Cablivi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antikoagulancia, antitrombotika, ATC kód: B01AX07.

Mechanismus účinku

Kaplacizumab je humanizovaná bivalentní nanočástice, která obsahuje dva identické humanizované
stavební bloky Kaplacizumab takto zabraňuje ultravelké adhezi trombocytů zprostředkované von Willebrandovým
faktorem, která je charakteristická u aTTP. Ovlivňuje také dispozici von Willebrandova faktoru, a tím
způsobuje přechodné snížení celkových hladin antigenů von Willebrandova faktoru a současné snížení
hladin faktoru VIII:C během léčby.

Farmakodynamické účinky

Cílová inhibice

Farmakologický účinek kaplacizumabu na cílovou inhibici se hodnotil pomocí dvou biomarkerů
aktivity von Willebrandova faktoru; ristocetinem indukovanou agregací trombocytů ristocetinovým kofaktorem Willebrandovým faktorem pomocí kaplacizumabu ukazuje 10% pokles hladiny RIPA a 20% pokles
hladiny RICO. Všechny klinické studie s kaplacizumabem prokázaly rychlé snížení hladiny RIPA
a/nebo RICO po zahájení léčby, s obnovením výchozích hladin během 7 dnů od přerušení léčby.
Subkutánní dávka 10 mg u pacientů s aTTP vyvolala úplnou inhibici agregace trombocytů
zprostředkované von Willebrandovým faktorem, což prokazují hladiny RICO <20 % po celou dobu
léčby.

Cílová dispozice

Farmakologický účinek kaplacizumabu na cílovou dispozici se měřil pomocí antigenu von
Willebrandova faktoru a aktivity srážení faktoru VIII opakovaném podávání kaplacizumabu bylo v klinických studiích pozorováno 30–50% snížení hladin
antigenu von Willebrandova faktoru s dosažením maxima během 1–2 dnů léčby. Protože von
Willebrandův faktor působí jako nosič faktoru VIII, vedl pokles hladiny antigenu von Willebrandova
faktoru k podobnému poklesu hladin faktoru VIII:C. Pokles hladiny antigenu von Willebrandova
faktoru a faktoru VIII:C byl přechodný a po ukončení léčby se hladiny vrátily k výchozím hodnotám.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost kaplacizumabu u dospělých s epizodou aTTP byly stanoveny ve
randomizovaných kontrolovaných studiích: ve studii fáze III ALX0681-C301, „HERCULES“, ve
studii fáze III ALX0681-C302 „Post-HERCULES“ a ve studii fáze II ALX-0681-2.1/10 „TITAN“.

Účinnost

Studie ALX0681-C301 V této dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii byli pacienti s epizodou aTTP randomizováni v
poměru 1:1 buď k používání kaplacizumabu nebo placeba s každodenní výměnou plazmy a
imunosupresí. Pacienti dostali buď jednorázovou intravenózní bolusovou injekci 10 mg
kaplacizumabu nebo placebo před první výměnou plazmy ve studii. Následovala každodenní
subkutánní injekce kaplacizumabu 10 mg nebo placebo vždy po ukončení výměny plazmy po dobu
celého období každodenní výměny plazmy a v průběhu následujících 30 dnů. Pokud se na konci
tohoto léčebného období prokázala perzistující aktivita základního onemocnění bezprostřední riziko rekurencespolečně s optimalizací imunosuprese. Pokud k rekurenci došlo během léčby zkoušeným přípravkem,
byli pacienti převedeni do otevřené fáze léčby kaplacizumabem. Opět byli léčeni po dobu trvání
každodenní výměny plazmy a během následujících 30 dnů. Pokud se na konci tohoto léčebného
období prokázalo pokračující základní onemocnění, mohla být otevřená léčba kaplacizumabem každý
týden prodloužena na maximálně 4 týdny společně s optimalizací imunosuprese. Pacienti byli
sledováni po dobu 1 měsíce po přerušení léčby. V případě rekurence během období následného
sledování rekurence měla být léčena v souladu se standardní péčí.

V této studii bylo randomizováno 145 pacientů s epizodou aTTP 73 do skupiny s placebemPolovina pacientů měla svou první epizodu aTTP. Výchozí charakteristiky onemocnění byly typické
pro aTTP.

Medián délky léčby kaplacizumabem ve dvojitě zaslepené fázi byl 35 dnů.

Léčba kaplacizumabem vedla ke statisticky významnému snížení doby odezvy na počet trombocytů
odpovědi na počet trombocytů v jakémkoli časovém bodě v porovnání s pacienty dostávajících
placebo.

Léčba kaplacizumabem vedla k 74% snížení cílového kombinovaného parametru počtu pacientů s
úmrtím souvisejícím s aTTP minimálně jednou závažnou tromboembolickou příhodou během léčby hodnoceným léčivem placebo 6/73kaplacizumabem k žádnému úmrtí a ve skupině s placebem došlo ke 3 úmrtím.

Podíl pacientů s rekurencí aTTP 28denního období následného sledování po přerušení léčby hodnoceným léčivemskupině s kaplacizumabem 0/73
Žádný pacient léčený kaplacizumabem dvojnásobného počtu trombocytů po 4 dnech standardní léčby a zvýšená hladina LDHtřemi pacienty dostávajících placebo
Léčba kaplacizumabem snížila průměrný počet dnů výměny plazmy, objem použité plazmy,
průměrnou délku pobytu na jednotce intenzivní péče a průměrnou délku hospitalizace během období
léčby hodnoceným lékem.

Tabulka 2: Souhrn počtu dnů výměny plazmy strávených v nemocnici a na JIP v populaci ITT
Placebo Kaplacizumab
Počet dnů výměny plazmy průměr 9,4 5,8 Celkový objem použité plazmy průměr 35,93 21,33 Délka hospitalizace průměr 14,4 9,9 Počet dnů na JIP n
průměr 9,7 3,4 n: počet hodnocených pacientů; SE: standardní chyba

Studie ALX0681-C302 Studie Post-HERCULES byla 36měsíční následná studie fáze III ke studii HERCULES studiepoužití kaplacizumabu u pacientů, u kterých došlo k rekurenci aTTP. 104 z celkového počtu pacientů, kteří dokončili základní studii [75 pacientů, kteří dostávali kaplacizumab ve studii
HERCULES, z nichž bylo 49 pacientů, u kterých nedošlo k rekurenci aTTP před zařazením do studie
Post-HERCULES, a 29 pacientů, kterým byla v rámci studie HERCULES poskytnuta pouze
standardní péče ročně. Pacienti mohli být v otevřené fázi studie v případě rekurence aTTP léčeni kaplacizumabem
společně se SoC.

Celkově došlo u 19 pacientů k alespoň 1 rekurenci aTTP a u šesti pacientů došlo ke druhé rekurenci.
U pacientů léčených kaplacizumabem pro rekurenci všechny případy aTTP z první rekurence odezněly
nebo vymizely na konci studie.

Celkový bezpečnostní profil opakované léčby kaplacizumabem byl shodný s profilem pozorovaným v
jiných klinických studiích aTTP.

Imunogenita

V klinických studiích se až u 11 % pacientů vytvořily během léčby protilátky proti léku pozorován žádný dopad na klinickou účinnost a nebyly zjištěny žádné závažné nežádoucí účinky
související s těmito ADA.

Pediatrická populace

Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 a bod