Atordapin Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG CoA reduktázy, jiné kombinace (atorvastatin
a amlodipin); ATC kód: C10BX03.

Přípravek Atordapin má duální mechanismus působení: amlodipin působí jako dihydropyridinový
antagonista kalcia (antagonista kalciových iontů/blokátor pomalých kalciových kanálů) a atorvastatin
inhibuje HMG-CoA reduktázu. Amlodipinová složka přípravku Atordapin inhibuje transmembránový
transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.
Atorvastatinová složka přípravku Atordapin je kompetitivní selektivní inhibitor HMG-CoA reduktázy,
enzymu, jenž katalyzuje stupeň přeměny 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což
je prekurzor sterolů včetně cholesterolu.




Při podání fixní kombinace amlodipin/atorvastatin nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinku na
snížení systolického krevního tlaku v porovnání s podáváním samotného amlodipinu.

Stejně tak nebyly pozorovány rozdíly v účinku na plazmatické hladiny LDL cholesterolu při podávání
fixní kombinace amlodipin/atorvastatin v porovnání s podáváním samotného atorvastatinu.

Studie Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) je 2×2 faktorová, randomizovaná
studie srovnávající dva antihypertenzní režimy u celkem 19 257 pacientů (rameno snižující krevní tlak
– ASCOT-BPLA blood pressure lowering arm), jakož i účinek přidání 10 mg atorvastatinu
v porovnání s placebem u 10 305 pacientů (rameno snižující lipidy - ASCOT-LLA Lipid-Lowering
arm) na vznik fatální a nefatální kardiovaskulární příhody.

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární příhody byl sledován v randomizované,
dvojitě slepé, placebem kontrolované studii (ASCOT-LLA) s 10 305 pacienty s hypertenzí, ve věku
40–79 let, podmínkou pro zařazení do studie byla absence infarktu myokardu nebo léčby anginy
pectoris v anamnéze a hladina celkového cholesterolu (TC) < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U všech
pacientů byly diagnostikovány nejméně 3 z následujících kardiovaskulárních rizikových faktorů:
mužské pohlaví, věk (≥ 55 let), kouření, diabetes mellitus, předčasná ICHS u příbuzných prvního
stupně v anamnéze, poměr celkového cholesterolu a HDL cholesterolu ≥ 6, onemocnění periferních
tepen, hypertrofie levé komory, prodělaná cévní mozková příhoda, abnormality na EKG,
proteinurie/albuminurie.

Pacientům byla denně podávána antihypertenzní léčba založená na amlodipinu (v dávce 5–10 mg)
nebo atenololu (v dávce 50–100 mg). K dosažení dalšího snížení krevního tlaku (< 140/90 mmHg
u nediabetických pacientů, < 130/80 mmHg u diabetických pacientů), mohl být přidán perindopril
(v dávce 4–8 mg) ve skupině s amlodipinem a kalium-bendroflumethiazid (v dávce 1,25–2,5 mg)
ve skupině s atenololem. Třetí linií léčby byl doxazosin GITS (v dávce 4–8 mg) v obou ramenech.
Ve skupině s atorvastatinem bylo 5168 pacientů (2584 pacientů užívalo amlodipin a 2584 pacientů
užívalo atenolol) a ve skupině s placebem bylo 5137 pacientů (2554 pacientů užívalo amlodipin
a 2583 pacientů užívalo atenolol).

Kombinace amlodipinu s atorvastatinem vedla k významnému snížení rizika kombinovaného
primárního ukazatele - fatální ICHS a nefatálního IM o:

- 53 % (95% CI [31–68 %], p < 0,0001) ve srovnání se skupinou amlodipin+placebo,
- 39 % (95% CI [8–59 %], p < 0,016) ve srovnání se skupinou atenolol+atorvastatin.

Významný pokles krevního tlaku byl zaznamenán v obou léčebných režimech; a výrazně více
u režimu s amlodipinem v kombinaci s atorvastatinem než v režimu s atenololem v kombinaci
s atorvastatinem (-26,5/-15,6 mmHg versus -24,7/-13,6 mmHg). P-hodnoty rozdílu mezi oběma
skupinami byly 0,036 (u STK) a < 0,0001 (u DTK).

Studie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial):
Dvojitě slepá, randomizovaná studie ALLHAT byla koncipována tak, aby porovnala účinek léčby
přípravků první volby: amlodipinu nebo lisinoprilu vůči chlortalidonu u pacientů s mírnou až střední
hypertenzí.

Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 či více let bylo randomizováno a následně sledováno
průměrně 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor: prodělaný
infarkt myokardu či cévní mozkovou příhodu (déle než 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné
dokumentované aterosklerotické onemocnění (51,5 %), diabetes mellitus 2. typu (36,1 %), hladinu
HDL cholesterolu < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovanou pomocí EKG či
echokardiografie (20,9 %), kouřili cigarety (21,9 %).

Primárním ukazatelem byl soubor fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu.



Ve skupině léčené amlodipinem dosáhlo tohoto primárního ukazatele 11,3 % pacientů v porovnání
s 11,5 % pacienty ve skupině s chlortalidonem: RR 0,98, 95% CI [0,90–1,07] p = 0,65.

Sekundární ukazatel:
- ve skupině léčené chlortalidonem byl zaznamenán počet úmrtí u 17,3 % pacientů, ve skupině
léčené amlodipinem to pak bylo u 16,8 % pacientů (amlodipin versus chlortalidon: RR 0,96,
95% CI [0,89–1,02] p = 0,- incidence srdečního selhání (část složeného kombinovaného kardiovaskulárního cílového
ukazatele) byla významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem v porovnání se skupinou
léčenou chlortalidonem (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52] p < 0,001).

Výsledky studie neprokázaly převahu účinku žádného z léků vzhledem k primárnímu ukazateli studie,
závěry analýzy provedené a posteriori prokázaly, že amlodipin snižuje primární ukazatel - fatální
ischemickou chorobu srdeční (ICHS) a nefatální infarkt myokardu (IM), a sekundární ukazatel -
mortalitu ze všech příčin, na podobné úrovni jako chlortalidon.

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl
hodnocen účinek atorvastatinu v dávce 80 mg denně nebo placeba na CMP u 4731 pacientů, kteří
prodělali cévní mozkovou příhodu (CMP) nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA) během
uplynulých 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční v anamnéze. Pacienty tvořili z 60 % muži
ve věku 21–92 let (průměrný věk 63 let), s průměrnou výchozí hodnotou LDL 133 mg/dl (3,4 mmol/l).
Během léčby atorvastatinem byl střední LDL-C 73 mg/dl (1,9 mmol/l) a při užívání placeba byl
střední LDL-C byl 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Medián následných kontrol byl 4,9 roku.

Atorvastatin v dávce 80 mg snížil riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální CMP
o 15 % (HR 0,85; 95% CI 0,72–1,00; p = 0,05 nebo 0,84; 95% CI 0,71–0,99; p = 0,03 po úpravě
výchozích faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2365)
u atorvastatinu oproti 8,9 % (211/2366) u placeba.

Podle post-hoc analýzy atorvastatin v dávce 80 mg snížil incidenci ischemické CMP (218/2365, 9,2 %
vs. 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) a zvýšil incidenci hemoragické CMP (55/2365, 2,3 % vs. 33/2366,
1,4 %, p = 0,02) v porovnání s placebem.

- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšeno u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP před
vstupem do studie (7/45 u atorvastatinu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI 0,84–19,57)
a riziko ischemické CMP bylo mezi oběma skupinami obdobné (3/45 u atorvastatinu oproti u placeba; HR 1,64; 95% CI 0,27–9,82).

- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšeno u pacientů, kteří prodělali lakunární infarkt před
vstupem do studie (20/708 u atorvastatinu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI 1,14,61), ale riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu oproti
102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI 0,57–1,02). Je možné, že čisté riziko CMP je zvýšeno
u pacientů s prodělaným lakunárním infarktem, kteří dostávali atorvastatin 80 mg denně.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu oproti 10,4 % (5/48) u placeba
v podskupině pacientů s hemoragickou CMP v anamnéze. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 %
(77/708) u atorvastatinu oproti 9,1 % (64/701) u placeba v podskupině pacientů s lakunárním
infarktem v anamnéze.