Asicord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce
Při in vitro testech vazby na proteiny krevní plazmy bylo zjištěno, že 70 – 91 % milrinonu je vázáno
na proteiny krevní plazmy v terapeuticky relevantních koncentracích. Za šest až dvanáct hodin
kontinuální udržovací infúze v dávce 0,50 mikrogramů/kg/min jsou rovnovážné koncentrace
milrinonu asi 200 ng/ml.

Po intravenózních injekcích milrinonu v dávkách 12,5 mikrogramů/kg až 125 mikrogramů/kg u
pacientů se srdeční nedostatečností byl zjištěn distribuční objem 0,38 l/kg, průměrný terminální
eliminační poločas 2,3 h a clearance 0,13 l/kg/h.

Po intravenózních injekcích milrinonu v dávkách 0,20 mikrogramů/kg až 0,7 mikrogramů/kg u
pacientů se srdeční nedostatečností byl zjištěn distribuční objem 0,45 l/kg, průměrný terminální
eliminační poločas 2,4 h a clearance 0,14 l/kg/h. Tyto farmakokinetické vlastnosti nebyly závislé na
velikosti dávky. Hodnota plochy pod křivkou koncentrace a času je však závislá na dávce přípravku.
Pomocí ultracentrifugace lze prokázat, že 70 % milrinonu je vázáno na proteiny lidské plazmy
v plazmatických koncentracích 70 až 400 n/ml.
U pacientů se srdeční nedostatečností se clearance a poločas prodlužují, na rozdíl od zdravých
subjektů, podle míry poruchy funkce jejich ledvin.
Údaje od pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min)
ukázaly, že terminální eliminační poločas se při poruše funkce ledvin prodlužuje.

Biotransformace a eliminace
U člověka je milrinon ve velké míře vylučován močí. Nejvýznamnějšími produkty exkrece u člověka
jsou milrinon (83 %) a jeho o-glukuronidový metabolit (12 %). U zdravých subjektů je eliminace močí
rychlá, přibližně 60 % dávky je v moči zjištěno během prvních dvou hodin po podání a přibližně 90 %
během prvních osmi hodin po podání. Průměrná renální clearance milrinonu i.v. je přibližně 0,3 l/min,
což nasvědčuje aktivnímu vylučování.

Pediatrická populace:
Milrinon je eliminován mnohem rychleji u dětí než dospělých, ale u kojenců se projevila významně
nižší clearance milrinonu než u dětí a u předčasně narozených dětí byla clearance ještě nižší. V
návaznosti na tuto rychlejší clearanci v porovnání s dospělými byla ustálená rovnovážná plazmatická
koncentrace milrinonu nižší u dětí než dospělých. U pediatrické populace s normální funkcí ledvin
byla plazmatická koncentrace milrinonu v ustáleném stavu přibližně 100 – 300 ng/ml po 6 až hodinách infúze v dávce 0,5-0,75 μg/kg/min.

Po intravenózní infúzi v dávce 0,5 až 0,75 μg/kg/min podané novorozencům, kojencům a dětem po
otevřené operaci srdce byl distribuční objem milrinonu okolo 0,35 až 0,9 l/kg bez významného rozdílu
mezi těmito skupinami pacientů. Po intravenózní infúzi v dávce 0,5 μg/kg/min podané velmi
předčasně narozeným novorozencům jako prevence udržení systémového oběhu po narození byl
distribuční objem milrinonu okolo 0,5 l/kg.
Několik farmakokinetických studií ukázalo, že v pediatrické populaci stoupá clearance s rostoucím
věkem. Clearance u kojenců je výrazně nižší než u dětí (3,4 až 3,8 ml/kg/min proti 5,9 až
6,7 ml/kg/min). U novorozenců byla clearance milrinonu okolo 1,64 ml/kg/min a u předčasně
narozených novorozenců ještě nižší (0,64 ml/kg/min).
Střední terminální poločas milrinonu je mezi 2 a 4 hodinami u kojenců a dětí a střední eliminační
poločas je 10 hodin u předčasně narozených dětí.
Bylo odvozeno, že optimální dávka milrinonu u pediatrických pacientů, tak aby bylo dosaženo
plazmatických hladin nad prahem farmakodynamické účinnosti, je vyšší než u dospělých, ale
optimální dávka u předčasně narozených novorozenců, tak aby bylo dosaženo plazmatických hladin
nad prahem farmakodynamické účinnosti, je nižší než u dětí.

Otevřený ductus arteriosus:
Milrinon je vylučován ledvinami a jeho distribuční objem je omezen na extracelulární prostor, což
ukazuje, že objemové přetížení a hemodynamické změny spojené s otevřeným ductus arteriosus
mohou ovlivnit distribuci a vylučování milrinonu (viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.3).