Caramlo Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptorů pro
angiotenzin II (ARB) a blokátory kalciového kanálu, ATC kód: C09DB
Přípravek Caramlo kombinuje dvě antihypertenzní látky s komplementárním mechanismem účinku na
úpravu krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí: amlodipin, který patří do skupiny antagonistů
kalcia, a kandesartan, který patří do skupiny antagonistů angiotenzinu II. Kombinace těchto látek má aditivní
antihypertenzní účinek a snižuje krevní tlak více než každá z nich samostatně.

Amlodipin
Amlodipin je inhibitorem toku iontů vápníku ze skupiny dihydropyridinů (pomalé blokátory kanálu neboli
antagonisté iontů vápníku) a inhibuje přestup iontů vápníku přes membrány do srdečního svalu a cévního
hladkého svalstva.

Mechanismem antihypertenzního účinku amlodipinu je přímý relaxační účinek na hladké svalstvo. Přesný
mechanismus, kterým amlodipin zmírňuje anginu pectoris, nebyl plně stanoven, ale amlodipin snižuje
celkovou ischemickou zátěž následujícími dvěma způsoby:
Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tím snižuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti které srdce
pracuje. Vzhledem k tomu, že tepová frekvence zůstává nezměněna, snižuje se spotřeba energie myokardem
a požadavky na zásobení kyslíkem.

Mechanismus účinku amlodipinu také pravděpodobně zahrnuje dilataci hlavních koronárních artérií a
koronárních arteriol jak v normálních, tak ischemických oblastech. Tato dilatace má za následek zvýšený
přísun kyslíku do myokardu u pacientů s koronárním arteriálním spasmem (Prinzmetalova neboli variantní
angina pectoris).

U pacientů s hypertenzí poskytuje dávkování 1x denně klinicky významné snížení krevního tlaku v průběhu
24 hodinového intervalu, a to jak vleže, tak vestoje. Při akutní hypertenzi není vhodné podávat amlodipin
z důvodu pomalého nástupu účinku.

Amlodipin nebyl spojován s žádnými nežádoucími metabolickými účinky nebo změnami v plazmatických
lipidech a mohou ho užívat pacienti s astmatem, diabetem a dnou.

Kandesartan
Mechanismus účinku
Angiotenzin II je primární vazoaktivní hormon systému renin-angiotenzin-aldosteron a hraje roli
v patofyziologii hypertenze, srdečního selhání a jiných kardiovaskulárních onemocnění. Důležitou úlohu
hraje také v patogenezi orgánové hypertrofie a orgánového poškození. Hlavní fyziologické účinky
angiotenzinu II jako vazokonstrikce, stimulace aldosteronu, regulace minerálové a vodní homeostázy a
stimulace růstu buněk jsou zprostředkovány pomocí receptoru typu 1 (AT1).

Farmakodynamické účinky
Kandesartan-cilexetil je prekursorem aktivní látky vhodný k perorálnímu podání. Během absorpce z trávicí
soustavy se pomocí hydrolýzy esterů velmi rychle mění na aktivní substanci kandesartan. Kandesartan je
AIIRA selektivní pro AT1 receptory se silnou vazbou na receptor, ale pomalou disociací. Nemá žádný
agonistický účinek.

Kandesartan neinhibuje ACE, který mění angiotenzin I na angiotenzin II a rozkládá bradykinin. Nemá vliv
na ACE a nepotencuje účinky bradykininu ani substance P. V kontrolovaných klinických studiích,
porovnávajících kandesartan s ACE inhibitory, byl výskyt kašle u pacientů užívajících kandesartan-cilexetil
nižší. Kandesartan se neváže na ostatní receptory hormonů či iontové kanály podstatné pro kardiovaskulární
regulaci a ani je neblokuje. Selektivní antagonistické ovlivnění receptorů pro angiotenzin II (AT1) vede ke
zvýšení hladin plazmatického reninu, angiotenzinu I a angiotenzinu II a dále ke snížení koncentrace
aldosteronu v plazmě.

Klinická účinnost a bezpečnost
Hypertenze
Kandesartan způsobuje u hypertenze dlouhotrvající pokles arteriálního krevního tlaku v závislosti na dávce.
Antihypertenzní účinek je důsledkem snížení systémové periferní rezistence bez reflexního zvýšení tepové
frekvence. Nic nenaznačuje, že by po podání první dávky mohla nastat závažná nebo přehnaně vyjádřená
hypotenzní reakce ani reakce rebound fenoménu po ukončení léčby.

Po podání jedné dávky kandesartan-cilexetilu nastupuje antihypertenzní účinek obvykle v průběhu 2 hodin.
Při pokračující léčbě dochází k maximálnímu poklesu krevního tlaku při jakékoli dávce v průběhu 4 týdnů a
tento účinek přetrvává i během dlouhodobé léčby. Na základě metaanalýzy byl zvýšením jedné denní dávky
z 16 mg na 32 mg pozorován jen malý přídatný vliv. Vezmeme-li v úvahu individuální odlišnosti, může být
u některých pacientů očekáván větší přídatný vliv. Kandesartan-cilexetil podávaný jednou denně poskytuje
efektivní a plynulý pokles krevního tlaku po dobu delší než 24 hodin. Rozdíly mezi nejmenším (trough) a
největším (peak) účinkem na snížení krevního tlaku v průběhu 24 hodinového intervalu jsou malé.
Antihypertenzní účinek a snášenlivost kandesartanu a losartanu byly srovnávány ve dvou randomizovaných,
dvojitě zaslepených studiích u celkového počtu 1268 pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí.
Průměrný pokles krevního tlaku (systolický/diastolický) byl 13,1/10,5 mmHg při podávání 32 mg
kandesartan-cilexetilu jednou denně a 10,0/8,7 mmHg při podávání 100 mg losartanu draselného jednou
denně (rozdíl v poklesu krevního tlaku byl 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Pokud se kandesartan-cilexetil používá současně s hydrochlorothiazidem, je snížení krevního tlaku aditivní.
Zvýšený antihypertenzní účinek je také pozorován při současném podávání kandesartanu-cilexetilu
s amlodipinem nebo felodipinem.

U léčivých přípravků, které blokují systém renin-angiotenzin-aldosteron, se projevují antihypertenzní účinky
méně výrazně u pacientů černošské rasy (většinou populace s nízkou hladinou reninu) než u ostatních
pacientů. Totéž platí i pro kandesartan. Na základě zkušenosti z otevřené klinické studie u 5156 pacientů
s diastolickou hypertenzí byl pokles krevního tlaku během léčby kandesartanem významně nižší u pacientů
černošské rasy než u ostatních pacientů (14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Kandesartan zvyšuje průtok krve ledvinami a buď na rychlost glomerulární filtrace nemá žádný vliv, nebo ji
zvyšuje, zatímco renální vaskulární rezistence a filtrační frakce jsou sníženy. Během tříměsíční klinické
studie u hypertenzních pacientů s diabetes mellitus 2. typu a mikroalbuminurií bylo zjištěno, že během léčby
hypertenze pomocí kandesartan-cilexetilu dochází ke snížení vylučování albuminu močí (poměr
albumin/kreatinin, v průměru 30 %, 95% CI 15-42 %). V současné době nejsou k dispozici žádné údaje
týkající se vlivu kandesartanu na progresi k diabetické nefropatii.

V randomizované klinické studii byl hodnocen vliv kandesartan-cilexetilu podávaného jednou denně v dávce
8-16 mg (průměrná dávka 12 mg) na nemocnost a úmrtnost ve skupině 4937 starších pacientů (ve věku 89 let; 21 % ve věku 80 let a více) s mírnou až středně těžkou hypertenzí trvající v průměru 3,7 roku, studie
SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Pacienti dostávali kandesartan-cilexetil nebo placebo
s přidaným jiným antihypertenzním přípravkem, pokud bylo třeba. Krevní tlak byl snížen ze 166/90 na
145/80 mmHg u skupiny s kandesartanem a ze 167/90 na 149/82mmHg u kontrolní skupiny. Nebyl prokázán
statisticky významný rozdíl v primárním cíli léčby, tedy v počtu závažných kardiovaskulárních příhod
(kardiovaskulární mortalita, nefatální mrtvice a nefatální infarkt myokardu.) Vyskytlo se 26,7 případů na
1000 pacientů za rok ve skupině s kandesartanem oproti 30,0 případům na 1000 pacientů za rok v kontrolní
skupině (relativní riziko 0,89, 95% CI 0,75 až 1,06, p = 0,19).

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro
angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA
NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností, jsou
tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním
ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení
rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve
skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí
účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti
placebové skupině.