Axia daily Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Drospirenon
Absorpce
Perorálně podaný drospirenon je rychle a téměř úplně absorbován. Maximální koncentrace látky v séru - asi ng/ml - je dosaženo po jednorázovém podání přibližně za 1-2 hodiny. Biologická dostupnost je mezi 76-85%. Na
biologickou dostupnost drospirenonu nemá současné požití potravy žádný vliv.
Distribuce
Po perorálním podání klesá sérová hladina drospirenonu s konečným poločasem 31 hodin. Drospirenon je vázán
na sérový albumin a není vázán na pohlavní hormony vážící globulin (SHBG) ani na kortikosteroidy vážící
globulin (CBG). Jen 3-5% celkové sérové koncentrace účinné látky je přítomno ve formě volného steroidu.
Ethinylestradiolem indukované zvýšení SHBG vazbu drospirenonu na sérové proteiny neovlivňuje. Průměrný
distribuční objem drospirenonu je 3,7 ± 1,2 l/kg.
Biotransformace
Drospirenon je po perorálním podání z velké části metabolizován. Nejdůležitějšími metabolity v plazmě jsou
kyselá forma drospirenonu vzniklá otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfát, tvořené
redukcí a následnou sulfatací. Drospirenon je také předmětem oxidativního metabolismu katalyzovaného
CYP3A4.
In vitro má drospirenon schopnost slabě až středně silně inhibovat enzymy CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3A4 cytochromu P450.
Eliminace
Rychlost metabolické clearance drospirenonu ze séra je 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon je jen ve stopovém
množství vylučován v nezměněné formě. Metabolity jsou vylučovány stolicí a močí v poměru 1,2 až 1,4. Poločas
vylučování metabolitů močí a stolicí je asi 40 hodin.
Rovnovážný stav
Během léčebného cyklu je maximální rovnovážné koncentrace drospirenonu okolo 70 ng/ml dosaženo přibližně
po 8 dnech podávání. Hladiny drospirenonu se kumulují přibližně faktorem 3, v důsledku poměru konečného
poločasu a intervalu dávkování.
Zvláštní skupiny pacientů
Vliv poruch funkce ledvin
Hladiny drospirenonu v rovnovážném stavu u žen s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu CLcr 80 ml/min) byly srovnatelné u žen, jejichž funkce ledvin byla normální. U žen se středně závažnou poruchou
funkce ledvin (Clcr 30-50 ml/min) byly hladiny drospirenonu v průměru o 37% vyšší ve srovnání u žen s normální
funkcí ledvin. Podávání drospirenonu ženám s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin bylo též dobře
tolerováno. Podávání drospirenonu nevykazovalo žádný klinicky významný vliv na koncentrace draslíku v séru.
Vliv poruch funkce jater
U dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater byl po jednorázovém podání pozorován asi 50%
pokles perorální clearance ve srovnání u žen s normální funkcí jater. Zaznamenaný pokles clearance
drospirenonu u dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými se neprojevil na
zřetelném rozdílu koncentrace draslíku v séru. Dokonce ani při diabetu a současném podávání spironolaktonu
(dvou faktorů predisponujících k hyperkalemii pacientů), nebyl vzestup koncentrací draslíku nad horní hranici
normy pozorován. Lze dovodit, že u pacientek s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater (Child-
Pugh B) byl drospirenon dobře tolerován.
Etnické skupiny
Žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice drospirenonu nebo ethinylestradiolu nebyly mezi
Evropankami a Japonkami pozorovány.
Ethinylestradiol
Absorpce
Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Nejvyšší sérové koncentrace po
jednorázové perorální dávce okolo 33 pg/ml je dosaženo během 1-2 hodin. Absolutní biologická dostupnost je v
důsledku presystémové konjugace a first-pass metabolismu přibližně 60%. Současné požití stravy snížilo
biologickou dostupnost ethinylestradiolu u sledovaných subjektů asi o 25%, zatímco u ostatních nebyly žádné
změny pozorovány.
Distribuce
Hladiny ethinylestradiolu v séru klesají dvoufázově, konečná dispoziční fáze je charakterizována poločasem
přibližně 24 hodin. Ethinylestradiol je vysoce, avšak nespecificky vázán na sérový albumin (přibližně 98,5%) a
indukuje vzestup sérové koncentrace SHBG a kortikoid vázajícího globulinu (CBG). Distribuční objem byl určen
na asi 5 l/kg.
Biotransformace
Ethinylestradiol podléhá významnému metabolismu prvního průchodu v tenkém střevě a játrech. Ethinylestradiol
je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství různých hydroxylovaných a
metylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity anebo jako konjugáty s glukuronidy a sulfáty.
Metabolická clearance ethinylestradiolu je kolem 5 ml/min/kg.
In vitro je ethinylestradiol reverzibilním inhibitorem CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2, jakož i mechanismem
založeným na inhibici CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2J2.
Eliminace
Ethinylestradiol v nezměněné formě není významný. Metabolity ethinylestradiolu jsou vylučovány močí a žlučí v
poměru 4:6. Poločas vylučování metabolitů je asi 1 den.
Rovnovážný stav
Rovnovážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu a sérové hladiny ethinylestradiolu se
kumulují faktorem od 2,0 do 2,3.