Breyanzi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, ATC kód: dosud nepřidělen

Mechanismus účinku

Breyanzi je geneticky modifikovaná, autologní buněčná imunoterapie cílená proti antigenu CDpodávaná ke snížení variability v definovaném poměru dávky CD8+ a CD4+ T-lymfocytů. CAR se
skládá z jednořetězcového variabilního fragmentu kostimulační domény a zeta aktivační domény CD3. Zeta signalizace CD3 je důležitá pro inicializaci
aktivace T-lymfocytů a protinádorové aktivity, zatímco 4-1BB a perzistenci přípravku Breyanzi
Navázání CAR na CD19 exprimovaný na buněčném povrchu nádorových a normálních B-buněk
vyvolává aktivaci a proliferaci CAR T-lymfocytů, uvolňování prozánětlivých cytokinů a cytotoxické
zabíjení cílových buněk.

Klinická účinnost a bezpečnost

TRANSFORM
Účinnost a bezpečnost přípravku Breyanzi byly porovnány se standardní léčbou SOClymphoma, NHLkandidáty na transplantaci hematopoetických kmenových buněk HSCTvelkobuněčným B-lymfomem NOSMYC a BCL2 a/nebo BCL6 s histologií DLBCL mediastinálním velkobuněčným B-lymfomem T-lymfocyty/histiocyty lymfomem stupně 3B s výkonnostním stavem podle ECOG ≤ 1 a pacienti se sekundárním lymfomem CNS mohli být
zařazeni do studie BCM-003, pokud zkoušející vyhodnotil poměr přínosu a rizika u jednotlivého
pacienta jako pozitivní.

Kritéria pro zařazení a vylučovací kritéria byla zvolena tak, aby byla zajištěna dostatečná funkce
orgánů a odpovídající krevní obraz pro HSCT. Do studie nebyli zařazeni pacienti s clearance
kreatininu nižší než 45 ml/min, hladinou alaninaminotransferázy ALTfrakcí levé komory postižení kostní dřeně.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k podávání buď přípravku Breyanzi nebo SOC.
Randomizace byla stratifikována podle odpovědi na léčbu první linie a sekundárního mezinárodního
prognostického indexu upraveného podle věku index, sAAIPIpodávána lymfodepleční chemoterapie sestávající z fludarabinu 30 mg/m2/den a cyklofosfamidu
300 mg/m2/den současně podávaných po dobu 3 dnů, po níž následovala infuze přípravku Breyanzi
až 7 dnů po absolvování lymfodepleční chemoterapie.

V rameni s přípravkem Breyanzi byla povolena překlenovací chemoterapie mezi aferézou a zahájením
lymfodepleční chemoterapie 1 cyklem imunochemoterapie a cisplatina [R-DHAP], rituximab, ifosfamid, karboplatina a etoposid [R-ICE] nebo rituximab,
gemcitabin, dexametazon a cisplatina [R-GDP]byly podány 3 cykly záchranné imunochemoterapie po 3cyklech odpověděli na léčbu [partial reponse, PR]léčba SOC, mohli být léčeni přípravkem Breyanzi, pokud u nich nebylo dosaženo CR nebo PR po
cyklech záchranné imunochemoterapie, nebo pokud u nich kdykoli došlo k progresi onemocnění,
nebo pokud pacient potřeboval zahájit novou léčbu z důvodu pochybností o účinnosti.

Z 92 pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Breyanzi byla 58 protinádorová léčba na kontrolu onemocnění Breyanzi a 1 podán. Z těchto 2 a 1 99,9 × 106 CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů životaschopných T-lymfocytů
Z 92 pacientů randomizovaných k léčbě SOC zahájilo léčbu 91 odvolal souhlas před zahájením léčby. Čtyřicet tři HDCT a HSCT. Padesát osm Breyanzi.

Analýzy účinnosti byly založeny na analyzované ITT populaci všichni pacienti randomizovaní do léčebného ramene.

Medián doby od leukaferézy do dostupnosti přípravku byl 26 dní doby od leukaferézy do infuze byl 36 dní
Tabulka 4 shrnuje základní charakteristiky pacientů a onemocnění ve studii TRANSFORM.

Tabulka 4: Základní charakteristiky pacientů a onemocnění ve studii TRANSFORM

Charakteristika
Přípravek
Breyanzi
SOC
Medián věku, roky ≥ 65 až <75 let, n ≥60,0 36 58,0 23 Pohlaví, n Muž
Žena 
 
44 48  
61 31 VýkoECOG 0, n ECOG 1, n  
48 44  
57 35 Histologický subtyp onemocnění, n DLBCL, NOS
DLBCL transformovaný z indolentního lymfomu
B-buněčný lymfom vysokého stupně
PMBCL
FL3B
Velkobuněčný B-lymfom bohatý na
T-O\PIRF\W\KLVWLRF\W\

22
50 21 Chemorefrakternía, n RefrakterníRelabujícíc, n PotvrzenéNikdy nedosažená CR přia Chemorefrakterní je definováno jako výskyt stabilního onemocnění onemocnění b Stav byl refrakterní, dosáhl-li pacient SD, PD, PR nebo CR s relapsem do 3 měsíců.
c Stav byl relabující, dosáhl-li pacient CR s relapsem během poslední předchozí terapie nebo poté, co trvala
alespoň 3 měsíce, ale ne déle než 12 měsíců.

Tato studie prokázala statisticky významné zlepšení primárního cílového parametru, kterým bylo
přežití bez příhody byly míra kompletní odpovědi pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Breyanzi ve srovnání s SOC. Účinnost byla založena
na EFS stanoveném nezávislou hodnotící komisí Luganských kritérií z roku 2014 randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny, progrese onemocnění, nedosažení CR nebo PR do 9 týdnů po
randomizaci nové antineoplastické léčby z důvodu pochybností o účinnosti; podle toho, co nastane dříve. V předem
specifikované průběžné analýze na úrovni 80 % informační frakce s mediánem doby sledování ve
studii 6,2 měsíců zlepšení EFS v porovnání s ramenem SOC p-hodnota < 0,0001průběžné analýzy. Přípravek Breyanzi prokázal zlepšení v porovnání s SOC u DLBCL 0,357 [95% CI: 0,204; 0,625]
Výsledky následné primární analýzy sledování ve studii 17,5 měsíce
Tabulka 5: Studie TRANSFORM: výskyt odpovědí, přežití bez příhody, přežití bez progrese
u pacientů s relabujícím nebo refrakterním LBCL
Výsledeka
Rameno
s přípravkem
Breyanzi
Rameno s SOC
Přežití bez příhody, Počet příhod n, Medián [95% CI]b NR Poměr rizik [95% CI]c 0,356 [0,243; 0,522]
Výskyt kompletních odpovědí
n Oboustranný [95% CI] [63,7; 82,5] [33,2; 54,2]
Jednostranná p-hodnotad,e <0,Přežití bez progrese, Počet příhod, n Medián [95% CI]b NR Poměr rizik [95% CI]c 0,400 [0,261; 0,615]
Jednostranná p-hodnotac,d <0,Celkové přežití Počet příhod, n Medián [95% CI]b NR Poměr rizik [95% CI]c 0,724 [0,443; 1,183]
NR=nedosaženo; CI=interval spolehlivosti.
a Podle Luganských kritérií, stanoveno IRC.
b Odhad dle Kaplana-Meiera.
c Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálního rizika.
d P-hodnota se porovnávala s 0,021 alokované alfa primární analýzy.
e Cochranův-Mantelův-Haenszelův test.

Z 92 pacientů v rameni s přípravkem Breyanzi jich 80 dosáhlo odpovědi celkové odpovědi 87 %.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez příhod založená na posouzení IRC populace
HR: poměr rizik
TRANSCEND
Účinnost a bezpečnost přípravku Breyanzi byla hodnocena v otevřené, jednoramenné, multicentrické
studii TRANSCEND buněčným non-Hodgkinovým lymfomem pacienti ve věku ≥ 18 let s R/R DLBCL blíže neurčeným s onemocněním na základě klasifikace WHO z roku 2008 zahrnujícím DLBCL vznikající
z indolentního lymfomu chronické lymfocytární leukemie / lymfomu z malých lymfocytů, Waldenströmovy
makroglobulinemie apod.velkobuněčným B-lymfomem lymfomem grade 3B transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Pacienti s dalšími subtypy DLBCL nebyli do
studie zařazeni a poměr přínosu a rizika nebyl stanoven. Studie zahrnovala pacienty s výkonnostním
stavem podle ECOG transplantací hematopoetických kmenových buněk a pacienty s prezencí sekundárního lymfomu CNS. Pacienti, kteří podstoupili předchozí anti-CDterapii, byli způsobilí za předpokladu, že pozitivita na CD19 byla potvrzena biopsií nádoru kdykoli po
provedení anti-CD19 terapie. Ze studie byli vyloučeni pacienti s clearance kreatininu nižší než
30 ml/min, alaninaminotransferázou > 5násobek horní hranice normy a ejekční frakcí levé komory
< 40 %.

Nebyl stanoven žádný minimální požadavek na hodnoty krevního obrazu; pacienti byli způsobilí
k zařazení do studie, pokud zkoušející vyhodnotil, že mají dostatečnou funkci kostní dřeně k léčbě
lymfodepleční chemoterapií. Základní demografické charakteristiky a charakteristiky související
s onemocněním viz tabulka 6.

SOC 
Breyanzi 
+ Cenzorováno 
HR: 0.356 [0.243, 0.522]
SOC Breyanzi Podíl jedinců bez příhody
 
Čas 0,9
1,0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,0,0
Léčba sestávala z lymfodepleční a cyklofosfamidu v dávce 300 mg/m2/den po dobu 3 dní a následně přípravku Breyanzi po 2 až
dnech.

Protinádorová léčba za účelem kontroly onemocnění a lymfodeplecí povolena. Z 229 pacientů léčených přípravkem Breyanzi jich 137 protinádorovou léčbu za účelem kontroly onemocnění; typ a délka překlenovací terapie byly
ponechány na rozhodnutí zkoušejícího.

Medián doby od leukaferézy do dostupnosti přípravku byl 24 dní byl medián doby od leukaferézy do infuze 38,5 dní
Z 298 pacientů, kteří podstoupili leukaferézu a pro něž byl přípravek Breyanzi připraven v rozmezí
dávky 44-120 × 106 CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů, byl přípravek Breyanzi podán
229 k selhání výroby, přičemž 2 pacientům nebyl podán přípravek Breyanzi vůbec a 25 pacientů bylo
léčeno hodnoceným přípravkem, který nesplňoval specifikace při propouštění. Ostatních 42 pacientů nebylo léčeno přípravkem Breyanzi nejčastěji z důvodu úmrtí onemocnění životaschopných T-lymfocytů byl medián dávky přípravku Breyanzi 87 × 106 CAR-pozitivních
životaschopných T-lymfocytů.

Počet pacientů, u nichž bylo možné vyhodnotit účinnost, byl 216 U 13 pacientů nebylo možné účinnost vyhodnotit, což zahrnovalo 10 pacientů, kteří neměli při vstupu
do studie onemocnění potvrzené pozitronovou emisní tomografií protinádorové léčbě ke kontrole onemocnění nebylo potvrzeno nezávislou hodnoticí komisí

Tabulka 6 shrnuje základní charakteristiky pacientů a onemocnění ve studii TRANSCEND.

Tabulka 6: Základní demografické charakteristiky a charakteristiky související
s onemocněním pro TRANSCEND

Charakteristikaleukoferézu Léčení přípravkem Breyanzi
Medián věku, roky ≥ 65 let, n ≥ 75 let, n 62,0 116 25 62,0 89 19 Pohlaví, n Muž
Žena

197 101
153 76 Předchozí HSCT, n Autologní HSCT
Alogenní HSCT
106 100 11 87 84 Výkonnostní stav podle ECOG
ECOG 0-1, n ECOG 2, n

290

225 Histologický subtyp
onemocnění, n DLBCL, NOS
DLBCL transformovaný
z indolentního lymfomu
B-buněčný lymfom
vysokého stupně
PMBCL
FL3B


142 87 48 15 117 60 33 15 Medián počtu předchozích
terapií Chemorefrakterníb, n Refrakterníc, n Relabujícíd, n Sekundární lymfom CNS
v době podání infuze
přípravku Breyanzi, n Nikdy nedosažená CR
při předchozích terapiích,
n 141 103 a Přestavba genů MYC a BCL2 a/nebo BCL6 s histologickým nálezem DLBCL.
b Chemorefrakterní je definováno jako výskyt stabilního onemocnění onemocnění transplantaci kmenových buněk.
c Stav byl refrakterní, dosáhl-li pacient horší než kompletní odpovědi předchozí terapii.
d Stav byl relabující, dosáhl-li pacient CR na poslední předchozí terapii.

Účinnost byla hodnocena na základě primárního cílového parametru, výskyt celkové odpovědi
odpovědi komisí 0,2 až 60,9 měsíce
Tabulka 7: studie TRANSCEND: výskyt odpovědí, doba trvání odpovědi

Všichni podstoupivší
leukoferézu
Soubor pro stanovení
účinnosti
Výskyt[95% CI]
179 [54,3; 65,7]
157 [66,2; 78,5]
Kompletní odpověď, n [95% CI]
128 [37,3; 48,8]
115 [46,4; 60,0]
Částečná odpověď, n [95% CI]
51 [13,0; 21,9]
42 [14,4; 25,4]
Doba trvání odpovědi Medián
[95% CI]c
Rozmezí 
16,[8,0; NR]
0,〻20,[8,2; NR]
0,0; 34,3+ 
DOR, je-li nejlepší odpověď CRa,b 
n =  

Všichni podstoupivší
leukoferézu
Soubor pro stanovení
účinnosti
Medián
[95% CI]c
Rozmezí
26,㄀ 
嬀23,1; NR]
0,0; 34,3+ 
26,㄀ 
[23,1; NR]
0,〻CI = interval spolehlivosti hodnotící komise a Podle kritérií Lugano 2014 na základě hodnocení IRC.
b Úmrtí po zahájení protinádorové léčby byla považována za příhody.
c Metoda KM byla použita k získání oboustranných 95% CI.
+ Probíhající.

Medián doby do odpovědi 8,9 měsícebyly delší u pacientů, kteří dosáhli CR, ve srovnání s pacienty s nejlepší dosaženou PR.

Ve studii TRANSCEND bylo léčeno 6 pacientů se sekundárním lymfomem CNS, u kterých bylo
možné vyhodnotit účinnost. Tři z těchto šesti pacientů dosáhli CR; u 2 ze 3 pacientů se vyskytly
dlouhodobé remise v délce 23 měsíců, které pokračovaly v době ukončení studie. Bezpečnostní profil
těchto pacientů se sekundárním lymfomem CNS byl shodný s bezpečnostním profilem pozorovaným
v celkové populaci.

V souboru pro stanovení účinnosti byly výsledky ORR u PMBCL 79 % 100 % u všech těchto subtypů konzistentní.

V souboru pro stanovení účinnosti byly výsledky ORR u pacientů s DLBCL transformovaným z předchozího indolentního lymfomu vzniklého z folikulárního lymfomu z lymfomu z marginální zóny / lymfomu z malých lymfocytů makroglobulinemie u tCLL/SLL těmito subtypy. Setrvalá remise U pacientů s tCLL/SLL měsíce, respektive 5,3 měsíců, jsou však k dispozici jen velmi omezené zkušenosti. Bezpečnostní
profil byl konzistentní napříč těmito subtypy.

V klinických studiích s přípravkem Breyanzi bylo 89 ve věku 65 let a starších a 19 Breyanzi pozorovaná u těchto pacientů a mladších pacientů byla obdobná.

Jedenáct pacientů absolvovalo předchozí anti-CD19 terapii a výsledky v rámci účinnosti a bezpečnosti
u nich byly podobné jako v celkové populaci. U všech pacientů byl CD19 exprimován před podáním
infuze přípravku Breyanzi.

S použitím přípravku Breyanzi u pacientů s výkonnostním stavem dle ECOG 2 před aferézou

Z 229 pacientů léčených přípravkem Breyanzi byl většině těchto pacientů Breyanzi v doporučeném poměru složky CD4 ke složce CD8, a to v rozmezí 0,8 až 1,2. S použitím
přípravku Breyanzi mimo uvedený poměr rozmezí složky CD4 ke složce CD8 jsou jen omezené
zkušenosti podskupiny.

Ze 115 pacientů, kteří dosáhli CR, se u 82 a u 74
Obrázek 2: Doba trvání odpovědi u respondérů na základě hodnocení IRC, TRANSCEND,
soubor pro stanovení účinnosti
















CR = kompletní odpověď; PR = částečná odpověď
Úmrtí po zahájení protinádorové léčby byla považována za příhody.

Jedenáct pacientů s anamnézou hepatitidy B nebo hepatitidy C bylo léčeno přípravkem Breyanzi bez
reaktivace hepatitidy a zároveň podstoupilo antivirovou supresivní léčbu v souladu s klinickými
doporučeními
TRANSCEND WORLD
TRANSCEND WORLD je probíhající jednoramenná, multicentrická studie fáze 2. Účelem kohorty je poskytnout klinické zkušenosti s přípravkem Breyanzi v Evropě při léčbě dospělých pacientů
s velkobuněčným B-lymfomem po nejméně dvou předchozích léčbách, definovaným jako R/R
DLBCL s přestavbou genů MYC a BCL2 a/nebo BCL6 s histologickým nálezem DLBCL a FL3B podle
klasifikace WHO 2016. Pacienti, kteří dříve podstoupili anti-CD19 terapii, byli ze studie vyloučeni.
Základní demografické charakteristiky a charakteristiky související s onemocněním viz tabulka 8.

Tabulka 8: Základní demografické charakteristiky a charakteristiky související s onemocněním
pro TRANSCEND WORLD
Charakteristika Všichni podstoupivší leukaferézu Léčení přípravkem
Breyanzi
Medián věku, roky ≥ 65 let, n ≥64,0 19 61,5 14 Pohlaví, Muž
Žena

30 15 25 11 Předchozí HSCT, n Autologní HSCT
Alogenní HSCT 
14 14 12 12 Pravděpodobnost pokračujících odpovědí,  
Skupina odpovědíDoba trvání odpovědi +Charakteristika Všichni podstoupivší leukaferézu Léčení přípravkem
Breyanzi
Výkonnostní stav podle ECOG screeninguECOG 0-1, n ECOG 0-1, n ECOG

26 18

19 16 Histologický subtyp onemocnění,DLBCL, NOS
B-buněčný lymfom vysokého stupněa
PMBCL
FL3B 
 
36  
31 ChemorefrakterníRefrakterníc, nRelabujícíd, na Přestavba genů MYC a BCL2 a/nebo BCL6 s histologickým nálezem DLBCL.
b Chemorefrakterní je definováno jako výskyt stabilního onemocnění poslední chemoterapii nebo relaps < 12 měsíců po autologní transplantaci kmenových buněk.
c Stav byl refrakterní, dosáhl-li pacient méně než kompletní odpovědi d Stav byl relabující, dosáhl-li pacient CR na poslední předchozí terapii.

V době ukončení sběru údajů a 36 pacientů bylo léčených přípravkem Breyanzi, s mediánem doby sledování 15,8 měsíce. Medián
doby od leukaferézy do dostupnosti přípravku činil 29 dní přípravkem Breyanzi byla ORR 61,1 % agresivních charakteristikách onemocnění. Bezpečnostní profil přípravku Breyanzi byl konzistentní
v celé sdružené populaci, u které se sledovala bezpečnost. Nežádoucí účinky spojené s lisokabtagenem
maraleucelem viz bod 4.8.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Breyanzi u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u pediatrických pacientů
s hmotností minimálně 6 kg k léčbě novotvarů ze zralých B-buněk viz bod 4.2