Briumvi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AG
Mechanismus účinku

Ublituximab je chimérická monoklonální protilátka, která selektivně cílí na buňky exprimující CD20.

CD20 je buněčný povrchový antigen nacházející se na pre‑B lymfocytech, zralých a paměťových
B lymfocytech, není však exprimován na lymfoidních kmenových buňkách a plazmatických buňkách.
Vazba ublituximabu na CD20 indukuje lýzu CD20+ B lymfocytů, a to především prostřednictvím
buněčné toxicity závislé na protilátkách a v menším rozsahu prostřednictvím cytotoxicity závislé na komplementu cytotoxicity, CDCublituximab zvýšenou afinitu k FcyRIIIa B lymfocytům.

Farmakodynamické účinky

Předpokládaným farmakologickým účinkem léčby ublituximabem je skutečnost, že vede k rychlé
depleci buněk CD19+ v krvi, a to už během prvního dne po nasazení léčby. Tento účinek přetrval po
celé období léčby. Ke stanovení počtu B lymfocytů se používá CD19, protože přítomnost
ublituximabu brání testu v rozpoznání CD20.

Ve studiích fáze III vedla léčba ublituximabem od výchozího stavu do doby po první infuzi ke snížení
počtu CD19+ B lymfocytů; medián snížení činil v obou studiích 97 %. Hodnota zůstala na této snížené
úrovni po celou dobu podávání dávek.

Ve studiích fáze III vykazovalo 5,5 % pacientů mezi jednotlivými dávkami ublituximabu repleci
B lymfocytů
Nejdelší doba následného sledování po poslední infuzi ublituximabu ve studiích fáze III naznačuje, že
medián doby do replece B lymfocytů nastane dříve
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost ublituximabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených,
dvojitě matoucích, aktivním srovnávacím přípravkem kontrolovaných klinických hodnoceních
s McDonaldovými kritérii z roku 2010pomocí zobrazovacích metodpopulace studií shrnuje tabulka 3.

Demografické a výchozí charakteristiky byly v obou léčebných skupinách dobře vyváženy. Pacienti
měli dostávat: buď 1placebo infuzí. Perorálně aplikovaná léčba a pokračovat až do posledního dne 95. týdne. Infuze v 1. týdnu v dávce 150 mg, pak se 15. den ve 3. týdnu zvýšit na 450 mg a pokračovat 24. týden,
48. týden a 72. týden v dávce 450 mg.

Tabulka 3: Design studie, demografické a výchozí charakteristiky

Název studie
Studie Studie Design studie
Populace ve studii Pacienti s RRS
Anamnéza onemocnění při
screeningu
Nejméně dva relapsy během předchozích dvou let, jeden relaps
během předchozího roku nebo přítomnost T1 léze zvýrazněné
gadoliniem Léčebné skupiny Skupina A: Ublituximab 450 mg i.v. infuze + placebo perorálněVýchozí charakteristiky
Ublituximab
450 mg
Teriflunomid
14 mg
Ublituximab
450 mg
Teriflunomid
14 mg
Průměrný věk Věkové rozmezí zařazení 
Průměr/medián trvání
onemocnění od diagnózy
4,9 / 2,9 4,5 / 2,5 5,0 / 3,2 5,0 / 3,3DFLHQWLS
HGFKR]tRQHPRFQ
Qt 40,2 40,9 49,3 43,3U
$P
UQêv uplynulém roce
1,3 1,4 1,3 1,3U
$P
UQi]YêUD]Q
QêPL Gd
43,2 42,3 51,8 49,* Rozšířená stupnice stavu invalidity ** Pacienti, kteří nebyli během 5 let před randomizací léčeni žádným přípravkem k léčbě RRS

Hlavní výsledky klinické účinnosti a účinnosti ve vztahu k MR jsou uvedeny v tabulce 4.

Výsledky těchto studií ukazují, že ublituximab ve srovnání s perorálně podávaným teriflunomidem
v dávce 14 mg výrazně potlačil relapsy a subklinickou aktivitu onemocnění měřenou MR.

Tabulka 4: Hlavní klinické a MR cílové parametry ve studiích ULTIMATE I a ULTIMATE II

Studie Studie Cílové parametry Ublituximab
450 mg
Teriflunomid
14 mg
Ublituximab
450 mg
Teriflunomid
14 mg
Klinické cílové parametryRoční výskyt relapsů ⁰慲慭〬〷㘀刀Podíl pacientů bez relapsu
灲潧ᄁ㔬Podíl pacientů bez známek
aktivity onemocnění Evidence of Disease Activity,
NEDA45 % 15 % 43 % 11 %
zvýrazněných Gd na jeden
sken MR0,016 0,491 0,009 0,Relativní pokles 97 % Průměrný počet nových a/nebo
zvětšujících se
T2 hyperintenzních lézí na jeden
sken MR0,213 2,789 0,282 2,Relativní pokles 92 % Vychází z modifikované populace dle původního léčebného záměru Population, mITTinfuze hodnoceného přípravku a kteří absolvovali jedno vyšetření účinnosti ve výchozím stavu a po
uplynutí výchozího stavu. ULTIMATE I: ublituximab ULTIMATE II: ublituximab Údaje prospektivně sdružené ze studie 1 a studie 2: ublituximab Definováno jako zvýšení skóre na škále EDSS od výchozího stavu o 1,0 bod nebo více u pacientů
s výchozím skóre 5,5 nebo méně, nebo zvýšení o 0,5 nebo více, je-li výchozí skóre vyšší než 5,5;
odhad v 96. týdnu pomocí Kaplanovy-Meierovy metody.
Vychází z poměru rizik.
Vychází z populace MR-mITT a po jeho uplynutíublituximab V 96. týdnu.
Nominální p-hodnota.

Imunogenita

Během léčebného období byly vzorky séra pacientů s RRS testovány na protilátky proti ublituximabu.
V průběhu 96týdenního léčebného období v klinických hodnoceních účinnosti a bezpečnosti mělo
v jednom nebo více časových bodech 81 % pacientů léčených ublituximabem pozitivní výsledky testu
na protilátky proti léčivému přípravku přechodný u 6,4 % pacientů léčených ublituximabem. Přítomnost ADA nebo neutralizačních protilátek neměla na
bezpečnost nebo účinnost ublituximabu žádný zjistitelný vliv.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s ublituximabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace k léčbě roztroušené sklerózy