Caspofungin olikla Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce
Kaspofungin se ve velké míře váže na albumin. Nenavázaná frakce kaspofunginu v plazmě tvoří od 3,% u zdravých dobrovolníků až po 7,6 % u pacientů s invazivní kandidózou. V plazmatické
farmakokinetice kaspofunginu sehrává významnou úlohu distribuce, která v dispozičních fázích alfa a
beta představuje rychlost regulující krok. Distribuce do tkání dosáhla maxima za 1,5 až 2 dny po podání
dávky, kdy 92 % dávky bylo rozděleno do tkání. Ve formě mateřské látky se do plazmy pravděpodobně
vrací pouze malá frakce kaspofunginu vychytaná tkáněmi. Proto k eliminaci dochází při absenci
distribuční rovnováhy, přičemž skutečný odhad distribučního objemu kaspofunginu v současnosti není
možné stanovit.

Biotransformace
Kaspofungin podstupuje spontánní degradaci na sloučeninu s otevřeným řetězcem. Další metabolismus
zahrnuje hydrolýzu peptidů a N-acetylaci. Dva intermediární produkty, které vznikají během degradace
kaspofunginu na sloučeninu s otevřeným řetězcem, tvoří kovalentní adukty s plazmatickými proteiny,
což vede v malé míře ke vzniku ireverzibilní vazby na plazmatické proteiny.

Studie in vitro ukázaly, že kaspofungin není inhibitorem enzymů 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ani 3Acytochromu P450. V klinických studiích kaspofungin ani neindukoval, ani neinhiboval metabolismus
jiných léčivých přípravků zprostředkovaný CYP3A4. Kaspofungin není substrátem P-glykoproteinu a
je špatným substrátem enzymů cytochromu P450.

Eliminace
Eliminace kaspofunginu z plazmy je pomalá s clearance 10–12 ml/min. Koncentrace v plazmě klesá
polyfázickým způsobem po jednorázové jednohodinové intravenózní infuzi. Krátká alfa fáze nastává
bezprostředně po infuzi a je následována beta fází s poločasem 9–11 hodin. Dále se objevuje gama fáze
s poločasem 45 hodin. Distribuce, spíše než exkrece nebo metabolismus, je dominantním mechanismem,
který ovlivňuje plazmatickou clearance.

Přibližně 75 % radioaktivní dávky bylo opětovně získáno během 27 dní: 41 % v moči a 34 % ve stolici.
Vylučování nebo metabolismus kaspofunginu v prvních 30 hodinách po podání je minimální.
Vylučování je pomalé a terminální poločas radioaktivity byl 12 až 15 dní. Malé množství kaspofunginu
se vylučuje močí v nezměněné podobě (přibližně 1,4 % dávky).
Kaspofungin vykazuje středně nelineární farmakokinetiku se zvýšeným hromaděním při zvyšování
dávky a závislost na dávce z hlediska doby do dosažení ustáleného stavu při opakovaném podávání.

Zvláštní populace
Zvýšená expozice kaspofunginu byla pozorována u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin a s
lehkou poruchou funkce jater, u žen a u starších jedinců. Obecně je zvýšení středně intenzivní a není
natolik velké, aby bylo nutno dávku upravovat. U dospělých pacientů se středně těžkou poruchou funkce
jater nebo u pacientů s vyšší tělesnou hmotností může být potřeba úpravy dávky (viz dále).

Tělesná hmotnost: V populační farmakokinetické analýze dospělých pacientů s kandidózou se ukázalo,
že tělesná hmotnost ovlivňuje farmakokinetiku kaspofunginu. Plazmatické koncentrace se se
zvyšováním hmotnosti snižovaly. Předpokládá se, že průměrná expozice u dospělého pacienta s
hmotností 80 kg je asi o 23 % nižší než u dospělého pacienta s hmotností 60 kg (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater: U dospělých pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se AUC

zvýšila o 20 %, resp.75 % . S těžkou poruchou funkce jater u dospělých pacientů a u pediatrických
pacientů s jakýmkoli stupněm poruchy funkce jater nejsou žádné klinické zkušenosti. Ve studii s
opakovanými dávkami se ukázalo, že snížení denní dávky na 35 mg u dospělých pacientů se středně
těžkou poruchou jaterní funkce vedlo k hodnotám AUC podobným jako u dospělých jedinců s normální
funkcí jater, kteří dostávali standardní léčbu (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin: V klinické studii s jednorázovou dávkou 70 mg byla farmakokinetika
kaspofunginu podobná u dospělých dobrovolníků s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
50–80 ml/min) a kontrolních jedinců. Středně těžká (clearance kreatininu 31–49 ml/min), těžká
(clearance kreatininu 5–30 ml/min) a terminální (clearance kreatininu < 10 ml/min a závislost na
dialýze) porucha funkce ledvin středně zvýšila plazmatické koncentrace kaspofunginu po podání
jednorázové dávky (rozmezí 30–49 % pro AUC). U dospělých pacientů s invazivní kandidózou,
ezofageální kandidózou nebo invazivní aspergilózou, kteří dostali opakovaně kaspofungin v denní
dávce, se neprojevil žádný významný účinek mírné až pokročilé poruchy funkce ledvin na koncentraci
kaspofunginu. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat. Kaspofungin
nelze odstraňovat dialýzou, takže po hemodialýze není nutné doplňující podání.

Pohlaví: Plazmatické koncentrace kaspofunginu byly v průměru o 17–38 % vyšší u žen než u mužů.

Starší pacienti: Středně významné zvýšení AUC (28 %) a C24h (32 %) bylo pozorováno u starších mužů
na rozdíl od mladých mužů. U pacientů léčených empiricky nebo u pacientů s invazivní kandidózou byl
podobný malý vliv věku pozorován u starších pacientů ve srovnání s mladšími pacienty.

Rasa: Farmakokinetická data pacientů neprokázala žádné klinicky významné odlišnosti ve
farmakokinetice kaspofunginu u bělochů, černochů, Hispánců a mesticů.

Pediatričtí pacienti:
U dospívajících (ve věku 12 až 17 let), kterým byl kaspofungin podáván v dávce 50 mg/m2 denně
(maximálně 70 mg denně), byla AUC0-24 hod kaspofunginu v plazmě obecně srovnatelná s AUC
pozorovanou u dospělých, kterým byl kaspofungin podáván v dávce 50 mg denně. Všem dospívajícím
byly podávány dávky > 50 mg denně, přičemž ve skutečnosti 6 z 8 dostalo maximální dávku 70 mg/den.
Plazmatické koncentrace kaspofunginu byly u těchto dospívajících v porovnání s dospělými, kterým
bylo podáváno 70 mg denně, což je dávka podávaná dospívajícím nejčastěji, sníženy.

U dětí (ve věku 2 roky až 11 let), kterým byl kaspofungin podáván v dávce 50 mg/m2 denně (maximálně
70 mg denně), byla AUC0-24 hod kaspofunginu v plazmě po opakovaných dávkách srovnatelná s AUC u
dospělých, kterým byla podávána dávka kaspofunginu 50 mg/den.

U malých dětí a batolat (ve věku 12 až 23 měsíců), kterým byl kaspofungin podáván v dávce 50 mg/mdenně (maximálně 70 mg denně), byla AUC0-24 hod kaspofunginu v plazmě po opakovaných dávkách
srovnatelná s AUC u dospělých, kterým byla podávána dávka kaspofunginu 50 mg/den, a s AUC starších
dětí (ve věku 2 až 11 let), kterým byla podána dávka 50 mg/m2 denně.

Celkově platí, že dostupné farmakokinetické údaje a údaje o účinnosti a bezpečnosti jsou pro pacienty
ve věku 3 až 10 měsíců omezené. Farmakokinetické údaje od jednoho 10měsíčního dítěte, kterému byla
podávána dávka 50 mg/m2 denně, ukázaly hodnotu AUC0-24 hod ve stejném rozmezí, jako byla
pozorována u starších dětí a dospělých při dávce 50 mg/m2, resp. dávce 50 mg, zatímco
u jednoho 6měsíčního dítěte, kterému byla podávána dávka 50 mg/m2, byla AUC0-24 hod o něco vyšší.

U novorozenců a dětí do 3 měsíců věku, kterým byl kaspofungin podáván v dávce 25 mg/m2 denně (což
odpovídá průměrné hodnotě denní dávky 2,1 mg/kg), byly maximální koncentrace kaspofunginu
(C1 hod) a minimální koncentrace kaspofunginu (C24 hod) po opakovaných dávkách srovnatelné s
koncentracemi pozorovanými u dospělých, kterým byl kaspofungin podáván v dávce 50 mg denně.
První den byla u těchto novorozenců a dětí ve vztahu k dospělým C1 hod srovnatelná a C24 hod mírně
zvýšená (36 %). Nicméně jak u C1 hod (geometrický průměr 4. den 11,73 μg/ml, rozpětí
2,63 až 22,05 μg/ml), tak u C24 hod (geometrický průměr 4. den 3,55 μg/ml, rozpětí 0,13 až 7,17 μg/ml)
byla pozorována variabilita. Měření AUC0-24 hod nebyla v této studii provedena kvůli řídkému odběru
vzorků plazmy. Nutno poznamenat, že účinnost a bezpečnost kaspofunginu nebyla u novorozenců a
dětí do 3 měsíců věku odpovídajícím způsobem v prospektivních klinických studiích studována.