Atordapin Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Data vztahující se k fixní kombinaci amlodipin/atorvastatin
Po perorálním podání byla pozorována dvě odlišná maxima hladin plazmatických koncentrací. První
bylo zaznamenáno během 1 až 2 hodin po podání atorvastatinu, druhé bylo pozorováno mezi
a 12 hodinami po podání amlodipinu. Rychlost a stupeň biologické dostupnosti amlodipinu
a atorvastatinu z fixní kombinace nebyla signifikantně odlišná od biologické dostupnosti za situace,



kdy se souběžně podával amlodipin a atorvastatin každý v jiné tabletě.

Biologická dostupnost amlodipinu z fixní kombinace amlodipin/atorvastatin nebyla ovlivněna stravou.
Přestože strava snižuje rychlost a stupeň absorpce atorvastatinu z fixní kombinace
amlodipin/atorvastatin o asi 32 %, resp. o 11 % (vzájemně), jak bylo zjištěno měřením pomocí Cmax
a AUC, účinek na snížení hladin LDL cholesterolu však nebyl změněn (viz níže).

Data vztahující se k amlodipinu
Absorpce: po perorálním podání terapeutických dávek samotného amlodipinu bylo maximální
plazmatické koncentrace dosaženo za 6 až 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost byla
odhadnuta v rozmezí 64–80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Konzumace potravy
biologickou dostupnost amlodipinu neovlivňuje.

Distribuce: ve studiích in vitro bylo zjištěno, že přibližně 97,5 % cirkulující léčivé látky je u pacientů
s hypertenzí vázáno na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace: amlodipin je ve značné míře (asi 90 %) metabolizován na inaktivní metabolity
pomocí jaterních enzymů.

Eliminace: eliminace amlodipinu probíhá ve dvou fázích, přičemž terminální plazmatický eliminační
poločas je 30–50 hodin. Ustálených plazmatických hladin se dosahuje po 7–8 dnech podávání.
Amlodipin se močí vylučuje z 10 % v podobě nezměněné substance a z 60 % ve formě metabolitů.

Data vztahující se k atorvastatinu
Absorpce: atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické
koncentrace je dosaženo po 1–2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou
atorvastatinu. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémová dostupnost
inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je přibližně 30 %. Nízká systémová dostupnost je připisována
presystémové clearance gastrointestinální sliznice a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech.
Přestože strava snižuje rychlost a rozsah stupně absorpce látky přibližně o 25 % resp. o 9 %, jak bylo
zjištěno měřením pomocí Cmax a AUC, snížení hladiny LDL cholesterolu je stejné, ať je atorvastatin
podáván s jídlem nebo bez něj. Plazmatická koncentrace atorvastatinu je nižší (přibližně o 30 %
měřeno pomocí Cmax a AUC), pokud se lék podá ve večerních hodinách, v porovnání s ranním
podáním. Nicméně snížení hladiny LDL cholesterolu je stejné bez ohledu na dobu podání přípravku.

Distribuce: průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán
z ≥ 95% na plazmatické proteiny.

Biotransformace: atorvastatin je ve značné míře metabolizován na orto- a parahydroxylové deriváty
a různé beta-oxidační produkty. Ve studii in vitro byla inhibice aktivity HMG-CoA reduktázy pomocí
orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující
inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům atorvastatinu.

Eliminace: atorvastatin a jeho metabolity jsou primárně vylučovány žlučí, následně játry a/nebo extra-
hepatálním metabolismem. Nezdá se však, že by lék procházel významnou enterohepatální recirkulací.
Střední plazmatický eliminační poločas atorvastatinu je u člověka přibližně 14 hodin, ale poločas
inhibiční aktivity vůči HMG-CoA reduktáze je asi 20–30 hodin díky přítomnosti aktivních metabolitů.
Méně než 2 % z perorálně podané dávky atorvastatinu je v nezměněné podobě vylučováno močí.

Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů
1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1.
Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů proteinu MDR1 (multi-drug resistance
protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání
atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance.

Data vztahující se k podávání atorvastatinu a amlodipinu u zvláštních skupin pacientů




Starší pacienti: doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je
u starších a mladších osob obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje spolu se zvýšením AUC
a eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované
skupiny u nemocných s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Plazmatické koncentrace atorvastatinu jsou vyšší u zdravých starších osob (> 65 let) než u mladých
dospělých jedinců (přibližně o 40 % u Cmax a o 30 % u AUC). Z výsledků klinických studií lze
usuzovat na větší účinek snížení hladin LDL cholesterolu u starší populace ve srovnání s populací
mladší (viz bod 4.4).

Pohlaví: koncentrace atorvastatinu jsou odlišné u žen (zhruba o 20 % vyšší Cmax a o 10 % nižší AUC)
v porovnání s muži. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné
rozdíly v účinku na hladinu lipidů u mužů a u žen.

Renální insuficience: farmakokinetika amlodipinu není při renální insuficienci významně ovlivněna.
Amlodipin nelze odstranit dialýzou. Proto mohou pacienti s renální insuficiencí dostat běžnou velikost
počáteční dávky.

Ve studiích s atorvastatinem neměly poruchy funkce ledvin žádný vliv na plazmatickou koncentraci
atorvastatinu nebo na jeho účinek snižovat hladiny LDL cholesterolu, proto není potřeba u pacientů
s renální insuficiencí upravovat podávané dávky.

Jaterní insuficience: u pacientů s jaterní insuficiencí bylo sledováno snížení clearance amlodipinu
s následným zvýšením AUC o přibližně 40–60 %. Terapeutická odpověď na léčbu atorvastatinem není
narušena u pacientů se středním až těžkým stupněm jaterní insuficience, ale expozice vůči přípravku je
velmi zvýšena. Plazmatické koncentrace atorvastatinu jsou výrazně zvýšeny (zhruba 16× vyšší Cmax
a 11× vyšší AUC) u pacientů s chronickým poškozením jater v důsledku alkoholizmu (Child- Pugh
B).

Polymorfizmus SLCO1B1: jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně
atorvastatinu zahrnuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLCO1B1 je riziko
zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4).
Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí
atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je
rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou
známé.