ATORDAPIN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atordapin 5 mg/10 mg potahované tablety
Atordapin 10 mg/10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (ve formě amlodipini besilas) a atorvastatinum
10 mg (ve formě atorvastatinum calcicum trihydricum).
Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 10 mg (ve formě amlodipini besilas) a atorvastatinum
10 mg (ve formě atorvastatinum calcicum trihydricum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Potahované tablety přípravku Atordapin 5 mg/10 mg jsou bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety
se zkosenými okraji. Rozměr tablety: přibližně 6 mm.

Potahované tablety přípravku Atordapin 10 mg/10 mg jsou modré, kulaté, bikonvexní potahované
tablety se zkosenými okraji. Rozměr tablety: přibližně 6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Atordapin je indikován pro prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s hypertenzí,
u nichž se současně vyskytují tři kardiovaskulární rizikové faktory a kteří mají normální nebo mírně
zvýšenou hladinu cholesterolu v plazmě, nemají klinické příznaky ischemické choroby srdeční (ICHS)
a u nichž se považuje za vhodné podávání kombinace amlodipinu spolu s nízkými dávkami
atorvastatinu v souladu se současnými doporučeními pro léčbu (viz bod 5.1).

Přípravek Atordapin má být užíván tehdy, pokud dietní a jiná nefarmakologická opatření nejsou
dostatečně účinná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Běžná počáteční dávka je 5 mg/10 mg 1× denně.

Pokud je u pacienta shledána potřeba zvýšené kontroly krevního tlaku, může se začít s počáteční
dávkou 10 mg/10 mg 1× denně.

Dávky se můžou užívat kdykoli v průběhu dne, s jídlem nebo bez jídla.

Přípravek Atordapin může být užíván samostatně nebo v kombinaci s antihypertenzivy, ale nesmí být



užíván v kombinaci spolu s ostatními blokátory kalciových kanálů nebo s jinými statiny.

Starší pacienti
U starších pacientů není potřeba velikost dávky upravovat (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater
Podávání přípravku Atordapin je kontraindikováno u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod
4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není potřeba upravovat velikost podávané dávky (viz body 4.a 5.2).

Užití v kombinaci s jinými léčivými přípravky
V případě souběžného podání s cyklosporinem nesmí dávka atorvastatinu přesáhnout 10 mg (viz bod
4.5).
U pacientů užívajících antivirotika elbasvir/grazoprevir proti hepatitidě C nebo letermovir v profylaxi
infekce cytomegalovirem souběžně s atorvastatinem nesmí dávka atorvastatinu překročit 20 mg/den
(viz body 4.4 a 4.5).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný
s cyklosporinem (viz body 4.4 a 4.5).

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Atordapin ověřena. Proto se podávání
přípravku Atordapin v této věkové skupině nedoporučuje.

Způsob podání

Přípravek Atordapin se užívá perorálně.

4.3 Kontraindikace

Podávání přípravku Atordapin je kontraindikováno u pacientů:
- s přecitlivělostí na dihydropyridiny*, na léčivou látku amlodipin a atorvastatin nebo na
kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
- s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením
sérových aminotransferáz na více než trojnásobek normálních hodnot;
- v těhotenství, v období kojení a u žen, které mohou otěhotnět a neužívají vhodný kontracepční
prostředek (viz bod 4.6);
- v kombinaci s itrakonazolem, ketokonazolem a telithromycinem (viz bod 4.5);
- s těžkou hypotenzí;
- v šoku (včetně kardiogenního šoku);
- s obstrukcí výtokového traktu levé komory (např. pokročilá aortální stenóza);
- s hemodynamicky nestabilním srdečním selháním po akutním infarktu myokardu;
- léčených antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti hepatitidě C.

* amlodipin je dihydropyridinový blokátor kalciového kanálu

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Srdeční selhání
Pacienti se srdečním selháním musí být léčeni s opatrností. V dlouhodobé placebem kontrolované
studii u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA III a IV) byla u pacientů léčených
amlodipinem hlášena vyšší incidence plicního edému než u pacientů užívajících placebo (viz bod 5.1).



Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům
s městnavým srdečním selháním, z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod
a mortality.

Vliv na játra
Před zahájením léčby je potřeba provést jaterní testy a pravidelně je kontrolovat v průběhu a po
skončení léčby, a dále se jaterní testy mají provést také u pacientů, u kterých se objeví jakékoliv
známky nebo symptomy poruchy funkce jater. Pacienti, u kterých je zaznamenáno zvýšení hladin
sérových aminotransferáz, mají být sledováni až do doby, než se jejich hladiny aminotransferáz
znormalizují.

Pokud přetrvává více než trojnásobně zvýšená hladina jaterních enzymů ALT nebo AST oproti horní
hranici normálních hodnot (ULN), léčbu je třeba ukončit.

Hodnoty biologického poločasu amlodipinu a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší;
dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno.

S ohledem na přítomnost léčivé látky atorvastatinu má být přípravek Atordapin podáván s opatrností
u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu, mají zhoršenou funkci jater a/nebo mají
v anamnéze jaterní onemocnění.

Vliv na kosterní svalstvo
Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých
případech vliv na kosterní svalstvo a může vyvolávat myalgii, myositidu a myopatii, které mohou ve
vzácných případech progredovat do rabdomyolýzy – stav charakterizovaný výrazně zvýšenými
hladinami CK (kreatinkinázy) > 10 ULN (horní hranice normálních hodnot), myoglobinemií
a myoglobinurií, který může vyústit v renální selhání a ve vzácných případech může skončit fatálně.

U asymptomatických pacientů léčených statiny není pravidelná kontrola hladin kreatinkinázy (CK) či
jiných svalových enzymů doporučována. Sledování kreatinkinázy (CK) je doporučováno před
zahájením a v průběhu léčby jakýmkoliv statinem u pacientů s predisponujícími faktory pro vznik
rabdomyolýzy a s příznaky onemocnění svalů (viz níže).

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby
některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní
proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení
léčby statiny.

Před zahájením léčby

Přípravek Atordapin je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro vznik
rabdomyolýzy. Před zahájením léčby pomocí statinů je nutné změřit hladinu kreatinkinázy (CK)
v následujících případech:
- renální insuficience
- hypotyreóza
- osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění
- svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze
- onemocnění jater v anamnéze a/nebo nadměrné požívání alkoholu
- u pacientů starších 70 let; potřebnost vyšetření je třeba zvážit podle predisponujících faktorů pro
vznik rabdomyolýzy
- situace, kdy může dojít k nárůstu plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5)
a zvláštní populace včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit poměr rizika ku prospěchu léčby a pacienty s touto anamnézou je
doporučeno klinicky monitorovat.




Jsou-li hladiny CK již před zahájením terapie významně zvýšené (> 5× ULN), léčba nesmí být
zahájena.

Vyšetření kreatinkinázy
Plazmatická hladina kreatinkinázy (CK) nemá být měřena po namáhavém cvičení nebo za přítomnosti
jiné pravděpodobné příčiny zvýšení hladiny CK, jež může ztěžovat správnou interpretaci výsledných
hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené již před začátkem léčby (> 5× ULN), je potřeba tyto
hodnoty potvrdit opakovaným měřením během následujících 5–7 dnů.

Opatření během léčby
- Pacient musí být poučen o nutnosti okamžitého hlášení výskytu těchto nežádoucích účinků:
neobjasněné bolesti svalů, svalové křeče nebo svalová slabost, zvláště, jsou-li tyto stavy
provázeny malátností a horečkou.
- Objeví-li se tyto symptomy během léčby přípravkem Atordapin, je třeba změřit pacientovy
hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5× ULN), léčbu je třeba přerušit.
- Jsou-li nežádoucí účinky související se svalovou tkání závažné a způsobují každodenní
diskomfort, je třeba přerušit léčbu, i když hladiny CK jsou nižší než ≤ 5× ULN.
- Pokud tyto příznaky vymizí a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podávání
přípravku Atordapin v nejnižší dávce, je však nutné pečlivé sledování pacienta.
- Přípravek Atordapin je nutné vysadit při klinicky významném zvýšení hladin CK (> 10× ULN),
nebo při potvrzené rabdomyolýze, nebo i podezření na ni.

Amlodipin nemá žádný účinek na laboratorní parametry.

Souběžná léčba s jinými léčivými přípravky
Stejně jako u jiných léčivých přípravků, které patří do skupiny statinů, i u přípravku Atordapin
existuje riziko vzniku rabdomyolýzy, pokud je podáván souběžně s některými léčivými přípravky,
které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu, jako jsou: silné inhibitory CYP3Anebo transportní proteiny (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol,
ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir a inhibitory HIV-proteázy zahrnující
ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir atd.). Riziko myopatie může
být rovněž zvýšeno při souběžném užití gemfibrozilu a ostatních fibrátů, antivirotik k léčbě hepatitidy
C (bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru), erythromycinu, niacinu, ezetimibu nebo
kolchicinu. Je-li to možné, doporučuje se zvážit jiné možnosti léčby (nezpůsobující nežádoucí
interakce).

V případech, kdy je souběžné podání s přípravkem Atordapin nezbytné, je nutné zvážit přínos a riziko
takové léčby a podle potřeby pacienta pečlivě klinicky sledovat (viz bod 4.5).

Přípravek Atordapin se nesmí podávat souběžně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo
během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání
kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba
statinem. Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících souběžně
kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5) Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou
pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit souběžné podávání statinu
a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Studie SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Z analýzy podtypů cévních mozkových příhod u pacientů bez ischemické choroby srdeční s nedávno
prodělanou cévní mozkovou příhodou nebo s transitorní ischemickou atakou (TIA) vyplývá, že je
vyšší incidence hemoragické CMP ve skupině pacientů, kteří zahájili léčbu atorvastatinem v dávce



80 mg než u placeba. Toto zvýšené riziko bylo zaznamenáno především u pacientů s hemoragickou
CMP nebo lakunárním infarktem prodělanými před vstupem do studie. U pacientů s prodělanou
hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem je poměr rizika a přínosu užívání atorvastatinu
v dávce 80 mg nejistý, a před zahájením léčby je nutné vzít v úvahu případné riziko hemoragické
CMP (viz bod 5.1).

Intersticiální plicní onemocnění
Po užití některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění,
především v rámci dlouhodobé léčby (viz bod 4.8). Projevy mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní
kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). Je-li
u pacienta podezření na rozvoj intersticiálního plicního onemocnění, je nutné léčbu statiny přerušit.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů s vysokým
rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto
riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny – redukcí vaskulárního rizika a není proto
důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukosa nalačno
5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triacylglycerolů v krvi, hypertenze) mají být klinicky
a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Přípravek Atordapin obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lékové interakce při kombinovaném podávání léků
Data ze studie, ve které se zdravým jedincům podávala denní dávka 10 mg amlodipinu spolu s 80 mg
atorvastatinu, ukazují, že farmakokinetika amlodipinu není při souběžném podávání atorvastatinu
narušena. Nebyl prokázán žádný vliv amlodipinu na Cmax atorvastatinu, ale AUC atorvastatinu vzrostla
v přítomnosti amlodipinu o 18 % (CI 90% [109–127 %]).

Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí mezi fixní kombinací amlodipin/atorvastatin
a ostatními léčivými přípravky. Přesto existuje několik studií, jež sledovaly interakce samotného
amlodipinu nebo atorvastatinu.

Účinky jiných léků na amlodipin

Lékové kombinace, jež se nedoporučují

Dantrolen (infuzní): u zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány
letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu
možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie
a během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je
amlodipin.
V důsledku extrapolace je zapotřebí se vyvarovat souběžnému podávání amlodipinu a dantrolenu (viz
bod 4.4).

Lékové kombinace vyžadující zvláštní pozornost

Baklofen: podílí se na zvýšení antihypertenzního účinku. V případě potřeby pravidelně monitorovat
krevní tlak a upravovat velikost podávané dávky antihypertenziv.

CYP3A4 inhibitory: souběžné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory
CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo
klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu, což vede



k zvýšenému riziku hypotenze. Klinické důsledky těchto farmakokinetických změn mohou být
výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

CYP3A4 induktory: při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické
koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory
CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit
úpravu dávky.

Podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých
pacientů může dojít ke zvýšení biologické dostupnosti amlodipinu a v důsledku toho k většímu
poklesu krevního tlaku.

Účinek amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku je větší při podání jiných léčivých přípravků
s antihypertenzním účinkem.

Takrolimus: při souběžném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny
takrolimu v krvi, avšak farmakokinetický mechanismus této interakce není plně znám. Aby se
zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při souběžném podávání amlodipinu
třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Inhibitory mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin): inhibitory mTOR, jako je sirolimus,
temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je slabým inhibitorem CYP3A. Při
souběžném použití inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici inhibitorům mTOR.

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani
warfarinu.

Lékové kombinace, které je třeba vzít v úvahu

Alfa-1 blokátory používané v urologii (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): zvyšují
hypotenzní účinek. Hrozí závažná ortostatická hypotenze.

Amifostin: zvyšuje hypotenzní účinek dodatečnými nežádoucími účinky.

Imipraminová antidepresiva, neuroleptika: prohloubení antihypertenzního účinku a zvýšení rizika
vzniku ortostatické hypotenze (aditivní účinek).

Beta blokátory používané při léčbě srdečního selhání (bisoprolol, karvedilol, metoprolol): při jejich
podávání hrozí riziko vzniku hypotenze a srdečního selhání u pacientů s latentním či nezaléčeným
srdečním selháním (in vitro byl prokázán negativní inotropní účinek dihydropyridinů, který je
proměnlivý a závisí na druhu přípravku a který může podpořit negativní inotropní efekt
betablokátorů). Léčba pomocí beta-blokátorů může minimalizovat odpověď sympatiku na nadměrnou
hemodynamickou zátěž.

Kortikosteroidy, tetrakosaktid: podílí se na snížení antihypertenzního účinku (kortikoidy zadržují vodu
a sodík v organismu).

Ostatní antihypertenziva: souběžné podávání amlodipinu spolu s ostatními antihypertenzivy
(betablokátory, blokátory angiotensinu II, diuretika, ACE inhibitory) se může podílet na zvýšení
hypotenzního účinku amlodipinu. Trinitráty, nitráty nebo jiná vazodilatancia je možné podávat jen
s opatrností.

Sildenafil: jedna 100mg dávka sildenafilu podaná pacientům trpícím esenciální hypertenzí neměla
žádný vliv na farmakokinetické parametry amlodipinu. Pokud byl amlodipin a sildenafil podán



souběžně, každý z nich prokázal nezávisle na sobě svůj vlastní hypotenzní účinek.

Cyklosporin: nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých
dobrovolníků nebo jiných populací vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována
variabilní zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % – 40 %). Je třeba uvážit
sledování hladin cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem a podle
potřeby snížit dávku cyklosporinu.

Ve studiích sledujících vzájemné působení látek bylo také zjištěno, že na farmakokinetiku amlodipinu
nemá žádný vliv souběžné podávání cimetidinu, atorvastatinu, hlinitých/hořečnatých solí a digoxinu.

Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem proteinu
MDR1 (multi-drug resistance protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Souběžná léčba
inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů může vést ke zvýšení
plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšení rizika myopatie. Toto riziko může být zvýšené i při
souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii, jako
jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A
Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu
(viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžného podání silných inhibitorů CYP3A4 (např.
cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,
itrakonazol, posakonazol, některá antivirotika používaná k léčbě hepatitidy C (např.
elbasvir/grazoprevir) a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir atd.) je třeba se vyvarovat. V případech, kdy souběžnému podání není možné zabránit, je
nutné podávat nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivě sledovat
pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erytromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit
plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užívání erytromycinu v kombinaci se
statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo
verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční
aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici
atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat
nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení
léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3A
Souběžné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin,
třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.
S ohledem na duální mechanismus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice
transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžné podávání atorvastatinu
s rifampicinem podání obou léčivých přípravků souběžně, protože podání atorvastatinu opožděně za
podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací
atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám,
a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta sledovat kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportérů




Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, letermovir) mohou zvýšit systémovou expozici
atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice transportních proteinů na koncentraci atorvastatinu
v jaterních buňkách není znám. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení
dávky a klinické monitorování kvůli účinnosti léčby (viz Tabulka 1).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný
s cyklosporinem (viz bod 4.4)

Gemfibrozil/fibráty

Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za souběžného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému
podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat
pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib

Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za souběžného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité
klinické sledování pacienta.

Kolestipol

Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při souběžném užívání
atorvastatinu a kolestipolu (poměr koncentrace atorvastatinu: 0,74). Hypolipidemický účinek byl vyšší
při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová

Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při souběžném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem. Viz také bod 4.4.

Kolchicin

Ačkoli nebyly provedeny studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem, byly hlášeny případy
myopatie při souběžném podávání atorvastatinu s kolchicinem. Je třeba opatrnosti při předepisování
atorvastatinu s kolchicinem.

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky

Digoxin

Při souběžném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila
koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva

Souběžné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu
a ethinylestradiolu.

Warfarin




V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem vedlo souběžné užívání atorvastatinu
v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového
času (o 1,7 sekundy), což se normalizovalo během 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno
pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů
užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem
a poté dostatečně často opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám
protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas
sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia.
Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla
spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Tabulka 1: Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžně podávané léčivé
přípravky a dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Změna
v AUC&
Klinické doporučení#
Glekaprevir 400 mg 1× denně /
Pibrentasvir 120 mg 1× denně,
dnů
10 mg 1×
denně po dobu
dnů
8,3 Souběžné podávání s přípravky
obsahujícími glekaprevir nebo
pibrentasvir je kontraindikováno (viz
bod 4.3).
Tipranavir 500 mg 2× denně /
Ritonavir 200 mg 2× denně,
dnů (14. – 21. den)
40 mg 1. den,
10 mg 20. den
9,4 V případech, kdy je souběžné podání
nezbytné, nepřekračujte dávku 10 mg
atorvastatinu denně. Je doporučeno
klinické sledování pacientů. Telaprevir 750 mg každých
hodin, 10 dnů
20 mg
jednorázová
dávka
7,Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg 1×
denně po dobu
28 dnů
8,Lopinavir 400 mg 2× denně /
Ritonavir 100 mg 2× denně,
14 dnů
20 mg 1×
denně po dobu
dnů
5,9 Žádné zvláštní doporučení. Přípravek
Atordapin obsahuje 10 mg
atorvastatinu.
Klarithromycin 500 mg 2×
denně, 9 dnů
80 mg 1×
denně po dobu
dnů
4,Sachinavir 400 mg 2× denně /
Ritonavir (300 mg 2× denně od
5. – 7. dne, zvýšení na 400 mg
2× denně 8. den), 4. – 18. den,
30 min po podání atorvastatinu
40 mg 1×
denně po dobu
dnů
3,9 Žádné zvláštní doporučení. Přípravek
Atordapin obsahuje 10 mg
atorvastatinu.
Darunavir 300 mg 2× denně /
Ritonavir 100 mg 2× denně,
dnů
10 mg 1×
denně po dobu
dnů
3,Itrakonazol 200 mg 1× denně,
dny
40 mg
jednorázová
dávka
3,Fosamprenavir 700 mg 2× denně
/ Ritonavir 100 mg 2× denně,
14 dnů
10 mg 1×
denně po dobu
dnů
2,Fosamprenavir 1400 mg 2×
denně, 14 dnů
10 mg 1x
denně po dobu
dnů
2,Elbasvir 50 mg 1× denně /
Grazoprevir 200 mg 1× denně,
10 mg
jednorázová
1,95 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícími elbasvir



13 dnů dávka nebo grazoprevir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní dávku
20 mg.
Letermovir 480 mg 1× denně,
10 dnů
20 mg
jednorázová
dávka
3,29 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícími letermovir
nesmí dávka atorvastatinu
přesáhnout denní dávku 20 mg.
Nelfinavir 1250 mg 2× denně,
14 dnů
10 mg 1×
denně po dobu
28 dnů
1,74 Žádné zvláštní doporučení.
Grapefruitová šťáva, 240 ml 1×
denně*
40 mg,
jednorázová
dávka
1,37 Příjem velkého množství
grapefruitové šťávy souběžně
s atorvastatinem se nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg 1× denně,
28 dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
1,51 Po zahájení léčby nebo po úpravě
dávky diltiazemu je doporučeno
klinické sledování pacientů.
Erytromycin 500 mg 4× denně,
dnů
10 mg,
jednorázová
dávka
1,33 Doporučuje se nižší maximální
dávka a klinické sledování pacientů.
Cimetidin 300 mg 4× denně,
týdny
10 mg 1×
denně po dobu
týdnů
1,00 Žádné zvláštní doporučení.
Kolestipol 10 g 2× denně,
24 týdnů
40 mg 1×
denně po dobu
týdnů
0,74** Žádné zvláštní doporučení.
Antacida obsahující hořčík
a hydroxidy hliníku, 30 ml 4×
denně, 17 dnů
10 mg 1×
denně po dobu
15 dnů
0,66 Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg 1× denně,
14 dnů
10 mg po
dobu 3 dnů
0,59 Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg 1× denně,
dnů (souběžné podání)
40 mg
jednorázová
dávka
1,12 V případech, kdy je souběžné podání
nezbytné, je souběžné podání
atorvastatinu s rifampicinem
doporučeno, s klinickým sledováním. Rifampicin 600 mg 1× denně,
dnů (oddělené dávky)
40 mg
jednorázová
dávka
0,Gemfibrozil 600 mg 2× denně,
dnů
40 mg
jednorázová
dávka
1,35 Doporučuje se klinické sledování
pacientů.
Fenofibrát 160 mg 1× denně,
dnů
40 mg
jednorázová
dávka
1,03 Doporučuje se klinické sledování
pacientů.
Boceprevir 800 mg 3× denně,
dnů
40 mg
jednorázová
dávka
2,3 Doporučuje se nižší počáteční dávka
a klinické sledování těchto pacientů.
Dávka atorvastatinu nesmí
přesáhnout denní dávku 20 mg při
souběžnému podávání bocepreviru.
& Představuje poměr léčby (souběžně podávaný léčivý přípravek plus atorvastatin versus samotný
atorvastatin).
# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.
* Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace
léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za
následek snížení AUC o 20,4 % u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grapefruitové
šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5× a AUC aktivních
metabolitů.



** Poměr založený na jediném vzorku odebraném 8-16 hodin po podání dávky.

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a
dávkování
Souběžně podávané léčivé přípravky
Léčivý přípravek/Dávka (mg) Změna v
AUC&
Klinické doporučení
80 mg 1× denně po
dobu 10 dnů
Digoxin 0,25 mg 1× denně, 20 dnů 1,15 Pacienti užívající digoxin
musí být klinicky
sledováni.
40 mg 1× denně po
dobu 22 dnů
Perorální kontraceptiva 1× denně, měsíce
- norethisteron 1 mg
- ethinylestradiol 35 μg
1,1,Žádné zvláštní doporučení.
80 mg 1× denně po
dobu 15 dnů
* Fenazon, 600 mg jednorázová
dávka
1,03 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg jednorázová
dávka
Tipranavir 500 mg 2×
denně/ritonavir 200 mg 2× denně,
dnů
1,08 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg 1× denně po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 1400 mg 2× denně,
14 dnů
0,73 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg 1× denně po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 700 mg 2×
denně/ritonavir 100 mg 2× denně,
14 dnů
0,99 Žádné zvláštní doporučení.
& Představuje poměr léčby (souběžně podávaný léčivý přípravek plus atorvastatin versus samotný
atorvastatin).
* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný
účinek na clearance fenazonu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Atordapin je kontraindikován v těhotenství a během kojení.

Ženy v reprodukčním věku
Ženy v reprodukčním věku mají během léčby používat vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).

Těhotenství
Bezpečnost u těhotných žen nebyla doložena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované
klinické studie s atorvastatinem. Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly
vzácně hlášeny kongenitální anomálie. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, jenž je prekurzorem biosyntézy
cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství
může mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.

Z těchto důvodů nemá být přípravek Atordapin užíván u těhotných, žen plánujících těhotenství nebo
pravděpodobně těhotných. Léčba přípravkem Atordapin má být vysazena po celou dobu těhotenství
nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena těhotná není (viz bod 4.3).

Pokud žena během léčby otěhotní, musí být léčba přípravkem Atordapin okamžitě ukončena.

Kojení
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není
známý. Není známo, zda se atorvastatin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. U potkanů



byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako
v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků nesmějí ženy užívající
přípravek Atordapin kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita
Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické
změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné.
V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Zatím nebyly provedeny studie zabývající se vlivem fixní kombinace amlodipin/atorvastatin na
schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Atorvastatinová složka přípravku Atordapin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.

Nicméně, na základě poznatků o farmakodynamice amlodipinové složky přípravku Atordapin, existuje
riziko občasného výskytu závratí, bolestí hlavy, únavy nebo nevolnosti. Tento fakt je třeba vzít
v úvahu během řízení a obsluhy strojů (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost fixní kombinace amlodipin/atorvastatin byla ověřena na 1092 pacientech ve dvojitě
zaslepených kontrolovaných studiích, do kterých byli zařazeni pacienti se současnou diagnózou
hypertenze a dyslipidemie. V klinických studiích s fixní kombinací amlodipin/atorvastatin nebyly
hlášeny žádné nežádoucí účinky vztahující se ke kombinaci amlodipin/atorvastatin. Nežádoucí účinky,
které se v těchto studiích objevily, spadaly do skupiny již známých nežádoucích účinků vyskytujících
se u samotného amlodipinu a/nebo atorvastatinu (viz níže uvedená tabulka s přehledem nežádoucích
účinků).

V kontrolovaných klinických studiích bylo nutno přerušit terapii u 5,1 % pacientů na základě výskytu
laboratorních abnormalit či nežádoucích účinků léčených amlodipinem a atorvastatinem. Pro srovnání
ve skupině léčené placebem to bylo u 4,0 % pacientů.

Níže uvedený přehled nežádoucích účinků byl sestaven na základě systému orgánové klasifikace
MedDRA a četnosti výskytu nežádoucích účinků, a vychází ze zjištěných nežádoucích účinků
hlášených u samotného amlodipinu a atorvastatinu.
- velmi časté:  - časté:  1/100 až < - méně časté:  1/1 000 až < - vzácné:  1/10 000 až < 1/1 - velmi vzácné: < 1/10 - není známo (z dostupných údajů nelze určit)

MedDRA
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky Četnost
Amlodipin Atorvastatin
Infekce a infestace nasofaryngitida - časté
Poruchy krve a
lymfatického systému
leukopenie velmi vzácné -
trombocytopenie velmi vzácné vzácné
Poruchy imunitního
systému
hypersenzitivita velmi vzácné časté
anafylaxe - velmi vzácné



Poruchy metabolismu a
výživy
hypoglykemie - méně časté
hyperglykemie* velmi vzácné časté
váhový přírůstek méně časté méně časté
váhový úbytek méně časté -
anorexie - méně časté
Psychiatrické poruchy insomnie méně časté méně časté
poruchy nálady (včetně úzkosti) méně časté -
noční můry - méně časté
deprese méně časté není známo
zmatenost vzácné -
Poruchy nervového
systému
somnolence časté -
závrať časté méně časté
bolest hlavy (zvláště na začátku
léčby)
časté časté
tremor méně časté -
hypestézie, parestézie méně časté méně časté
synkopa méně časté -
hypertonie velmi vzácné -
periferní neuropatie velmi vzácné vzácné
amnézie - méně časté
dysgeuzie méně časté méně časté
extrapyramidové příznaky není známo -
Poruchy oka rozmazané vidění - méně časté
poruchy zraku (včetně diplopie) časté vzácné
Poruchy ucha a labyrintu tinitus méně časté méně časté
ztráta sluchu - velmi vzácné
Srdeční poruchy palpitace časté -
angina pectoris vzácné -
infarkt myokardu velmi vzácné -
arytmie (včetně bradykardie,
komorové tachykardie a fibrilace
síní)
méně časté -
Cévní poruchy zrudnutí časté -
hypotenze méně časté -
vaskulitida velmi vzácné -
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
faryngolaryngeální bolest - časté
epistaxe - časté
dyspnoe časté -
rinitida méně časté -
kašel méně časté -
intersticiální plicní onemocnění,
zvláště u dlouhodobé léčby
nauzea časté časté
bolest horní i dolní části břicha časté méně časté
zvracení méně časté méně časté
dyspepsie časté časté
změna střevní motility (včetně
průjmu a zácpy)
časté -
sucho v ústech méně časté -
dysgeuzie méně časté -
průjem, zácpa, nadýmání - časté
gastritida velmi vzácné -
pankreatitida velmi vzácné méně časté



eruktace - méně časté
Poruchy jater a žlučových
cest
hepatitida velmi vzácné méně časté
cholestáza - vzácné
selhání jater - velmi vzácné
žloutenka velmi vzácné -
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
bulózní dermatitida včetně
erythema multiforme
velmi vzácné vzácné
Quinckeho edém velmi vzácné -
erythema multiforme velmi vzácné -
alopecie méně časté méně časté
purpura méně časté -
změna barvy kůže méně časté -
svědění méně časté méně časté
vyrážka méně časté méně časté
hyperhidróza méně časté -
exantém méně časté -
kopřivka méně časté méně časté
angioneurotický edém velmi vzácné vzácné
exfoliativní dermatitida velmi vzácné -
fotosenzitivita velmi vzácné -
Stevensův-Johnsonův syndrom velmi vzácné vzácné
toxická epidermální nekrolýza není známo vzácné
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
otok kloubů (včetně kotníků) časté časté
artralgie, myalgie (viz bod 4.4) méně časté časté
svalové křeče, svalové spasmy časté časté
bolest zad méně časté časté
bolest krku - méně časté
bolest končetin - časté
svalová únava - méně časté
myositida (viz bod 4.4) - vzácné
rabdomyolýza, ruptura svalu,
myopatie (viz bod 4.4)
- vzácné
tendinopatie, vzácně ruptura
šlach
- vzácné
imunitně zprostředkovaná
nekrotizující myopatie (viz bod
4.4)
- není známo
lupus-like syndrom - velmi vzácné
Poruchy ledvin a
močových cest
porucha mikce, nokturie,
zvýšená frekvence močení
méně časté -
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
impotence méně časté méně časté
gynekomastie méně časté velmi vzácné
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
edém velmi časté méně časté
periferní edém - méně časté
únava časté méně časté
bolest na hrudi méně časté méně časté
astenie časté méně časté
bolest méně časté -
malátnost méně časté méně časté
horečka - méně časté
Vyšetření zvýšení jaterních enzymů ALT a
AST (většinou v důsledku
cholestázy)
velmi vzácné časté
zvýšení hladin krevní CK (viz - časté



bod 4.4)
přítomnost bílých krvinek v moči - méně časté
* Při užití některých statinů byly hlášeny případy diabetu mellitu: frekvence výskytu bude záviset na
přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukosa na lačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30kg/m2, zvýšení
triacylglycerolů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zatím neexistují žádné informace o předávkování fixní kombinací amlodipin/atorvastatin u lidí.

Amlodipin

Zkušenosti s úmyslným předávkováním amlodipinem jsou omezené. Velká dávka amlodipinu může
vyústit v rozsáhlou periferní vazodilataci a možnou reflexní tachykardii. Byla též hlášena výrazná
a pravděpodobně prolongovaná systémová hypotenze vedoucí až k šoku a úmrtí. Každý pacient
s hypotenzí způsobenou předávkováním amlodipinem musí být sledován na koronárních jednotkách
intenzivní péče. Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční
látky. Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny, nepředpokládá se, že by
dialýza byla přínosná.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná
resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být
spouštějící faktory.

Atorvastatin

Specifická léčba při předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování
atorvastatinem, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je
třeba provést jaterní testy a sledovat CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na
plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu větší význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG CoA reduktázy, jiné kombinace (atorvastatin
a amlodipin); ATC kód: C10BX03.

Přípravek Atordapin má duální mechanismus působení: amlodipin působí jako dihydropyridinový
antagonista kalcia (antagonista kalciových iontů/blokátor pomalých kalciových kanálů) a atorvastatin
inhibuje HMG-CoA reduktázu. Amlodipinová složka přípravku Atordapin inhibuje transmembránový
transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.
Atorvastatinová složka přípravku Atordapin je kompetitivní selektivní inhibitor HMG-CoA reduktázy,
enzymu, jenž katalyzuje stupeň přeměny 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což
je prekurzor sterolů včetně cholesterolu.




Při podání fixní kombinace amlodipin/atorvastatin nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinku na
snížení systolického krevního tlaku v porovnání s podáváním samotného amlodipinu.

Stejně tak nebyly pozorovány rozdíly v účinku na plazmatické hladiny LDL cholesterolu při podávání
fixní kombinace amlodipin/atorvastatin v porovnání s podáváním samotného atorvastatinu.

Studie Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) je 2×2 faktorová, randomizovaná
studie srovnávající dva antihypertenzní režimy u celkem 19 257 pacientů (rameno snižující krevní tlak
– ASCOT-BPLA blood pressure lowering arm), jakož i účinek přidání 10 mg atorvastatinu
v porovnání s placebem u 10 305 pacientů (rameno snižující lipidy - ASCOT-LLA Lipid-Lowering
arm) na vznik fatální a nefatální kardiovaskulární příhody.

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární příhody byl sledován v randomizované,
dvojitě slepé, placebem kontrolované studii (ASCOT-LLA) s 10 305 pacienty s hypertenzí, ve věku
40–79 let, podmínkou pro zařazení do studie byla absence infarktu myokardu nebo léčby anginy
pectoris v anamnéze a hladina celkového cholesterolu (TC) < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U všech
pacientů byly diagnostikovány nejméně 3 z následujících kardiovaskulárních rizikových faktorů:
mužské pohlaví, věk (≥ 55 let), kouření, diabetes mellitus, předčasná ICHS u příbuzných prvního
stupně v anamnéze, poměr celkového cholesterolu a HDL cholesterolu ≥ 6, onemocnění periferních
tepen, hypertrofie levé komory, prodělaná cévní mozková příhoda, abnormality na EKG,
proteinurie/albuminurie.

Pacientům byla denně podávána antihypertenzní léčba založená na amlodipinu (v dávce 5–10 mg)
nebo atenololu (v dávce 50–100 mg). K dosažení dalšího snížení krevního tlaku (< 140/90 mmHg
u nediabetických pacientů, < 130/80 mmHg u diabetických pacientů), mohl být přidán perindopril
(v dávce 4–8 mg) ve skupině s amlodipinem a kalium-bendroflumethiazid (v dávce 1,25–2,5 mg)
ve skupině s atenololem. Třetí linií léčby byl doxazosin GITS (v dávce 4–8 mg) v obou ramenech.
Ve skupině s atorvastatinem bylo 5168 pacientů (2584 pacientů užívalo amlodipin a 2584 pacientů
užívalo atenolol) a ve skupině s placebem bylo 5137 pacientů (2554 pacientů užívalo amlodipin
a 2583 pacientů užívalo atenolol).

Kombinace amlodipinu s atorvastatinem vedla k významnému snížení rizika kombinovaného
primárního ukazatele - fatální ICHS a nefatálního IM o:

- 53 % (95% CI [31–68 %], p < 0,0001) ve srovnání se skupinou amlodipin+placebo,
- 39 % (95% CI [8–59 %], p < 0,016) ve srovnání se skupinou atenolol+atorvastatin.

Významný pokles krevního tlaku byl zaznamenán v obou léčebných režimech; a výrazně více
u režimu s amlodipinem v kombinaci s atorvastatinem než v režimu s atenololem v kombinaci
s atorvastatinem (-26,5/-15,6 mmHg versus -24,7/-13,6 mmHg). P-hodnoty rozdílu mezi oběma
skupinami byly 0,036 (u STK) a < 0,0001 (u DTK).

Studie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial):
Dvojitě slepá, randomizovaná studie ALLHAT byla koncipována tak, aby porovnala účinek léčby
přípravků první volby: amlodipinu nebo lisinoprilu vůči chlortalidonu u pacientů s mírnou až střední
hypertenzí.

Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 či více let bylo randomizováno a následně sledováno
průměrně 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor: prodělaný
infarkt myokardu či cévní mozkovou příhodu (déle než 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné
dokumentované aterosklerotické onemocnění (51,5 %), diabetes mellitus 2. typu (36,1 %), hladinu
HDL cholesterolu < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovanou pomocí EKG či
echokardiografie (20,9 %), kouřili cigarety (21,9 %).

Primárním ukazatelem byl soubor fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu.



Ve skupině léčené amlodipinem dosáhlo tohoto primárního ukazatele 11,3 % pacientů v porovnání
s 11,5 % pacienty ve skupině s chlortalidonem: RR 0,98, 95% CI [0,90–1,07] p = 0,65.

Sekundární ukazatel:
- ve skupině léčené chlortalidonem byl zaznamenán počet úmrtí u 17,3 % pacientů, ve skupině
léčené amlodipinem to pak bylo u 16,8 % pacientů (amlodipin versus chlortalidon: RR 0,96,
95% CI [0,89–1,02] p = 0,- incidence srdečního selhání (část složeného kombinovaného kardiovaskulárního cílového
ukazatele) byla významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem v porovnání se skupinou
léčenou chlortalidonem (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52] p < 0,001).

Výsledky studie neprokázaly převahu účinku žádného z léků vzhledem k primárnímu ukazateli studie,
závěry analýzy provedené a posteriori prokázaly, že amlodipin snižuje primární ukazatel - fatální
ischemickou chorobu srdeční (ICHS) a nefatální infarkt myokardu (IM), a sekundární ukazatel -
mortalitu ze všech příčin, na podobné úrovni jako chlortalidon.

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl
hodnocen účinek atorvastatinu v dávce 80 mg denně nebo placeba na CMP u 4731 pacientů, kteří
prodělali cévní mozkovou příhodu (CMP) nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA) během
uplynulých 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční v anamnéze. Pacienty tvořili z 60 % muži
ve věku 21–92 let (průměrný věk 63 let), s průměrnou výchozí hodnotou LDL 133 mg/dl (3,4 mmol/l).
Během léčby atorvastatinem byl střední LDL-C 73 mg/dl (1,9 mmol/l) a při užívání placeba byl
střední LDL-C byl 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Medián následných kontrol byl 4,9 roku.

Atorvastatin v dávce 80 mg snížil riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální CMP
o 15 % (HR 0,85; 95% CI 0,72–1,00; p = 0,05 nebo 0,84; 95% CI 0,71–0,99; p = 0,03 po úpravě
výchozích faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2365)
u atorvastatinu oproti 8,9 % (211/2366) u placeba.

Podle post-hoc analýzy atorvastatin v dávce 80 mg snížil incidenci ischemické CMP (218/2365, 9,2 %
vs. 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) a zvýšil incidenci hemoragické CMP (55/2365, 2,3 % vs. 33/2366,
1,4 %, p = 0,02) v porovnání s placebem.

- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšeno u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP před
vstupem do studie (7/45 u atorvastatinu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI 0,84–19,57)
a riziko ischemické CMP bylo mezi oběma skupinami obdobné (3/45 u atorvastatinu oproti u placeba; HR 1,64; 95% CI 0,27–9,82).

- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšeno u pacientů, kteří prodělali lakunární infarkt před
vstupem do studie (20/708 u atorvastatinu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI 1,14,61), ale riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu oproti
102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI 0,57–1,02). Je možné, že čisté riziko CMP je zvýšeno
u pacientů s prodělaným lakunárním infarktem, kteří dostávali atorvastatin 80 mg denně.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu oproti 10,4 % (5/48) u placeba
v podskupině pacientů s hemoragickou CMP v anamnéze. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 %
(77/708) u atorvastatinu oproti 9,1 % (64/701) u placeba v podskupině pacientů s lakunárním
infarktem v anamnéze.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Data vztahující se k fixní kombinaci amlodipin/atorvastatin
Po perorálním podání byla pozorována dvě odlišná maxima hladin plazmatických koncentrací. První
bylo zaznamenáno během 1 až 2 hodin po podání atorvastatinu, druhé bylo pozorováno mezi
a 12 hodinami po podání amlodipinu. Rychlost a stupeň biologické dostupnosti amlodipinu
a atorvastatinu z fixní kombinace nebyla signifikantně odlišná od biologické dostupnosti za situace,



kdy se souběžně podával amlodipin a atorvastatin každý v jiné tabletě.

Biologická dostupnost amlodipinu z fixní kombinace amlodipin/atorvastatin nebyla ovlivněna stravou.
Přestože strava snižuje rychlost a stupeň absorpce atorvastatinu z fixní kombinace
amlodipin/atorvastatin o asi 32 %, resp. o 11 % (vzájemně), jak bylo zjištěno měřením pomocí Cmax
a AUC, účinek na snížení hladin LDL cholesterolu však nebyl změněn (viz níže).

Data vztahující se k amlodipinu
Absorpce: po perorálním podání terapeutických dávek samotného amlodipinu bylo maximální
plazmatické koncentrace dosaženo za 6 až 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost byla
odhadnuta v rozmezí 64–80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Konzumace potravy
biologickou dostupnost amlodipinu neovlivňuje.

Distribuce: ve studiích in vitro bylo zjištěno, že přibližně 97,5 % cirkulující léčivé látky je u pacientů
s hypertenzí vázáno na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace: amlodipin je ve značné míře (asi 90 %) metabolizován na inaktivní metabolity
pomocí jaterních enzymů.

Eliminace: eliminace amlodipinu probíhá ve dvou fázích, přičemž terminální plazmatický eliminační
poločas je 30–50 hodin. Ustálených plazmatických hladin se dosahuje po 7–8 dnech podávání.
Amlodipin se močí vylučuje z 10 % v podobě nezměněné substance a z 60 % ve formě metabolitů.

Data vztahující se k atorvastatinu
Absorpce: atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické
koncentrace je dosaženo po 1–2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou
atorvastatinu. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémová dostupnost
inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je přibližně 30 %. Nízká systémová dostupnost je připisována
presystémové clearance gastrointestinální sliznice a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech.
Přestože strava snižuje rychlost a rozsah stupně absorpce látky přibližně o 25 % resp. o 9 %, jak bylo
zjištěno měřením pomocí Cmax a AUC, snížení hladiny LDL cholesterolu je stejné, ať je atorvastatin
podáván s jídlem nebo bez něj. Plazmatická koncentrace atorvastatinu je nižší (přibližně o 30 %
měřeno pomocí Cmax a AUC), pokud se lék podá ve večerních hodinách, v porovnání s ranním
podáním. Nicméně snížení hladiny LDL cholesterolu je stejné bez ohledu na dobu podání přípravku.

Distribuce: průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán
z ≥ 95% na plazmatické proteiny.

Biotransformace: atorvastatin je ve značné míře metabolizován na orto- a parahydroxylové deriváty
a různé beta-oxidační produkty. Ve studii in vitro byla inhibice aktivity HMG-CoA reduktázy pomocí
orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující
inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům atorvastatinu.

Eliminace: atorvastatin a jeho metabolity jsou primárně vylučovány žlučí, následně játry a/nebo extra-
hepatálním metabolismem. Nezdá se však, že by lék procházel významnou enterohepatální recirkulací.
Střední plazmatický eliminační poločas atorvastatinu je u člověka přibližně 14 hodin, ale poločas
inhibiční aktivity vůči HMG-CoA reduktáze je asi 20–30 hodin díky přítomnosti aktivních metabolitů.
Méně než 2 % z perorálně podané dávky atorvastatinu je v nezměněné podobě vylučováno močí.

Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů
1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1.
Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů proteinu MDR1 (multi-drug resistance
protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání
atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance.

Data vztahující se k podávání atorvastatinu a amlodipinu u zvláštních skupin pacientů




Starší pacienti: doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je
u starších a mladších osob obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje spolu se zvýšením AUC
a eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované
skupiny u nemocných s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Plazmatické koncentrace atorvastatinu jsou vyšší u zdravých starších osob (> 65 let) než u mladých
dospělých jedinců (přibližně o 40 % u Cmax a o 30 % u AUC). Z výsledků klinických studií lze
usuzovat na větší účinek snížení hladin LDL cholesterolu u starší populace ve srovnání s populací
mladší (viz bod 4.4).

Pohlaví: koncentrace atorvastatinu jsou odlišné u žen (zhruba o 20 % vyšší Cmax a o 10 % nižší AUC)
v porovnání s muži. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné
rozdíly v účinku na hladinu lipidů u mužů a u žen.

Renální insuficience: farmakokinetika amlodipinu není při renální insuficienci významně ovlivněna.
Amlodipin nelze odstranit dialýzou. Proto mohou pacienti s renální insuficiencí dostat běžnou velikost
počáteční dávky.

Ve studiích s atorvastatinem neměly poruchy funkce ledvin žádný vliv na plazmatickou koncentraci
atorvastatinu nebo na jeho účinek snižovat hladiny LDL cholesterolu, proto není potřeba u pacientů
s renální insuficiencí upravovat podávané dávky.

Jaterní insuficience: u pacientů s jaterní insuficiencí bylo sledováno snížení clearance amlodipinu
s následným zvýšením AUC o přibližně 40–60 %. Terapeutická odpověď na léčbu atorvastatinem není
narušena u pacientů se středním až těžkým stupněm jaterní insuficience, ale expozice vůči přípravku je
velmi zvýšena. Plazmatické koncentrace atorvastatinu jsou výrazně zvýšeny (zhruba 16× vyšší Cmax
a 11× vyšší AUC) u pacientů s chronickým poškozením jater v důsledku alkoholizmu (Child- Pugh
B).

Polymorfizmus SLCO1B1: jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně
atorvastatinu zahrnuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLCO1B1 je riziko
zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4).
Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí
atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je
rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou
známé.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Zatím nebyly provedeny žádné neklinické studie s fixní kombinací amlodipinu a atorvastatinu.
Předklinické údaje vztahující se k amlodipinu a vycházející z výsledků běžných studií bezpečnosti,
farmakologických studií, studií opakovaných toxických dávek či ze studií genotoxicity nebo
kancerogenity neprokázaly pro člověka žádné zvláštní nebezpečí. Ve studiích reprodukční toxicity
bylo u potkanů pozorováno prodloužení doby porodu a vyšší perinatální mortalita po podání
amlodipinu.

U potkanů nebyla prokázána ani genotoxicita (in vitro a in vivo), ani kancerogenita atorvastatinu.
U samců myší byl v 2leté studii pozorován zvýšený výskyt hepatocelulárního adenomu a u samic pak
výskyt hepatocelulárního karcinomu, pokud těmto myším byly podávány maximální dávky, které byly
6–11× vyšší, než činí doporučená maximální dávka pro člověka stanovená na základě AUC(0-24). Ze
studií na zvířatech vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivňovat vývoj embrya nebo
plodu. Vývoj potomků potkanů byl opožděný a jejich pravděpodobnost postnatálního přežití byla
snížena, pokud byl březím samicím podáván atorvastatin v dávkách vyšších než 20 mg/kg/den
(klinická systémová expozice). Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce potkanů
odpovídala plazmatické hladině atorvastatinu u březích samic. U atorvastatinu nebyl prokázán žádný



účinek na fertilitu samců nebo samic v dávkách do 175, resp. 225 mg/kg/den, stejně tak nebyl
prokázán jeho teratogenní účinek.

Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení
přežití mláďat při dávkách přibližně 50× vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka
stanovené dle mg/kg.

Zhoršení fertility
Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice
po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8×* vyšší než je maximální doporučená
dávka u člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipin-
besylátem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle mg/kg, byly
pozorovány snížené plazmatické hladiny folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu a rovněž
snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze, mutageneze
U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak,
aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den nebyl podán žádný důkaz
o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je
maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované
dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální
úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
polysorbát uhličitan vápenatý
sodná sůl kroskarmelosy
hyprolosa
mikrokrystalická celulosa
předbobtnalý kukuřičný škrob
magnesium-stearát
koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva pro 5 mg/10 mg
hypromelosa oxid titaničitý (E 171)
mastek
propylenglykol (E 1520)

Potahová vrstva pro 10 mg/10 mg
polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E 171)
makrogol mastek
indigokarmín (E 132)

6.2 Inkompatibility




Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC//Al fólie): 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 a 100 potahovaných tablet,
v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Atordapin 5 mg/10 mg: 83/239/14-C
Atordapin 10 mg/10 mg: 83/240/13-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Atordapin 5 mg/10 mg
Datum první registrace: 11. 6. 2014
Datum posledního prodloužení registrace: 8. 2.
Atordapin 10 mg/10 mg
Datum první registrace: 5. 6. 2013
Datum posledního prodloužení registrace: 8. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 9.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).