Bupropion neuraxpharm Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání bupropion-hydrochloridu v dávce 300 mg jednou denně ve formě tablet s
řízeným uvolňováním bylo maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně 160 nanogramů/ml
dosaženo u zdravých dobrovolníků po přibližně 5 hodinách. V ustáleném stavu jsou hodnoty Cmax
a AUC hydroxybupropionu přibližně třikrát až čtrnáctkrát vyšší než hodnoty Cmax a AUC
bupropionu. Cmax threohydrobupropionu v ustáleném stavu je srovnatelná s Cmax bupropionu,
zatímco AUC threohydrobupropionu je přibližně pětkrát vyšší než u bupropionu, zatímco
plazmatické koncentrace erythrohydrobupropionu jsou srovnatelné s těmi u bupropionu. Vrcholové
plazmatické koncentrace hydroxybupropionu jsou dosaženy po 7 hodinách, zatímco koncentrace
threohydrobupropionu a erythrohydrobupropionu jsou dosaženy po 8 hodinách. Hodnoty AUC a
Cmax bupropionu a jeho aktivních metabolitů hydroxybupropionu a threohydrobupropionu se
zvýšily proporcionálně nad dávkovací rozmezí 50-200 mg po jedné dávce a nad rozmezí 300–mg/den při chronickém dávkování.

Absolutní biologická dostupnost bupropionu není známá; data získaná z vylučování do moče svědčí
o tom, že nejméně 87 % dávky bupropionu je vstřebáno.

Na absorpci tablet s řízeným uvolňování bupropionu nemá významný vliv jeho užití spolu s jídlem.

Distribuce
Bupropion je rozsáhle distribuován – hodnota zdánlivého distribučního objemu je přibližně 2 l.

Bupropion a jeho metabolity hydroxybupropion a threohydrobupropion jsou v poměrně malé míře
vázány na plazmatické proteiny (bupropion z 84 %, hydroxybupropion ze 77 % a
threohydrobupropion z 42 %).

Bupropion a jeho aktivní metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka. Studie na zvířatech
prokázaly, že bupropion a jeho aktivní metabolity procházejí hematoencefalickou bariérou a
placentou. Studie pomocí pozitronové emisní tomografie u zdravých dobrovolníků ukázala, že
bupropion proniká do centrálního nervového systému a váže se na transportéry zpětného
vychytávání dopaminu v corpus striatum (přibližně 25 % při dávce 150 mg dvakrát denně).

Biotransformace
U člověka je bupropion rozsáhle metabolizován. V krevní plazmě byly identifikovány tři
farmakologicky aktivní metabolity: hydroxybupropion a dva aminoalkoholové izomery:
threohydrobupropion a erythrohydrobupropion. Tyto metabolity mohou mít klinický význam,
jelikož jejich plazmatické koncentrace jsou v porovnání s plazmatickými koncentracemi
bupropionu stejně vysoké nebo vyšší. Aktivní metabolity jsou dále metabolizovány na inaktivní
metabolity (některé z nich nejsou plně charakterizovány, ale mohou zahrnovat konjugáty) a
vylučovány močí.

Studie in vitro svědčí o tom, že bupropion je biotransformován na svůj hlavní aktivní metabolit
hydroxybupropion primárně prostřednictvím izoenzymu CYP2B6, zatímco CYP1A2, 2A6, 2C9,
3A4 a 2E1 se podílejí méně. Oproti tomu formace threohydrobupropionu zahrnuje redukci
karbonylu, ale nezahrnuje izoenzymy cytochromu P450 (viz bod 4.5).
Inhibiční potenciál threohydrobupropionu a erythrohydrobupropionu k cytochromu P450 nebyl
studován.
Bupropion a hydroxybupropion jsou oba inhibitory izoenzymu CYP2D6, hodnoty Ki činí u
bupropionu 21 μM, u hydroxybupropionu 13,3 μM (viz bod 4.5).

U zvířat se prokázalo, že bupropion po subchronickém podávání indukuje svůj vlastní
metabolismus. Enzymová indukce bupropionu ani hydroxybupropionu u dobrovolníků, ani u
pacientů dostávajících doporučené dávky bupropion-hydrochloridu po dobu 10 až 45 dnů, není
doložena.

Eliminace
U člověka se po perorálním podání 200 mg radioaktivně značeného bupropionu (14C-bupropionu)
objevilo 87 % radioaktivní dávky v moči a 10 % radioaktivní dávky ve stolici. Podíl dávky
bupropionu vyloučený v metabolicky nezměněné formě byl pouze 0,5 %, což je výsledek
odpovídající extenzivnímu metabolismu bupropionu. Méně než 10 % 14C dávky bylo detekováno
v moči jako aktivní metabolity.

Střední hodnota zdánlivé clearance po perorálním podání bupropionu je přibližně 200 l/h a střední
hodnota eliminačního poločasu bupropionu je přibližně 20 hodin.

Eliminační poločas hydroxybupropionu je přibližně 20 hodin. Eliminační poločasy
threohydrobupropionu (37 hodin) a erythrohydrobupropionu (33 hodin) a ustálený stav AUC
hodnot je 8- a 1,6násobně vyšší než u bupropionu. Ustálený stav pro bupropion a jeho metabolity
je dosažen během 8 dnů.

Nerozpustný obal tablety s řízeným uvolňováním může zůstat během gastrointestinální pasáže
intaktní a může se vyloučit ve stolici.

Zvláštní skupina pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Vylučování bupropionu a jeho hlavních aktivních metabolitů může být sníženo u pacientů s
poruchou funkce ledvin. Limitované údaje u pacientů v terminální fázi selhávání ledvin nebo se
středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin ukazují, že expozice bupropionu a/nebo jeho
metabolitům byla zvýšená (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Farmakokinetika bupropionu a jeho aktivních metabolitů nebyla statisticky signifikantně rozdílná
u pacientů s lehkou až středně těžkou jaterní cirhózou a u zdravých dobrovolníků kromě větší
variability hodnot u samotných pacientů s cirhózou (viz bod 4.4). Pacienti s těžkou jaterní cirhózou,
kde Cmax a AUC bupropionu byly značně zvýšené (průměrný rozdíl byl přibližně 70% u Cmax a
trojnásobný u AUC) a opět s větší variabilitou hodnot ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Průměrný poločas hladin byl také prodloužen u pacientů s těžkou cirhózou (o přibližně 40 %).
Pacienti s těžkou jaterní cirhózou měli navíc Cmax metabolitu hydroxybupropionu nižší (přibližně
70 %), průměrná AUC měla tendenci ke zvýšení (přibližně o 30 %), medián tmax byl zpožděný (o
přibližně 20 hodin) a průměrný poločas hladin prodloužený (přibližně čtyřnásobně) ve srovnání se
zdravými dobrovolníky. U threohydrobupropionu a erythrohydrobupropionu měly Cmax tendenci
být nižší (o přibližně 30 %), průměrná AUC vyšší (o přibližně 50 %), medián tmax byl zpožděný (o
přibližně 20 hodin) a průměrný poločas hladin prodloužený (přibližně dvojnásobně) ve srovnání se
zdravými dobrovolníky (viz bod 4.3).

Starší pacienti
Farmakokinetické studie u starších pacientů prokazují rozdílné výsledky. Studie s jednou dávkou
neprokázala rozdíl ve farmakokinetice bupropionu a jeho metabolitů mezi staršími pacienty a
mladými dospělými. Jiná farmakokinetická studie s jednou dávkou i opakovanými dávkami uvádí
pravděpodobnost vyšší kumulace bupropionu u starších pacientů. Klinické zkušenosti neukazují na
rozdíly tolerance u starších a mladších pacientů, ale zvýšená citlivost u starších pacientů nemůže
být vyloučena (viz bod 4.4).

Uvolňování bupropionu v přítomnosti alkoholu in vitro
In vitro testy prokázaly, že při vysokých koncentracích alkoholu (až 40 %) dochází k výrazně
rychlejšímu uvolňování bupropionu z lékové formy s řízeným uvolňováním (až 20 % se rozpustí
za 2 hodiny) (viz bod 4.5).