Atordapin Bezpečnost (v těhotenství)

Zatím nebyly provedeny žádné neklinické studie s fixní kombinací amlodipinu a atorvastatinu.
Předklinické údaje vztahující se k amlodipinu a vycházející z výsledků běžných studií bezpečnosti,
farmakologických studií, studií opakovaných toxických dávek či ze studií genotoxicity nebo
kancerogenity neprokázaly pro člověka žádné zvláštní nebezpečí. Ve studiích reprodukční toxicity
bylo u potkanů pozorováno prodloužení doby porodu a vyšší perinatální mortalita po podání
amlodipinu.

U potkanů nebyla prokázána ani genotoxicita (in vitro a in vivo), ani kancerogenita atorvastatinu.
U samců myší byl v 2leté studii pozorován zvýšený výskyt hepatocelulárního adenomu a u samic pak
výskyt hepatocelulárního karcinomu, pokud těmto myším byly podávány maximální dávky, které byly
6–11× vyšší, než činí doporučená maximální dávka pro člověka stanovená na základě AUC(0-24). Ze
studií na zvířatech vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivňovat vývoj embrya nebo
plodu. Vývoj potomků potkanů byl opožděný a jejich pravděpodobnost postnatálního přežití byla
snížena, pokud byl březím samicím podáván atorvastatin v dávkách vyšších než 20 mg/kg/den
(klinická systémová expozice). Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce potkanů
odpovídala plazmatické hladině atorvastatinu u březích samic. U atorvastatinu nebyl prokázán žádný



účinek na fertilitu samců nebo samic v dávkách do 175, resp. 225 mg/kg/den, stejně tak nebyl
prokázán jeho teratogenní účinek.

Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení
přežití mláďat při dávkách přibližně 50× vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka
stanovené dle mg/kg.

Zhoršení fertility
Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice
po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8×* vyšší než je maximální doporučená
dávka u člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipin-
besylátem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle mg/kg, byly
pozorovány snížené plazmatické hladiny folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu a rovněž
snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze, mutageneze
U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak,
aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den nebyl podán žádný důkaz
o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je
maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované
dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální
úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg