství

V případě nového nástupu nebo zhoršení následujících stavů nebo rizikových faktorů se musí
opětovně individuálně zhodnotit prospěch versus riziko a musí se vzít v úvahu možné
ukončení léčby.




Strana 5 (celkem 21)
U žen, které mají kombinaci rizikových faktorů nebo projevují vyšší závažnost
individuálních rizikových faktorů, je třeba zvážit možnost zvýšeného synergického rizika
trombózy. Toto zvýšené riziko může být vyšší než prosté kumulativní riziko faktorů. HRT
nesmí být v případě negativního zhodnocení prospěchu/rizika předepsána.

Žilní tromboembolismus
HRT je doprovázena vyšším 1,3-3 násobným rizikem rozvoje žilní tromboembolie (VTE), tj.
hluboké žilní trombózy či plicní embolie. Výskyt tromboembolických příhod je
pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8).
Pacientky se známou trombofilií mají zvýšené riziko VTE. HRT může k tomuto riziku
přispívat. U těchto pacientek je HRT kontraindikována (viz bod 4.3).
Mezi všeobecně uznávané rizikové faktory VTE patří užívání estrogenů, vyšší věk, velké
operace, osobní či rodinná anamnéza, těžká obezita (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní
období, systémový lupus erythematodes (SLE) a onkologické onemocnění. Ohledně možné
úlohy varixů při vzniku VTE neexistuje jednotný názor.
Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku
pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se
dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než
bude žena opět plně pohyblivá.
U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl
trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení
(screening zachytí pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt,
který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např.
deficience antitrombinu, proteinu S, proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT
kontraindikována.
U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit
poměr přínosů a rizik léčby HRT.
Pokud dojde ke vzniku VTE po zahájení léčby, lék by měl být vysazen. Pacientky je třeba
poučit, aby se okamžitě spojily se svým lékařem, jestliže si všimnou příznaku potenciální
tromboembolie (např. bolestivý otok dolní končetiny, náhlá bolest na hrudi či dušnost).

Onemocnění věnčitých tepen (coronary artery disease - CAD)
Randomizovaná kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu
myokardu u žen se stávající onemocněním věnčitých tepen nebo bez něj, které užívaly
kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HRT obsahující samotný estrogen.
Kombinovaná estrogen-progestagenová léčba
Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT
mírně zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na
věku, je počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-



Strana 6 (celkem 21)
progestagen u zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se
zvyšuje.
Pouze estorogenová
Randomizovaná kontrolovaná data nenalezly zvýšené riziko CAD po hysterektomii u žen
užívajících pouze estrogenovou léčbu.
Ischemická mozková příhoda
Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až
s 1,5násobným zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se
nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní
riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody u
žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).

Endometriální hyperplazie a karcinom
U žen s intaktní dělohou je riziko endometriální hyperplazie a karcinomu zvýšeno v případě,
že se estrogeny podávají samostatně delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu
endometria u uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do
dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce
doby podávání a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšeno
po dobu minimálně 10 let.
Cyklický přídavek progestagenu nejméně po dobu 12 dnů v každém měsíčním/28 denním
cyklu nebo kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestegenem u žen, které
neprodělaly hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující
samotný estrogen.
Během prvních měsíců léčby může docházet k intermenstruačnímu krvácení a špinění.
Jestliže se intermenstruační krvácení či špinění objevují po určité době léčby nebo přetrvávají
i po přerušení léčby, je třeba zjistit důvod. Takové vyšetření může zahrnovat i biopsii
endometria, aby se vyloučila endometriální malignita.

• Karcinom prsu


Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci
estrogen-progestagen a nebo HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na
délce užívání HRT.
Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Randomizované, placebem kontrolovaná studie (Women’s Health Initiative, WHI) a
metaanalýza prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko



Strana 7 (celkem 21)
karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HRT. Zvýšení
rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně 3 (1 – 4) letech léčby (viz bod 4.8).
Léčba samotnými estrogeny
WHI studie neprokázala zvýšené riziko karcinomu prsu u žen po hysterektomii, které užívají
HRT samotnými estrogeny. Observační studie většinou uváděly mírně zvýšené riziko
diagnózy karcinomu prsu, které je podstatně nižší než riziko nalezené u uživatelek estrogen-
progestagenových kombinací (viz bod 4.8).
Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu
času klesá a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání
HRT. Pokud byla HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvat 10 let i déle.
HRT, zvláště estrogen - progestagen kombinovaná léčba, zvyšuje denzitu mamografických
nálezů, což může nepříznivě ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

• Karcinom ovarií
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu
ovarií u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-
progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně
snižuje.

Některé jiné studie, včetně klinického hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované
HRT může být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).


• Nádory jater

Ve vzácných případech byly po užívání hormonálních látek, které jsou obsaženy i
v přípravcích HRT, pozorovány benigní a ještě vzácněji maligní tumory jater, které vedly
ojediněle k život ohrožujícímu nitrobřišnímu krvácení. Jestliže se objeví silné bolesti
v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky intraabdominální hemoragie, je třeba vzít v rámci
diferenciální diagnózy v úvahu tumor jater.

• Meningeom

V souvislosti s používáním cyproteron-acetátu, zejména ve vysokých dávkách 25 mg a
vyšších a podávaných po delší dobu, byl hlášen výskyt meningeomů (jednotlivých a
vícečetných) (viz bod 5.1). Pokud byl pacientovi diagnostikován meningeom, používání
všech přípravků obsahujících cyproteron, včetně přípravku Climen, se musí z preventivních
důvodů ukončit.

Hepatitida C

V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými
látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější



Strana 8 (celkem 21)
zvýšení hladin ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen,
které užívají léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální
kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo také u pacientek léčených
glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen užívajících
přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky
obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin
obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu
žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s
kombinovanou léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo
bez něj a také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.

Ostatní stavy

Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto pacientky se srdečním onemocněním nebo
onemocněním ledvin by měly být pečlivě sledovány.

Obecné spojení mezi užíváním HRT a rozvojem klinické hypertenze nebylo prokázáno. U žen
užívajících HRT bylo zaznamenáno slabé zvýšení krevního tlaku, ale klinicky relevantní
vzestup je vzácný. V některých případech se však během užívání HRT klinicky významná
hypertenze rozvine a pak je třeba zvážit ukončení léčby HRT.

Během hormonální substituční terapie nebo během substituce estrogeny je nutné pečlivě
sledovat ženy s preexistující hypertriglyceridémií, protože při léčbě estrogeny byly u těchto
žen pozorovány vzácné případy výrazného vzestupu plasmatických triglyceridů vedoucího
k pankreatitidě.

Estrogeny zvyšují hladiny tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení hladin
celkových hormonů štítné žlázy v cirkulaci na základě stanovení jódu vázaného na bílkoviny
(PBI), hladin T4 (sloupcovou analýzou či radioimunoanalýzou) nebo hladin T3 (stanovené
radioimunoanalýzou). Vychytávání T3 pryskyřicí je snížené, což svědčí pro zvýšenou hladinu
TBG. Koncentrace volného T4 a T3 nejsou alterovány. Může dojít k elevaci i dalších vážících
proteinů v séru, tj. kortikoidy vážící globulin (CBG), pohlavní hormony vážící globulin
(SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů a pohlavních steroidních hormonů
v cirkulaci. Koncentrace volných a biologicky aktivních hormonů nejsou změněny. Jiné
plasmatické bílkoviny mohou být zvýšeny (substrát angiotensinogen/renin, alfa-I-antitrypsin,
ceruloplasmin).
Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje o zvýšeném
riziku pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT
nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.
Přestože hormonální substituční léčba může ovlivnit periferní rezistenci na inzulín a
glukózovou toleranci, není obvykle třeba měnit léčebný režim diabetiček užívajících
hormonální substituční léčbu. Diabetičky však musí být během hormonální substituční léčby
pod přísným lékařským dohledem.

U některých pacientek se mohou rozvinout vlivem HRT nežádoucí projevy estrogenní
stimulace, jako např. abnormální uterinní krvácení. Časté nebo přetrvávající abnormální
uterinní krvácení během léčby je indikací k vyšetření endometria.



Strana 9 (celkem 21)

Jestliže léčba nepravidelného menstruačního krvácení není úspěšná, je třeba vyloučit
odpovídajícími diagnostickými postupy organické onemocnění.

Pod vlivem estrogenů se mohou zvětšovat uterinní myomy. Léčba musí být v těchto
případech přerušena.

Přerušení léčby se rovněž doporučuje, je-li příčinou reaktivace endometriózy.

V případě, že má pacientka prolaktinom, je zapotřebí pečlivého lékařského dohledu (včetně
pravidelného měření hladiny prolaktinu).

Chloasma se někdy může objevit především u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy,
které mají sklon k jeho vzniku, by se během léčby HRT měly vyhnout expozici slunečnímu a
ultrafialovému záření.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného
angioedému.

Přípravek obsahuje laktózu a sacharózu
Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem
laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměly užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: měly by být konzultovány odborné informace k doprovodné léčbě, aby byly
zjištěny možné interakce.

▪ Působení jiných léčivých přípravků na Climen
Látky zvyšující clearance pohlavních hormonů (snižují účinnost enzymovou indukcí)
Metabolismus estrogenů (a progestagenů) může být zvýšen současným podáváním léčiv, o
nichž je známo, že indukují enzymy podílející se na metabolizování léčiv, a to zvláště enzymy
cytochromu P450, jako jsou antikonvulziva (např. barbituráty, fenytoin, primidon,
karbamazepin) a antiinfektiva (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz) a možná také
felbamat, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramat a rostlinné přípravky obsahující třezalku
tečkovanou (Hypericum perforatum).
Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a
změnám v profilu děložního krvácení.
Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální enzymová
indukce je obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová
indukce přetrvávat po dobu okolo 4 týdnů.

Látky s různým účinkem na clearance pohlavních hormonů:




Strana 10 (celkem 21)
Při současném podávání společně s pohlavními hormony, může mnoho kombinací inhibitorů
HIV proteázy a nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, včetně kombinací s HCV
inhibitory, snižovat nebo zvyšovat plazmatickou koncentraci estrogenu nebo progestagenu
nebo obou hormonů. Účinek těchto změn může být v některých případech klinicky
významný.
Proto by měly být prostudovány informace o přípravku k souběžné léčbě HIV/HCV, aby byly
identifikovány možné interakce, a příslušná doporučení.

Látky snižující clearance pohlavních hormonů (inhibitory enzymů)
Silné nebo středně silné inhibitory CYP3A4 jako azolová antimykotika (např. flukonazol,
itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), verapamil, makrolidy (např. klarithromycin,
erythromycin), diltiazem a grapefruitová šťáva mohou zvýšit plazmatickou koncentraci
estrogenu, progestagenu nebo obou hormonů.

Látky, které významně podléhají konjugaci (např. paracetamol), mohou během absorpce
zvyšovat biologickou dostupnost estradiolu kompetitivní inhibicí konjugačních systémů.

V důsledku vlivu na glukózovou toleranci může dojít v některých případech ke změně
požadavků na orální antidiabetika nebo inzulín.
Jiné formy interakce

▪ Další interakce
Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení
hladin ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které
užívají léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální
kontraceptiva (CHC). Ženy užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než
ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin obdobné jako ženy, které
neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné typy
estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou léčbou léčivými
látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem (viz bod 4.4).

▪ Laboratorní vyšetření
Užívání kontracepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně
biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí,
plasmatických hladin proteinů (vazebných) např. transkortinu (CBG) a lipid/lipoproteinové
frakce, parametrů sacharidového metabolismu, koagulace a fibrinolýzy. Změny obvykle
zůstávají v rozmezí normálních laboratorních referenčních hodnot. Další informace viz bod
4.4 “Jiná onemocnění”.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení




Strana 11 (celkem 21)
Těhotenství

Přípravek Climen není určen k léčbě během těhotenství. Pokud žena během léčby přípravkem
Climen otěhotní, léčba musí být okamžitě přerušena.
K dispozici nejsou žádné klinické údaje týkající se těhotenství a cyproteron acetátu. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3.). Není známo potenciální riziko pro
člověka.

Dosavadní výsledky většiny epidemiologických studií související s neúmyslnou expozicí
plodu s kombinací estrogenu a jiných progestagenů neprokázali žádné teratogenní ani
fetotoxické účinky.


Kojení
Přípravek Climen není určen k léčbě během kojení. Malé množství pohlavních hormonů může
být vylučováno do mateřského mléka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Žádné studie o účincích na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Žádný vliv
na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyl u uživatelek přípravku Climen pozorován.


4.8 Nežádoucí účinky

Nejzávažnější nežádoucí účinky spojené s užíváním HRT jsou uvedeny v bodu 4.4 Zvláštní
upozornění a opatření pro použití.

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny uživatelkami HRT (postmarketingové údaje), ale
u kterých nelze souvislost s přípravkem Climen vyloučit ani potvrdit jsou:

Třídy orgánových
systémů podle
databáze MedDRA v.
8.Časté (≥1/100 a <
1/10)
Méně časté ( a < 1/100)
Vzácné ( 1/10000 a
< 1/1000)
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní
reakce

Poruchy
metabolismu a
výživy
Zvýšení hmotnosti
nebo snížení
hmotnosti

Psychiatrické
poruchy
Depresivní nálada Anxieta, snížené
libido nebo zvýšené
libido

Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Závrať Migréna



Strana 12 (celkem 21)
Poruchy oka Zrakové poruchy Intolerance
kontaktních čoček
Srdeční poruchy Palpitace
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha, nauzea Dyspepsie Plynatost, zvracení
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Rash, pruritus Erythema nodosum,
kopřivka
Hirsutismus, akné
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Svalové křeče
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Děložní/vaginální
krvácení včetně
špinění
(nepravidelnosti
v krvácení
s pokračující léčbou
obvykle ustupují)
Bolest prsou, napětí
prsou
Dysmenorea,
vaginální výtoky,
syndrom podobný
premenstruačnímu
syndromu, zvětšení
prsou
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Edém Únava
Pro výčet nežádoucích účinků jsou použity nejvhodnější termíny podle databáze MedDRA
(Verze 8.0). Synonyma nebo přidružené stavy nejsou vyjmenovány, ale je třeba je vzít také
v úvahu.

Riziko karcinomu prsu

U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let
bylo hlášeno až dvojnásobné riziko diagnózy karcinomu prsu.
Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je nižší než riziko pozorované u
pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen.
Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).
Dále jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích největšího
randomizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI) a největší metaanalýzy
prospektivních epidemiologických studií.

Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií
Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání u žen s BMI
27 (kg/m2).
Věk při
zahájení
HRT
(roky)
Incidence na 1000 žen,
které HRT nikdy
neužívaly v pětiletém
období (50-54 let)*
Poměr rizik Další případy na žen, které užívaly HRT v
pětiletém období
HRT obsahující samotný estrogen



Strana 13 (celkem 21)
50 13,3 1,2 2, Kombinace estrogen-progestagen
50 13,3 1,6 8,*Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2)
Pozn: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet
dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI
27 (kg/m2).
Věk při
zahájení
HRT
(roky)
Incidence na 1000 žen,
které HRT nikdy
neužívaly v desetiletém
období (50-59 let)*
Poměr rizik Další případy na žen, které užívaly HRT
po desetiletém období
HRT obsahující samotný estrogen
50 26,6 1,3 7, Kombinace estrogen-progestagen
50 26,6 1,8 20,*Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2)
Pozn: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet
dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.


Americká studie WHI – dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání
Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen,ve
skupině užívající
placebo po dobu 5 let
Poměr rizik a 95%CI Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT v 5letém
období (95% CI)
Samotné estrogeny (CEE)
50 - 79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 - 0) *
Estrogen+progestagen (CEE + MPA)**
50 - 79 17 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 - 9)
*WHI studie u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu.
**Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné
žádné zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HRT
neužívaly.
Riziko karcinomu endometria
Postmenopauzální ženy s dělohou
Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají
HRT. U žen s dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože
zvyšuje riziko karcinomu endometria (viz bod 4.4).



Strana 14 (celkem 21)
V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce estrogenu se zvýšení rizika
v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů diagnostikovaných na
každých 1000 žen ve věku od 50 do 65 let.
Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém
cyklu lze zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či
kontinuální) HRT ve studii MWS nezvýšilo toto riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,1,2)).

Karcinom ovarií
Užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno
s mírně zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4).
Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají
HRT, zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43,
95% CI 1,31–1,56). U žen ve věku 50–54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá
přibližně 1 případ navíc na 2 000 pacientek. U žen ve věku 50–54 let, které HRT neužívají,
bude během 5letého období diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.

Riziko žilního tromboembolismu
HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního
tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové
příhody je pravděpodobnější v prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky
studií WHI jsou uvedeny v tabulce:
WHI Studies – dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání
Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen
ve skupině užívající
placebo po dobu 5 let
Poměr rizik a
95%CI
Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT
Samotný perorální estrogen*
50 - 59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 - 10)
Perorální kombinace estrogen-progestagen
50 - 59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 - 13)
* Studie u žen bez dělohy

Riziko choroby věnčitých tepen
Riziko choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující
kombinaci estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).
Riziko ischemické mozkové příhody



Strana 15 (celkem 21)
Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen-progestagen je spojována až
s 1,5násobným zvýšením relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko
hemoragiské mozkové příhody se během léčby HRT nezvyšuje.
Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do
značné míry na věku závisí, bude se celkové riziko mozkové příhody u žen užívajících HRT
s přibývajícím věkem zvyšovat, viz bod 4.4.
WHI Studies – dodatečné riziko ischemické mozkové příhody* při pětiletém užívání
Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen
ve skupině užívající
placebo po dobu 5 let
Poměr rizik a
95%CI
Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT po dobu
let
50 - 59 8 1,3 (1,1 – 1,6) 3 (1 – 5)
* Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou estrogenem/progestagenem:
- Onemocnění žlučníku
- Poruchy kůže a podkoží: chloasma, multiformní erytém, nodózní erytém, vaskulární
purpura.
- Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4).
- U žen s dědičným angioedémem mohou exogenní estrogeny vyvolat nebo zhoršit
příznaky angioedému (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní stav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování
Předávkování může způsobit nauzeu a zvracení a u některých žen se může objevit krvácení
z vysazení. Specifická antidota neexistují a léčba by měla být symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormony
ATC kód: G03HB
Estradiol



Strana 16 (celkem 21)
Aktivní složka estradiol, syntetický 17ß-estradiol, který je chemicky a biologicky identický s
endogenním lidským estradiolem. Nahrazuje ztrátu produkce estrogenu u menopauzálních žen
a zmírňuje menopauzální symptomy.
Estrogeny brání ztrátě kostní hmoty po menopauze či ovariektomii.
Cyproteron

Aktivní složka cyproteron-acetát je syntetický derivát hydroxyprogesteronu
s progestagenními, antigonadropními a antidrogenními vlastnostmi. Protože estrogeny
podporují růst endometria, estrogeny podávané samotné zvyšují riziko hyperplázie a
karcinomu endometria. Přidání progestagenu cyproterone acetátu významně snižuje
estrogenem navozené riziko endometriální hyperplázie u žen, které nepodstoupily
hysterektomii.
Díky složení a sekvenčnímu režimu léčby přípravkem Climen založenému na monofázickém
užívání estrogenu po dobu 11 dnů, kombinační fázi estrogen – progestagen po dobu 10 dnů a
dnů bez léčby je u žen s intaktní dělohou vytvořen menstruační cyklus za předpokladu, že je
přípravek užíván pravidelně.

Během užívání přípravku Climen nedochází k inhibici ovulace a téměř není ovlivněna ani
endogenní tvorba hormonů. Díky sekvenčnímu složení lze přípravek podat u mladších žen
k navození pravidelného cyklu, stejně jako u perimenoupauzálních žen k léčbě
nepravidelného děložního krvácení.

Meningeom
Na základě výsledků francouzské epidemiologické kohortní studie byla zjištěna souvislost
mezi cyproteron-acetátem a vznikem meningeomu závisející na kumulativní dávce. Tato
studie vychází z údajů francouzského Národního fondu zdravotního pojištění (CNAM) a
zahrnovala populaci 253 777 žen užívajících 50–100mg tablety cyproteronu. Srovnávána byla
incidence meningiomu léčeného chirurgicky nebo radioterapií u žen vystavených vysokým
dávkám cyproteron-acetátu (kumulativní dávka ≥ 3 g) a u žen, jež byly cyproteron-acetátu
vystaveny jen mírně (kumulativní dávka < 3 g). Byl prokázán vztah kumulativní dávka-
odpověď.

Kumulativní dávka
cyproteron-acetátu
Incidence (paciento-roky) HRadj (95% CI) a
Mírná expozice (<3 g) 4,5/100 000 Ref.
Expozice ≥3 g 23,8/100 000 6,6 [4,0-11,1]
12 až 36 g 26/100 000 6,4 [3,6-11,5]
36 až 60 g 54,4/100 000 11,3 [5,8-22,2]
více než 60 g 129,1/100 000 21,7 [10,8-43,5]
a Hodnoceno na základě věku jako časově závislé proměnné a užívání estrogenu při zařazení

Kumulativní dávka 12 g může odpovídat například jednomu roku léčby dávkou 50 mg denně
20 dní každý měsíc.

Informace z klinických studií
Úleva od symptomů nedostatku estrogenů a mechanismus krvácení



Strana 17 (celkem 21)
Snížení a nakonec ztráta tvorby estradiolu v ovariích během klimakteria může vést
k nestabilitě termoregulace a vyvolávat tak návaly horka spojené s poruchami spánku a
nadměrným pocením. Úspěšně lze ovlivnit známky kožní a slizniční involuce (především
v oblasti urogenitálního traktu). Méně specifické ale často zmiňované jako součást
klimakterického syndromu jsou příznaky podobné anginózním obtížím, palpitace,
podrážděnost, nervozita, nedostatek energie a schopnosti soustředit se, zapomnětlivost, ztráta
libida, bolesti kloubů a svalů. Hormonální substituční léčba (HRT) u menopauzálních žen
zmírňuje mnohé z těchto příznaků nedostatku estradiolu.

HRT přípravkem Climen snižuje kostní resorpci a zpomaluje nebo zastavuje
postmenopauzální ztrátu kostní hmoty. Dlouhodobá léčba HRT prokazatelně snižuje riziko
periferních fraktur u postmenopauzálních žen. Je-li HRT přerušena, kostní hmota se snižuje
rychlostí odpovídající bezprostřední postmenopauzální periodě. Neexistuje žádný důkaz, že
HRT navrací kostní hmotu na úroveň, na které byla před menopauzou. HRT má také pozitivní
vliv na obsah kolagenu v kůži a na sílu kůže a může zpomalovat proces tvorby vrásek.
Antiandrogenní vliv cyproteron acetátu může navíc podporovat příznivý účinek přípravku
Climen na poruchy vázané na androgeny (např. akné, seborea, androgenní alopecie).

Úlevy od menopauzálních symptomů bylo dosaženo během několika prvních týdnů léčby.

Přidání progestagenu k estrogenní substituční léčbě na dobu minimálně 10 dnů pro každý
cyklus, jak je tomu u přípravku Climen, snižuje riziko endometriální hyperplazie s průvodním
nebezpečím vzniku adenokarcinomu u žen s intaktní dělohou. Toto přidání progestagenu
k substituční léčbě estrogenem nejeví žádnou interferenci s účinností estrogenu v jeho
schválené indikaci.

Prevence osteoporózy
- Deficience estrogenu v menopauze je spojena se zvýšením kostního obratu a poklesem
kostní hmoty. HRT snižuje resorpci kostí a zpomaluje nebo zastavuje postmenopauzální
ztrátu kostní hmoty. Neexistuje však žádný důkaz, že HRT obnovuje kostní hmotu na
premenopauzální úroveň.
- Preventivní účinek estrogenů na kostní minerální denzitu je závislý na dávce a byl pro
Climen prokázán v řadě klinických studií. V navazujících pozorováních trvajících více
než 10 let byl prokázán nárůst kostní denzity bederní páteře během prvních tří let a poté
zachování kostní hmoty. Zdá se, že ochrana je efektivní po dobu pokračování léčby. Po
přerušení HRT je míra ztráty kostní hmoty podobná jako u neléčených žen.
- Důkaz ze studie WHI a meta analyzovaných studií ukazuje, že současné používání HRT,
samotná HRT či v kombinaci s progestagenem - podávaná převážně zdravým ženám -
snižuje riziko zlomeniny kyčle, obratlů a dalších osteoporotických zlomenin. HRT může
rovněž zabránit vzniku fraktur u žen s nízkou kostní hustotou a/nebo existující
osteoporózou, ale důkazy o tom jsou omezené.

Observační studie a studie WHI (Women ́s Health Initiative) s konjugovanými koňskými
estrogeny (CEE) a medroxyprogesteron-acetátem (MPA) naznačují redukci morbidity
rakoviny tlustého střeva u postmenopauzálních žen užívajících HRT. Ve studiích WHI s CEE



Strana 18 (celkem 21)
v monoterapii nebylo snížení tohoto rizika pozorováno. Není jisté, zda se tato zjištění týkají
také ostatních HRT přípravků.

HRT přípravkem Climen mění profil lipidů. Snižuje celkový cholesterol a LDL-cholesterol a
může zvyšovat hladinu HDL-cholesterolu a triacylglycerolů. Vzhledem k nedostatku
androgenních vlastností nemá cyproteron-acetát žádné nebo pouze velmi málo protichůdných
účinků na metabolický účinek estrogenu v přípravku Climen. Účinek přípravku Climen je
zvláště vyjádřen u žen s významným aterogenním lipoproteinovým vzorcem.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

• Estradiol-valerát
Absorpce
Estradiol-valerát je rychle a úplně absorbován. Během absorpce a prvního průchodu játry je
ester steroidu štěpen na estradiol a valerovou kyselinu. Současně podléhá estradiol dalšímu
rozsáhlému metabolismu např. na estron, estriol a estron sulfát. Pouze asi 3 % estradiolu jsou
po perorálním podání estradiol-valerátu biologicky dostupná. Biologická dostupnost
estradiolu není ovlivněna potravou.

Distribuce
Maximální koncentrace estradiolu v séru – přibližně 30 pg/ml – je obvykle dosaženo za 4 – hodin po požití tablety. Během 24 hodin po požití tablety klesají sérové koncentrace
estradiolu na přibližně 15 pg/ml.

Estradiol se váže na albumin a na sex hormone binding globulin (SHBG). Volná frakce
estradiolu v séru je asi 1 – 1,5 %, na SHBG vázaná frakce je v rozmezí 30 – 40 %.

Zřejmý distribuční objem estradiolu po jednorázovém intravenózním podání je asi 1 l/kg.

Biotransformace
Po rozštěpení esteru exogenně podaného estradiol-valerátu sleduje metabolismus látky cestu
biotransformace endogenního estradiolu. Estradiol je metabolizován především v játrech, ale
také extrahepatálně, např. ve střevech, v ledvinách, kosterních svalech a v cílových orgánech.
Tyto procesy zahrnují tvorbu estronu, estriolu, katecholestrogenů a sulfátových a
glukuronidových konjugátů těchto sloučenin, které mají výrazně menší nebo vůbec žádnou
estrogenní aktivitu.

Eliminace
Úplná sérová clearance estradiolu po jednorázovém intravenózním podání ukazuje vysokou
variabilitu v rozmezí 10 – 30 ml/min/kg. Určitá část estradiolových metabolitů je vylučována
do žluče a podléhá enterohepatální cirkulaci. Konečné metabolity estradiolu jsou vylučovány
převážně jako sulfáty a glukuronidy močí.

Rovnovážný stav
Ve srovnání s jednorázovou dávkou je pozorovaná sérová hladina estradiolu po opakovaném
podání přibližně dvakrát vyšší. V průměru se hladina estradiolu pohybuje mezi 30 pg/ml
(minimální hladina) a 60 pg/ml (maximální hladina). Estron, jako méně estrogenní metabolit,
dosahuje asi 8krát vyšších koncentrací v séru, estron sulfát dosahuje přibližně 150krát vyšších



Strana 19 (celkem 21)
koncentrací. Po ukončení léčby přípravkem Climen lze očekávat pokles hladin estradiolu a
estronu za 2 – 3 dny.

• Cyproteron-acetát

Absorpce
Po perorálním podání je cyproteron-acetát rychle a úplně absorbován v širokém rozmezí
dávek.
Absolutní biologická dostupnost cyproteron-acetátu po perorálním podání je asi 88 % podané
dávky.

Distribuce
Požitím 1 mg cyproteron-acetátu se vytvoří maximální sérové hladiny asi 8 ng/ml za 1 - hodiny po jednorázovém podání. Poté sérová hladina látky klesá ve dvou fázích vylučování
charakterizovaných poločasem 0,8 hod a 2,3 dne.

Cyproteron-acetát je takřka výlučně vázán na sérový albumin. Asi 3,5 - 4 % celkové
koncentrace látky v séru není vázáno na proteiny. Vazba cyproteron-acetátu na plasmatické
bílkoviny je převážně nespecifická, protože pouze malá část je vázána na termolabilní
proteiny (SHBG a CBG), což naznačuje, že změny hladiny SHBG neovlivňují
farmakokinetiku cyproteron-acetátu.

Biotransformace
Cyproteron-acetát je metabolizován různými metabolickými cestami včetně hydroxylace a
konjugace. Hlavním metabolitem v lidském séru je 15ß-hydroxy derivát.

Eliminace
Celková clearance cyproteron-acetátu ze séra je 3,6 ml/min/kg. Část dávky je vyloučena
nezměněná žlučí. Většina je však vyloučena ve formě metabolitů močí a žlučí v poměru 3 : s poločasem 1,9 dne. Metabolity jsou ze séra vylučovány obdobnou rychlostí (poločas 1,dne).

Rovnovážný stav
Vzhledem k dlouhému poločasu cyproteron-acetátu v séru, lze očekávat akumulaci
cyproteron- acetátu v séru během jednoho léčebného cyklu 2 - 2,5krát.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

• Estradiol-valerát
Profil toxicity estradiol-valerátu je dobře znám. Neexistují žádné další předklinické údaje o
bezpečnosti přípravku, které by mohly být významné pro předepisujícího lékaře a nejsou
uvedeny v jiných částech tohoto textu.

• Cyproteron-acetát
Systémová toxicita
Předklinické údaje cyproteron-acetátu založené na konvenčních studiích toxicity po
opakované dávce neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.




Strana 20 (celkem 21)
Genotoxicita a kancerogenita
Uznávané testy první linie na genotoxicitu prováděné s cyproteron acetátem poskytly
negativní výsledek. Další testy však prokázaly schopnost cyproteron-acetátu tvořit adukty
DNA (zvýšená schopnost reparační aktivity DNA) v jaterních buňkách potkanů, opic a také
v čerstvě izolovaných lidských hepatocytech. DNA adukty v hepatocytech psů byly extrémně
nízké.

Tyto formace DNA aduktů vznikaly při systémové expozici, kterou lze očekávat i
v doporučeném dávkovacím režimu pro cyproteron-acetát. In vivo byla důsledkem léčby
cyproteron-acetátem zvýšená incidence fokálních, možná preneoplastických, jaterních lézí u
samic potkanů, ve kterých byly alterovány celulární enzymy, a zvýšená mutační frekvence u
transgenních potkanů nesoucích bakteriální gen jako cíl pro mutaci.

Klinické studie ani dobře vedené epidemiologické studie až dodnes neprokázaly zvýšenou
incidenci hepatálních tumorů u člověka. Ani sledování tumorigenicity cyproteronacetátu u
hlodavců neodhalilo žádné známky specifického tumorigenního potenciálu. Přesto je však
třeba mít na paměti, že pohlavní steroidy mohou podporovat růst některých hormon
dependentních tkání a tumorů.

Embryotoxicita/teratogenita
Podávání vysokých dávek cyproteron-acetátu během hormon sensitivní diferenciační fáze
pohlavních orgánů může způsobit známky feminizace mužských plodů. Sledování
novorozených chlapců, kteří byli in utero vystaveny cyproteron-acetátu však žádné známky
feminizace neprokázalo. Přesto je však těhotenství kontraindikací užívání přípravku Climen.

Obecně řečeno, na základě dostupných zjištění nejsou žádné námitky pro použití přípravku
Climen u lidí za předpokladu, že je užíván podle pokynů pro danou indikaci a v doporučeném
dávkování.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát laktózy
Kukuřičný škrob
Povidon 25
Mastek
Magnesium-stearát
Sacharóza
Povidon Makrogol 6 Uhličitan vápenatý
Upravený montánní vosk
Oxid titaničitý
Glycerol 85%
Žlutý oxid železitý
Červený oxid železitý

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.



Strana 21 (celkem 21)

6.3 Doba použitelnosti
let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Druh obalu:
Al/PVC blistr, papírový kalendář, krabička
Obsah balení:
x 21 obalených tablet
x 21 obalených tablet

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee 51373 Leverkusen
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
56/1096/93-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 3. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 10.11.
10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 2.