Canocord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II, samotní, ATC kód: C09CA
Mechanismus účinku

Angiotenzin II je hlavním vazoaktivním hormonem systému renin-angiotenzin-aldosteron a hraje
významnou úlohu v patofyziologii hypertenze, srdečního selhání a jiných kardiovaskulárních
onemocnění. Má také významnou úlohu v patogeneze orgánové hypertrofie a jiných orgánových
poškození. Hlavní fyziologické účinky angiotenzinu II (např. vazokonstrikce, stimulace sekrece
aldosteronu, regulace vodní a minerálové homeostázy a stimulace buněčného růstu) jsou
zprostředkovány stimulací receptoru typu 1 (AT1).

Farmakodynamické účinky

Kandesartan-cilexetil je inaktivní prekursor léku vhodného pro perorální podání. Po podání se
kandesartan-cilexetil v průběhu absorpce z gastrointestinálního traktu esterovou hydrolýzou rychle
přeměňuje na farmakologicky aktivní metabolit, kandesartan. Kandesartan je AIIRA, selektivní pro
receptory AT1, s pevnou vazbou na tyto receptory a pomalou disociací z receptoru. Nemá agonistickou
aktivitu.

Kandesartan neinhibuje ACE, který přeměňuje angiotezin I na angiotezin II a degraduje bradykinin.
Neovlivňuje ACE a nezvyšuje koncentraci bradykininu nebo substance P. V kontrolovaných
klinických studiích srovnávajících kandesartan a ACE inhibitory byla incidence kašle nižší ve skupině
léčené kandesartan-cilexetilem. Kandesartan se neváže nebo neblokuje další receptory nebo jiná
efektorová místa, která jsou důležitá v systému kardiovaskulárních regulačních mechanismů.
Antagonizace receptorů pro angiotenzin II (AT1) vyvolává na dávce závislý vzestup plasmatických
koncentrací reninu, angiotenzinu I a II a pokles plasmatických koncentrací aldosteronu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hypertenze

U pacientů s hypertenzí způsobuje kandesartan na dávce závislý dlouhodobý pokles arteriálního
krevního tlaku. Antihypertenzní účinek je vyvolán poklesem systémové periferní rezistence, bez

reflexního zvýšení krevního tepu. Nejsou žádné poznatky o tom, že by po prvním podání docházelo ke
vzniku významné hypotenze, resp. tzv. „rebound“ fenoménu po přerušení léčby.

Po jednorázovém podání kandesartan-cilexetilu se projeví antihypertenzní účinek v průběhu 2 hodin.
Po opakovaném podání je maximálního antihypertenzního účinku, bez ohledu na podávanou dávku,
dosaženo v průběhu 4 týdnů a antihypertenzní účinek je trvalý. Výsledky metaanalýzy ukázaly na
skutečnost, že průměrný efekt zvýšení dávky z 16 mg na 32 mg jednou denně byl nízký. Při započtení
interindividuální variability se u některých pacientů dá očekávat více než průměrný efekt. Podáním
kandesartan-cilexetilu jednou denně se účinné a plynulé snížení krevního tlaku udržuje po dobu hodin, s malými rozdíly mezi maximálními a minimálními hodnotami TK naměřenými mezi podáním
jednotlivých dávek. Antihypertenzní účinek a tolerabilita kandesartanu a losartanu byly porovnávány
ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích u 1 268 pacientů s lehkou až středně těžkou
hypertenzí. Nejnižší dosažená redukce krevního tlaku (systola/diastola) byla 13,1/10,5 mm Hg pro
kandesartan-cilexetil 32 mg jednou denně a 10,0/8,7 mm Hg pro draselnou sůl losartanu 100 mg
jednou denně (rozdíl v redukci krevního tlaku 3,1/1,8 mm Hg, p0,0001/p0,0001).

Kombinace kandesartan-cilexetilu s hydrochlorothiazidem má aditivní účinek na snížení krevního
tlaku. Zvýšení antihypertenzního účinku je pozorováno také při kombinaci kandesartan- cilexetilu s
amlodipinem nebo felodipinem.

Kandesartan je stejně účinný u všech pacientů bez ohledu na věk nebo pohlaví. Léky blokující renin-
angiotenzin-aldosteronový systém mají méně výrazný antihypertenzní účinek u černochů než u
ostatních pacientů (obyčejně jde o „nízko-reninovou“ populaci). Týká se to i kandesartanu.
V otevřeném klinickém hodnocení, kterého se zúčastnilo 5 156 pacientů s diastolickou hypertenzí,
bylo snížení krevního tlaku po dobu léčby kandesartanem signifikantně nižší u černochů, než u
ostatních pacientů (14,4/10,3 mm Hg proti 19,0/12,7 mm Hg, p0,0001/p0,0001).

Kandesartan zvyšuje průtok krve ledvinami a udržuje nebo zvyšuje glomerulární filtrační rychlost
(GFR), zatímco renální vaskulární rezistenci a filtrační frakci snižuje. V tříměsíčním klinickém
hodnocení u hypertoniků s diabetem mellitus 2. typu a s mikroalbuminurií zredukovala
antihypertenzní medikace kandesartan-cilexetilem vylučování albuminu močí (poměr
albumin/kreatinin průměrně 30 %, 95% CI 15 - 42 %). V současnosti nejsou k dispozici údaje o vlivu
kandesartanu na progresi diabetické nefropatie.

V randomizovaném klinickém hodnocení u 4 937 starších pacientů (věk 70 – 89, z toho 21 % 80letých
a starších) s mírnou až středně závažnou hypertenzí trvající v průměru 3,7 let byl sledován účinek
kandesartan-cilexetilu podávaného jednou denně v dávce 8 – 16 mg (průměrně 12 mg) na
kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (SCOPE - Study on Cognition and Prognosis in the Erderly).
Pacienti užívali kandesartan-cilexetil nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou, přidanou
podle potřeby. Ve skupině pacientů, kteří užívali kandesartan, klesl krevní tlak ze 166/90 na mm Hg, v kontrolní skupině ze 167/90 na 149/82 mm Hg. V primárních koncových ukazatelích, při
závažných kardiovaskulárních příhodách (kardiovaskulární mortalita, ischemická mozková příhoda a
infarkt myokardu bez smrtelných následků) nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly.
Vyskytlo se 26,7 příhod na 1 000 pacientoroků ve skupině pacientů léčených kandesartanem,
v porovnání s 30 případy na 1 000 pacientoroků v kontrolní skupině (relativní riziko 0,89, 95% CI
0,75 až 1,06, p = 0,19).

Pediatrická populace - hypertenze
Antihypertenzní účinky kandesartanu byly zjišťovány u dětí s hypertenzí ve věku 1 až < 6 let a ve
věku 6 až < 17 let ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických, 4 týdenních
studiích s různým dávkováním.

U dětí ve věku 1 až < 6 let bylo randomizováno 93 pacientů, z nichž 74 % mělo onemocnění ledvin,
do skupin užívajících perorálně suspenzi kandesartan-cilexetilu v dávce 0,05; 0,20 nebo 0,40 mg/kg
jednou denně. Primární metodou analýzy byl sklon (strmost) změny systolického krevního tlaku (SBP)

jako funkce dávky. SBP a diastolický krevní tlak (DBP) poklesly o 6,0/5,2 až 12,0/11,1 mm Hg oproti
původní hodnotě napříč třemi dávkovacími schématy kandesartan-cilexetilu. Nicméně jelikož nebyla
založena placebová skupina, skutečná velikost účinku na krevní tlak zůstává nejasná, takže
přesvědčivé posouzení přínosu a rizika je pro tuto věkovou skupinu obtížné.

U dětí ve věku 6 až < 17 let bylo randomizováno 240 pacientů k užívání placeba nebo nízkých, středně
vysokých a vysokých dávek kandesartan-cilexetilu v poměru 1:2:2:2. U dětí s hmotností < 50 kg byly
dávky kandesartan-cilexetilu 2, 8 nebo 16 mg jednou denně. U dětí s hmotností > 50 kg byly dávky
kandesartan-cilexetilu 4, 16 nebo 32 mg jednou denně. Kandesartan v souhrnných dávkách snižoval
systolický TK o 10,2 mm Hg (P < 0,0001) a diastolický TK o 6,6 mm Hg (P = 0,0029) oproti
původním hodnotám. V placebové skupině došlo také ke snížení systolického TK, a to o 3,7 mm Hg
(p = 0,0074), a diastolického TK o 1,80 mm Hg (p = 0,0992) oproti původním hodnotám. Přes výrazný
placebo efekt bylo veškeré individuální dávkování kandesartanu (a veškeré souhrnné dávkování)
signifikantně superiorní oproti placebu. Maximální odpověď ve smyslu snížení krevního tlaku byla
u dětí s hmotností pod 50 kg dosažena při dávkách 8 mg a u dětí s hmotností nad 50 kg při dávkách mg a účinek byl v tomto bodě vyrovnaný. 47 % ze zúčastněných respondentů studie byli černošští
pacienti a 29 % bylo ženského pohlaví; průměrný věk +/- SD (standardní odchylka) byl 12,9 +/- 2,roku.

U dětí ve věku 6 až < 17 let byl pozorován sklon k nižšímu účinku na krevní tlak u černošských
pacientů ve srovnání s pacienty jiné rasy.

Srdeční selhání

Tak, jak bylo zjištěno v programu CHARM – Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction
in Mortality and morbidity, léčba kandesartan-cilexetilem snižuje mortalitu, redukuje hospitalizaci
z důvodů srdečního selhání a zlepšuje symptomy u pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory.

Tento placebem kontrolovaný, dvojitě zaslepený studijní program u pacientů s chronickým selháním
srdce (CHF) u pacientů s funkčním stupněm NYHA II-IV sestával ze tří samostatných studií:
CHARM-Alternative (n = 2 028) u pacientů s LVEF  40 % neléčených inhibitorem ACE kvůli
intoleranci (hlavně kvůli kašli, 72 %) CHARM-Added (n = 2 548) u pacientů s LVEF  40 %
léčených inhibitorem ACE a CHARM-Preserved (n = 3 023) u pacientů s LVEF  40 %. Pacienti
s optimální základní terapií byli randomizovaní do skupiny užívající placebo anebo do skupiny
užívající kandesartan-cilexetil (v dávce od 4 mg anebo 8 mg jednou denně do 32 mg jednou denně,
anebo v nejvyšší tolerované dávce, s průměrnou dávkou 24 mg), v mediáně sledování 37,7 měsíců. Po
šesti měsících léčby 63,3 % pacientů užívajících kandesartan-cilexetil (89 %) bylo na cílové dávce
32 mg.

Ve studii CHARM-Alternative byl souborný koncový parametr (composite endpoint) kardiovaskulární
mortality anebo první hospitalizace kvůli chronickému srdečnímu selhání signifikantně snížený u
kandesartanu v porovnání s placebem hazard ratio (HR) 0,77 (95% CI: 0,67 až 0,89, p  0,001), což
odpovídá 23% relativnímu snížení rizika. U 33 % pacientů na kandesartanu (95% CI: 30,1 až 36,0) a
40,0 % pacientů na placebu (95% CI: 37,0 až 43,1) se objevil tento cílový parametr, absolutní rozdíl
7,0 % (95% CI: 11,2 až 2,8). 14 pacientů bylo v průběhu studie nutno ošetřit, jednoho pacienta s cílem
zabránit úmrtí na kardiovaskulární příhodu, ostatní byli hospitalizováni kvůli léčbě srdečního selhání.
Souborný koncový parametr (composite endpoint) mortality ze všech příčin anebo první hospitalizace
kvůli chronickému srdečnímu selhání byly také signifikantně snížené u kandesartanu HR 0,80 (95%
CI: 0,70 až 0,92, p = 0,001). U 36,6 % pacientů léčených kandesartanem (95% CI: 33,7 až 39,7) a
42,7 % pacientů léčených placebem (95% CI: 39,6 až 45,8) se vyskytnul tento cílový parametr,
absolutní rozdíl 6,0 % (95% CI: 10,3 až 1,8). Mortalita i morbidita (hospitalizace kvůli chronickému
srdečnímu selhání), jako složky těchto souborných koncových parametrů (composite endpoints)
přispěly k příznivým účinkům kandesartanu. Léčba kandesartan-cilexetilem vedla ke zlepšení
v klasifikaci NYHA (p = 0,008).


Ve studii CHARM-Added byl souborný koncový parametr (composite endpoint) kardiovaskulární
mortality anebo první hospitalizace kvůli chronickému srdečnímu selhání signifikantně snížený u
kandesartanu v porovnání s placebem HR 0,85 (95% CI: 0,75 až 0,96, p = 0,011), což odpovídá
relativnímu snížení rizika o 15 %. U 37,9 % (95% CI: 35,2 až 40,6) pacientů léčených kandesartanem
a 42,3 % (95% CI: 39,6 až 45,1) pacientů léčených placebem se objevil tento cílový parametr,
absolutní rozdíl 4,4 % (95% CI: 8,2 až 0,6). 23 pacientů bylo v průběhu studie nutno ošetřit, jednoho
pacienta s cílem zabránit úmrtí na kardiovaskulární příhodu, ostatní byli hospitalizováni kvůli léčbě
srdečního selhání. Souborný koncový parametr (composite endpoint) mortality ze všech příčin anebo
první hospitalizace kvůli chronickému srdečnímu selhání byly také signifikantně snížené u
kandesartanu HR 0,87 (95% CI: 0,78 až 0,98, p = 0,021). U 42,2 % pacientů léčených kandesartanem
(95% CI: 39,5 až 45,0) a 46,1 % pacientů léčených placebem (95% CI: 43,4 až 48,9) se vyskytnul
tento cílový parametr, absolutní rozdíl 3,9 % (95% CI: 7,8 až 0,1). Mortalita i morbidita jako složky
těchto souborných koncových parametrů (composite endpoints) přispěly k příznivým účinkům
kandesartanu. Léčba kandesartan-cilexetilem vedla ke zlepšení v klasifikaci NYHA (p = 0,020).

Ve studii CHARM-Preserved nebylo dosaženo statisticky významného snížení u složeného cílového
parametru zahrnujícího kardiovaskulární mortalitu anebo první hospitalizace z důvodu chronického
srdečního selhání, HR 0,89 (95% CI: 0,77 - 1,03, p = 0,118).

Mortalita z jakéhokoliv důvodu nebyla statisticky signifikantní při posuzování samostatně v každé ze
tří CHARM studií. Mortalita z jakéhokoliv důvodu se však posuzovala také v souborné populaci:
CHARM-Alternative a CHARM-Added HR 0,88 (95% CI: 0,79 až 0,98, p = 0,018), a rovněž ve všech
třech studiích HR 0,91 (95% CI: 0,83 až 1,00, p = 0,055).

Příznivý účinek kandesartanu byl podobný bez ohledu na věk, pohlaví a souběžnou léčbu.
Kandesartan byl účinný i u pacientů užívajících souběžně beta-blokátory a ACE-inhibitory a
příznivého účinku bylo dosaženo bez ohledu na to, jestli pacienti užívali nebo neužívali ACE-
inhibitory v cílových dávkách doporučených léčebnými směrnicemi (guidelines).

U pacientů s chronickým srdečním selháním a sníženou systolickou funkcí levé komory (LVEF 
40 %) snižuje kandesartan systémovou cévní rezistenci a plicní kapilární tlak v zaklínění, zvyšuje
plasmatickou reninovou aktivitu a koncentraci angiotenzinu II, a snižuje hladiny aldosteronu.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z
důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji

hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.