sp.zn.sukls
Souhrn údajů o přípravku


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Asicord 1 mg/ml koncentrát pro infúzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Asicord je sterilní roztok milrinoni lactas odpovídající milrinonum 1 mg v 1 ml.

Pomocné látky se známým účinkem: sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez
sodíku“.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infúzní roztok. Čirá, bezbarvá až slabě nažloutlá tekutina.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí
Asicord je indikován ke krátkodobé léčbě (48 hodin) závažného městnavého srdečního selhání v
případě, že není účinná běžná udržovací léčba (glykosidy, diuretika, vasodilatancia a/nebo inhibitory
angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory))

Děti
Asicord je indikován ke krátkodobé léčbě (nejvýše 35 hodin)
- závažného městnavého srdečního selhání v případě, že není účinná běžná udržovací léčba
(glykosidy, diuretika, vasodilatancia a/nebo inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu
(ACE inhibitory))
- akutního srdečního selhání včetně nízkého srdečního výdeje po operaci srdce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Pouze k intravenóznímu podání.

Dávkování

Dospělí:
Asicord má být podán v zahajovací dávce 50 μg/kg podávané po dobu 10 minut, po níž obvykle
následuje kontinuální infúze v titrované dávce 0,375 μg/kg/min až 0,75 μg/kg/min (standardně 0,μg/kg/min) podle hemodynamické odpovědi a možného nástupu nežádoucích účinků jako hypotenze a
arytmie.
Celková dávka nemá překročit 1,13 mg/kg/den.

Následující tabulka ukazuje rychlost udržovací infúze pro roztok o koncentraci 200 μg/ml připravený
přidáním 400 ml rozpouštědla na 100 ml injekčního roztoku (40 ml rozpuštědla na 10 ml ampuli nebo
80 ml na 20 ml ampuli).

Udržovací dávka (v
mikrogramech/kg/min)
Udržovací infúze (v
mikrogramech/kg/hod)
200 μg/ml
Rychlost infúze
(ml/kg/hod)
0,375 22,5 0,0,400 24,0 0,0,500 30,0 0,0,600 36,0 0,0,700 42,0 0,0,750 45,0 0,Je možno použít roztoky různých koncentrací podle potřeby tekutin u daného pacienta. Délka léčby
závisí na odpovědi pacienta.

Starší pacienti:
Dosavadní zkušenosti nasvědčují tomu, že u pacientů s normální funkcí ledvin nejsou nutná žádná
speciální doporučení pro dávkování. U starších pacientů může být snížena renální clearance,
v takovém případě mohou být zapotřebí nižší dávky přípravku Asicord.

Porucha funkce ledvin:
Úprava dávkování je nezbytná. Úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin se zakládá na
údajích od pacientů s běžnou poruchou funkce ledvin, ale bez městnavého srdečního selhání, kteří
vykazují signifikantní zvýšení terminálního eliminačního poločasu milrinonu. Zahajovací dávka se
nemění, ale může být nutné snížení rychlosti udržovací infúze v závislosti na závažnosti poruchy
funkce ledvin (clearance kreatininu) (viz následující tabulka):


Clearance kreatininu
(ml/min/1,73m2)
Udržovací dávka (v
mikrogramech/kg/min)
200 μg/ml
Rychlost udržovací infúze
(ml/kg/hod)
0,20 0,10 0,23 0,20 0,28 0,30 0,33 0,40 0,38 0,50 0,43 0,
Pediatrická populace:
V publikovaných studiích bylo použito následující dávkování pro kojence a děti:
- Intravenózní zahajovací dávka: 50 až 75 μg/kg podaná během 30 až 60 minut
- Intravenózní kontinuální infúze: má být zahájena na základě hemodynamické odpovědi a
možného výskytu nežádoucích účinků v dávce 0,25 až 0,75 μg/kg/min po dobu nejvýše hodin

Ve studiích zaměřených na výskyt syndromu nízkého srdečního výdeje u kojenců a dětí do 6 let věku
po korekční operaci vrozené srdeční vady, se po počáteční dávce 75 μg/kg podané během 60 minut a
následované infuzí 0,75 μg/kg/min podávané po dobu 35 hodin významně snížilo riziko vzniku
syndromu nízkého srdečního výdeje.
Je zapotřebí brát v úvahu výsledky farmakokinetických studií (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin:
Vzhledem k nedostatku údajů, podávání milrinonu pediatrickým pacientům s poruchou funkce ledvin
není doporučeno (další informace viz bod 4.4).

Ductus arteriosus persistens:
V případě, že je milrinon nutné použít u předčasně narozených nebo v termínu narozených dětí s
rizikem rozvoje nebo již existujícím ductus arteriosus persistens, musí být zvážena nutnost terapie
proti potenciálnímu riziku (viz body 4.4, 4.8, 5.2 a 5.3).


Způsob podání

Návod na ředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

Je třeba zabránit extravazálnímu podání. K prevenci lokálního podráždění je třeba použít největší žílu.
Během léčby milrinonem je nutné pečlivé monitorování včetně sledování krevního tlaku, srdeční
frekvence, klinického stavu, elektrokardiogramu, rovnováhy tekutin, elektrolytů a renální funkce (tj.
sérového kreatininu). Musí být k dispozici vybavení k okamžité léčbě potenciálních nežádoucích
kardiálních účinků (např. život ohrožujících komorových arytmií). Rychlost infúze je třeba přizpůsobit
hemodynamické odpovědi.

Délka léčby se určí na základě klinické odpovědi. Pacienti nemají být ponecháni na infúzi déle než
48 hodin vzhledem k nedostatečným důkazům o bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby
městnavého srdečního selhání (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Závažná hypovolémie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Milrinon se nedoporučuje ihned po akutním infarktu myokardu, dokud pro tuto indikaci nebude
prokázaná bezpečnost a účinnost. Použití pozitivně inotropních látek, jako je milrinon, během
akutních fází infarktu myokardu může vést k nežádoucímu zvýšení spotřeby kyslíku myokardem
(MVO2). Přestože milrinon nezvyšuje MVO2 u pacientů s chronickým srdečním selháváním, u
pacientů v akutní fázi infarktu myokardu je zapotřebí zvýšená opatrnost.

Během léčby přípravkem Asicord je nutné pečlivé monitorování včetně sledování krevního tlaku,
srdeční frekvence, klinického stavu, elektrokardiogramu, rovnováhy tekutin, elektrolytů a renální
funkce (tj. sérového kreatininu). Musí být k dispozici vybavení k okamžité léčbě potenciálních
nežádoucích kardiálních účinků (např. život ohrožujících komorových arytmií).

U pacientů se závažným obstrukčním onemocněním aortální či pulmonární chlopně nebo
hypertrofickou subaortální stenózou (KMP) milrinon nemá být používán místo chirurgického řešení
obstrukce. Stejně jako všechny léky s inotropními/vasodilatačními vlastnostmi může milrinon zhoršit
výtokovou obstrukci u těchto stavů.

U vysoce rizikové populace léčené milrinonem byly pozorovány supraventrikulární a komorové
arytmie. Někdy byl pozorován vzestup komorové ektopie včetně nesetrvalé komorové tachykardie.
Vzhledem k potenciálnímu nebezpečí arytmií, které vždy existuje u srdečního selhávání a které se dále
zvyšuje podáváním dalších léků a jejich kombinací, je třeba pacienty léčené milrinonem pečlivě
během podávání infúze monitorovat a infúze má být ukončena při výskytu arytmií.

Může dojít ke zrychlení komorové odpovědi u pacientů s nekontrolovaným flutterem nebo fibrilací
síní. Proto má být u těchto pacientů zvážena možnost digitalizace nebo jiné léčby prodlužující A-V
vedení, neboť milrinon vyvolává mirné zvýšení vodivosti A-V uzlu.

Milrinon může vyvolat hypotenzi v důsledku vasodilatačního účinku, proto je třeba opatrnosti při
podávání přípravku Asicord pacientům, kteří jsou již před léčbou hypotenzní. U pacientů, u nichž po
podání přípravku Asicord dojde k nadměrnému snížení krevního tlaku, má být léčba ukončena, dokud
hypotenzivní účinek nevyprchá, a potom může být léčba v nutném případě znovu zahájena, ale při
nižší rychlosti infúze.

Pokud se předpokládá signifikantní pokles srdečního plnícího tlaku v důsledku předchozí intenzívní
diuretické terapie, musí být milrinon podáván se zvýšenou opatrností a za pečlivého monitorování
krevního tlaku, srdeční frekvence a dalších klinicky relevantních symptomů.

Během léčby je třeba monitorovat změny tekutin a elektrolytů a hladinu sérového kreatininu. Zlepšení
minutového srdečního výdeje s následným vzestupem diurézy vyžaduje snížení dávky diuretik. Ztráty
draslíku způsobené nadměrnou diurézou mohou vést u digitalizovaných pacientů k arytmiím. Proto je
třeba hypokalémii korigovat suplementací draslíkem před nebo v průběhu léčby přípravkem Asicord.

Při srdečním selhání často dochází k poklesu hladin hemoglobinu včetně anémie. Vzhledem k riziku
trombocytopenie nebo anémie je u pacientů se sníženým počtem trombocytů nebo sníženou hladinou
hemoglobinu zapotřebí pečlivé sledování příslušných laboratorních parametrů.

Nejsou k dispozici zkušenosti z kontrolovaných studií s infúzemi milrinonu po dobu delší než
48 hodin. Během intravenózní léčby milrinonem byly hlášeny případy reakcí v místě infúze (viz bod
4.8). Proto je třeba pečlivé monitorování místa podání infúze, aby se zabránilo případné extravazaci.

Pediatrická populace:
Následující informace je třeba brát v úvahu společně s upozorněními a opatřeními uvedenými pro
použití u dospělých pacientů:

U novorozenců po otevřené operaci srdce, je nutno během podávání přípravku Asicord sledovat
srdeční frekvenci a rytmus, systémový arteriální krevní tlak sledovaný pomocí pupečního arteriálního
katétru nebo periferního katétru, centrální žilní tlak, srdeční index, srdeční výdej, systémovou cévní
rezistenci, plicnicový tlak a síňový tlak. K laboratorním hodnotám, které je třeba sledovat, patří počet
krevních destiček, draslík v séru, funkce jater a ledvin.
Frekvence sledování je dána dle počátečních hodnot a je třeba vyhodnotit odpověď novorozence na
změny v terapii.

Literatura uvádí, že u pediatrických pacientů s porušenou funkcí ledvin bylo zaznamenáno výrazné
narušení clearance milrinonu a klinicky významné nežádoucí účinky, avšak specifická clearance
kreatininu, při které musí být upraveno dávkování u pediatrických pacientů, není jasně dána, a proto se
nedoporučuje použití u těchto pacientů (viz bod 4.2).

Podávání milrinonu pediatrickým pacientům má být zahájeno pouze v případě, že je pacient
hemodynamicky stabilní.

Opatrnost musí být věnována novorozencům s rizikovými faktory pro intraventrikulární hemoragii
(jako jsou předčasně narození kojenci, novorozenci s nízkou porodní váhou), protože milrinon může
vyvolat trombocytopenii. V klinických studiích u pediatrických pacientů se signifikantně zvýšilo
riziko trombocytopenie úměrně s dobou podávání infúze. Klinická data naznačují, že trombocytopenie
v souvislosti s milrinonem je častější u dětí než u dospělých (viz bod 4.8).

V klinických studiích s milrinonem bylo zjištěno zpomalené uzavření ductus arteriosus u
pediatrických pacientů. Proto je nutné u předčasně narozených a v termínu narozených dětí s rizikem
rozvoje otevřeného ductus arteriosus nebo s již existujícím otevřeným ductus arteriosus zvážit nutnost
terapie oproti potenciálním rizikům (viz body 4.2, 4.8, 5.2 a 5.3).

Zvláštní skupiny pacientů:
Neexistují žádná speciální doporučení ohledně podávání starším pacientům (viz bod 4.2). Žádný vliv
věku na výskyt nežádoucích účinků nebyl pozorován. Kontrolované farmakokinetické studie
neprokázaly žádné změny farmakokinetiky milrinonu u starších pacientů.

Asicord má být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater.

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin je třeba upravit dávkování (viz bod 4.2).

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez
sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inkompatibility: viz bod 6.2.

Furosemid nebo bumetanid se nemá podávat ve stejné infúzi s milrinon-laktátem, aby nedošlo
k precipitacím.

Milrinon nesmí být ředěn intravenózní infúzí hydrogenuhličitanu sodného.

Během léčby milrinonem je třeba pečlivě sledovat změny tekutin a elektrolytů a sérové hladiny
kreatininu. Zlepšení srdečního výdeje a následné zvýšení diurézy mohou vyžadovat snížení dávky
diuretika. Ztráta draslíku v důsledku nadměrné diurézy může digitalizované pacienty predisponovat
k arytmiím. Proto je před nebo během použití milrinonu zapotřebí korigovat hypokalémii
suplementací draslíkem.

Souběžné podávání inotropních látek zvyšuje pozitivně inotropní účinky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:
Ačkoli studie na zvířatech neodhalily žádné poškození plodu či jiné škodlivé účinky tohoto léku na
reprodukční funkci, bezpečnost milrinonu v těhotenství u člověka dosud nebyla stanovena. Milrinon
má být v těhotenství používán pouze v případě, kdy potenciální přínos odůvodňuje potenciální rizika
pro plod.

Kojení:
Údaje o vylučování milrinonu do mateřského mléka jsou nedostatečné. Je třeba rozhodnout, zda
ukončit kojení nebo vysadit léčbu přípravkem Asicord na základě zhodnocení přínosu kojení pro dítě a
přínosu léčby pro ženu.

Fertilita:
Viz bod 5.3.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící schopnost řídit či obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu dle
následujících konvencí: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až
<1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných
údajů nelze určit).


Třídy
orgánovýc
h systémů
Velmi
časté
(≥1/10)
Časté
(≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné
(≥000 až
<0)
Velmi vzácné
(<1/10000)
Není známo
(z
dostupných
údajů nelze
určit)
Poruchy Trombocytop Pokles počtu
Třídy
orgánovýc
h systémů
Velmi
časté
(≥1/10)
Časté
(≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné
(≥000 až
<0)
Velmi vzácné
(<1/10000)
Není známo
(z
dostupných
údajů nelze
určit)
krve a
lymfatické
ho systému
enie* erytrocytů
a/nebo
koncentrace
hemoglobinu
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktický
šok

Poruchy
metabolis
mu a
výživy
Hypokaléme
Poruchy
nervového
systému
Bolesti hlavy,
obvykle mírné až
střední závažnosti
Třes
Srdeční
poruchy
Komorová
ektopická aktivita

Komorová
tachykardie
(nesetrvalá či
setrvalá)

Supraventrikulár
ní arytmie

Hypotenze
Fibrilace
komor
Angina
pectoris/boles
t na hrudi
Torsades de
pointes

Respirační,
hrudní a
mediastinál
ní poruchy
Bronchospasm
us

Poruchy
jater a
žlučových
cest
Abnormální
výsledky
jaterních
funkčních
testů

Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
Kožní reakce
jako vyrážka

Celkové
poruchy a
reakce
v místě
aplikace
Reakce
v místě
infúze
*U kojenců a dětí se riziko trombocytopenie signifikantně zvyšuje s délkou infúze. Klinické údaje
naznačují, že trombocytopenie související s milrinonem je častější u dětí než u dospělých (viz bod 4.4).

Nebyla stanovena souvislost mezi výskytem supraventrikulárních či komorových arytmií a
plazmatickou hladinou milrinonu. Život ohrožující arytmie jsou často spojeny s již přítomnými
rizikovými faktory jako existující arytmie, metabolické poruchy (např. hypokalémie), zvýšené sérové
hladiny digoxinu nebo zavedený katétr. Klinické údaje naznačují, že arytmie související s milrinonem
jsou méně časté u dětí než u dospělých.

Pediatrická populace:
Poruchy nervového systému
Není známo: intraventrikulární hemoragie (viz bod 4.4)

Vrozené, familiární a genetické vady
Není známo: otevřený ductus arteriosus *** (viz body 4.2, 4.4, 5.2 a 5.3)

***V literatuře byly popsány možné fatální následky otevřeného ductus arteriosus, které jsou
způsobené kombinací nadměrné plicní cirkulace následované plicním edémem a hemoragiemi a
snížené orgánové perfúze s následným intraventrikulárním krvácením a nekrotizující enterokolitidou.

Dlouhodobé bezpečnostní údaje pro pediatrické pacienty nejsou zatím k dispozici.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky:
Vysoké dávky milrinonu mohou vyvolat hypotenzi (vzhledem k vasodilatačnímu účinku) a srdeční
arytmii.

Léčba:
Podávání milrinonu musí být přerušeno až do stabilizace pacienta. Není známé žádné specifické
antidotum milrinonu, je nutno provést obvyklá opatření k podpoře krevního oběhu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaka; kardiotonika, kromě srdečních glykosidů; inhibitory
fosfodiesterázy.
ATC kód: C01CE
Mechanismus účinku
Milrinon patří mezi pozitivně inotropní a vazodilatačně působící látky s malou chronotropní aktivitou.
Současně zlepšuje uvolnění levé komory při diastole.
Liší se od digitalisových glykosidových katecholaminů či inhibitorů angiotensin-konvertujícího
enzymu ve struktuře a mechanismu účinku.

Farmakodynamické účinky
Milrinon je selektivním inhibitorem fosfodiesterázy III (PDE III) v srdečních a cévních svalech.
Vyvolává mírné zvýšení vodivosti A-V uzlu, ale jinak nemá žádné další signifikantní
elektrofyziologické účinky.



Klinická účinnost a bezpečnost
V klinických studiích bylo prokázáno, že milrinon vyvolává rychlé zlepšení hemodynamických
projevů městnavého srdečního selhání včetně srdečního výdeje, plicního kapilárního tlaku v zaklínění
a cévního odporu bez klinicky signifikantních účinků na srdeční frekvenci nebo spotřebu kyslíku
myokardem.
Hemodynamické zlepšení během intravenózní terapie milrinonem je doprovázeno klinickým
symptomatickým zlepšením městnavého srdečního selhání měřeným změnou klasifikace dle
Newyorské srdeční společnosti.

Pediatrická populace:
V literatuře byly nalezeny klinické studie u pacientů léčených z důvodu syndromu nízkého srdečního
výdeje po srdeční operaci, septickém šoku nebo plicní hypertenzi. Obvyklé dávkování zahrnovalo
zahajovací dávku 50 až 75 μg/kg podávaných po dobu 30 až 60 minut následovanou intravenózní
kontinuální infúzí 0,25 až 0,75 μg/kg/min po dobu až 35 hodin. V těchto studiích milrinon prokázal
zvýšení srdečního výdeje, snížení srdečního plnícího tlaku a snížení systémového a plicního cévního
odporu s minimálními změnami v srdeční frekvenci a spotřeby kyslíku myokardem.
Studie dlouhodobějšího používání milrinonu nepostačují k doporučení delšího podávání než 35 hodin.
Některé studie hodnotily pediatrické použití milrinonu u pacientů s nehyperdynamickým septickým
šokem (Barton et al., 1996; Lindsay et al., 1998); účinek milrinonu na pulmonální hypertenzi po
bypassu a po korekci Fallotovy tetralogie (Chu et al., 2000); kombinovaný účinek oxidu dusnatého a
milrinonu na plicní oběh po zákroku Fontanova typu (Cai et al., 2008).
Výsledky těchto studií byly nepřesvědčivé. Proto nelze použití milrinonu v těchto indikacích
doporučit.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce
Při in vitro testech vazby na proteiny krevní plazmy bylo zjištěno, že 70 – 91 % milrinonu je vázáno
na proteiny krevní plazmy v terapeuticky relevantních koncentracích. Za šest až dvanáct hodin
kontinuální udržovací infúze v dávce 0,50 mikrogramů/kg/min jsou rovnovážné koncentrace
milrinonu asi 200 ng/ml.

Po intravenózních injekcích milrinonu v dávkách 12,5 mikrogramů/kg až 125 mikrogramů/kg u
pacientů se srdeční nedostatečností byl zjištěn distribuční objem 0,38 l/kg, průměrný terminální
eliminační poločas 2,3 h a clearance 0,13 l/kg/h.

Po intravenózních injekcích milrinonu v dávkách 0,20 mikrogramů/kg až 0,7 mikrogramů/kg u
pacientů se srdeční nedostatečností byl zjištěn distribuční objem 0,45 l/kg, průměrný terminální
eliminační poločas 2,4 h a clearance 0,14 l/kg/h. Tyto farmakokinetické vlastnosti nebyly závislé na
velikosti dávky. Hodnota plochy pod křivkou koncentrace a času je však závislá na dávce přípravku.
Pomocí ultracentrifugace lze prokázat, že 70 % milrinonu je vázáno na proteiny lidské plazmy
v plazmatických koncentracích 70 až 400 n/ml.
U pacientů se srdeční nedostatečností se clearance a poločas prodlužují, na rozdíl od zdravých
subjektů, podle míry poruchy funkce jejich ledvin.
Údaje od pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min)
ukázaly, že terminální eliminační poločas se při poruše funkce ledvin prodlužuje.

Biotransformace a eliminace
U člověka je milrinon ve velké míře vylučován močí. Nejvýznamnějšími produkty exkrece u člověka
jsou milrinon (83 %) a jeho o-glukuronidový metabolit (12 %). U zdravých subjektů je eliminace močí
rychlá, přibližně 60 % dávky je v moči zjištěno během prvních dvou hodin po podání a přibližně 90 %
během prvních osmi hodin po podání. Průměrná renální clearance milrinonu i.v. je přibližně 0,3 l/min,
což nasvědčuje aktivnímu vylučování.

Pediatrická populace:
Milrinon je eliminován mnohem rychleji u dětí než dospělých, ale u kojenců se projevila významně
nižší clearance milrinonu než u dětí a u předčasně narozených dětí byla clearance ještě nižší. V
návaznosti na tuto rychlejší clearanci v porovnání s dospělými byla ustálená rovnovážná plazmatická
koncentrace milrinonu nižší u dětí než dospělých. U pediatrické populace s normální funkcí ledvin
byla plazmatická koncentrace milrinonu v ustáleném stavu přibližně 100 – 300 ng/ml po 6 až hodinách infúze v dávce 0,5-0,75 μg/kg/min.

Po intravenózní infúzi v dávce 0,5 až 0,75 μg/kg/min podané novorozencům, kojencům a dětem po
otevřené operaci srdce byl distribuční objem milrinonu okolo 0,35 až 0,9 l/kg bez významného rozdílu
mezi těmito skupinami pacientů. Po intravenózní infúzi v dávce 0,5 μg/kg/min podané velmi
předčasně narozeným novorozencům jako prevence udržení systémového oběhu po narození byl
distribuční objem milrinonu okolo 0,5 l/kg.
Několik farmakokinetických studií ukázalo, že v pediatrické populaci stoupá clearance s rostoucím
věkem. Clearance u kojenců je výrazně nižší než u dětí (3,4 až 3,8 ml/kg/min proti 5,9 až
6,7 ml/kg/min). U novorozenců byla clearance milrinonu okolo 1,64 ml/kg/min a u předčasně
narozených novorozenců ještě nižší (0,64 ml/kg/min).
Střední terminální poločas milrinonu je mezi 2 a 4 hodinami u kojenců a dětí a střední eliminační
poločas je 10 hodin u předčasně narozených dětí.
Bylo odvozeno, že optimální dávka milrinonu u pediatrických pacientů, tak aby bylo dosaženo
plazmatických hladin nad prahem farmakodynamické účinnosti, je vyšší než u dospělých, ale
optimální dávka u předčasně narozených novorozenců, tak aby bylo dosaženo plazmatických hladin
nad prahem farmakodynamické účinnosti, je nižší než u dětí.

Otevřený ductus arteriosus:
Milrinon je vylučován ledvinami a jeho distribuční objem je omezen na extracelulární prostor, což
ukazuje, že objemové přetížení a hemodynamické změny spojené s otevřeným ductus arteriosus
mohou ovlivnit distribuci a vylučování milrinonu (viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.3).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita
Při perorálním podání je LD50 u samců myší 137 mg/kg a u samic myší 170 mg/kg, kdežto LD50 u
samců potkanů je 91 mg/kg a u samic potkanů 153 mg/kg.
Po intravenózním podání milrinonu se u králíků vyskytly fokální epikardiální a endokardiální
hemoragie a fokální myokardiální fibrózy (zejména v papilárním svalu a endokardiálních oblastech).

Subakutní toxicita
Subakutní toxicita byla hodnocena u potkanů a psů. U psů se ve všech léčených skupinách vyskytly
endokardiální hemoragie a myokardiální fibrózy po kumulativním a frakčním podávání milrinonu
v množství těsně nad terapeutickou dávkou.

Subchronická a chronická toxicita
Perorální a intravenózní podání milrinonu potkanům, psům a opicím v terapeutických dávkách nebo
v dávkách mírně převyšujících terapeutickou dávkou vedlo k degeneraci a fibrózám myokardu a
zejména v oblastech papilárních svalů levé komory k subendokardiálním hemoragiím.
Léze na koronárních cévách, charakteristické periarteriálním edémem a zánětem, byly pozorovány
pouze u psů.

Kancerogenita
Dlouhodobé studie neprokázaly kancerogenní potenciál u myší ani u potkanů. U potkanů byly
pozorovány endokardiální hemoragie a nekrózy a fibrózy myokardu. Při nejvyšším dávkování byly
degenerace a fibrózy myokardu zaznamenány u myší. V žaludku myší byly zjištěny nekrózy a vředy.

Mutagenita
Důkladné in vitro i in vivo studie mutagenity měly negativní výsledky.

Fertilita/reprodukční toxikologie
Milrinon podávaný perorálně potkanům v dávkách 40x přesahujících běžné dávky u lidí neměl žádný
vliv na samčí ani samičí fertilitu.
Toxikologické reprodukční studie na potkanech a králících neprokázaly teratogenní efekt milrinonu
ani v dávkách přesahujících 10x běžnou (perorální) a 2,5x běžnou (intravenózní) terapeutickou dávku
u lidí.
Třígenerační studie (P, F1, F2 generace) u potkanů, kterým byl perorálně podáván milrinon,
neprokázala žádný vliv léku na vývoj nebo reprodukční výkonnost matek nebo jejich potomstva, a to
ani v nejvyšších dávkách (přesahujících 40x běžnou terapeutickou dávku u lidí).

Embryonální/fetální dávka ve vztahu k sérovým koncentracím u matky:
Placentární přenos milrinonu do plodu je zdokumentován ve studii březích opic, kterým byly
intravenózně podávány humánní dávky. Poměr sérových hodnot u matky ku sérovým hladinám u
plodu činil 4:1.

Zvířecí mláďata:
Za účelem objasnění účinků PDE 3 inhibitorů na dilataci ductus arteriosus byla provedena preklinická
studie sledující tyto účinky u mláďat potkanů narozených přibližně v plánovaném termínu porodu a
dále pak u potkaních plodů - a to jak u plodů v době blízké plánovanému termínu porodu, tak i plodů
před plánovaným termínem porodu. Postnatální dilatace ductus arteriosus milrinonem byla studována
při 3 různých dávkách (10, 1, 0,1 mg/kg). Dilatační účinek milrinonu na fetální ductus kontrahovaný
indometacinem byl zkoumán při současném podávání milrinonu (10, 1, 0,1 mg/kg) a indometacinu
(10 mg/kg) samicím potkanů během dne 21 (blízko termínu) a 19 (před termínem). Tato in vivo studie
ukázala, že milrinon vyvolává na dávce závislou dilataci fetálně a postnatálně kontrahovaného ductus
arteriosus. Dilatační účinek byl silnější při injekci podané okamžitě po narození než 1 hodinu po
narození. Navíc studie prokázala, že nezralý ductus arteriosus je k účinkům milrinonu citlivější než
vyvinutý ductus arteriosus (viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.2).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina mléčná
glukosa
voda pro injekci
hydroxid sodný (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být směšován s jinými léčivými přípravky kromě přípravků uvedených
v bodě 6.6.

Následující léčivé látky či roztoky na rekonstituci/ředění nemají být podávány současně:
Furosemid či bumetanid nemají být podávány v intravenózních soupravách obsahujících milrinon, aby
se zabránilo precipitaci.
Milrinon nesmí být ředěn intravenózní infúzí hydrogenuhličitanu sodného.
Jiné léky nesmí být směšovány s přípravkem Asicord, pokud nejsou k dispozici další údaje o
kompatibilitě.

6.3 Doba použitelnosti

roky před prvním otevřením.

Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána po dobu 72 hodin při pokojové teplotě (- 25°C) nebo v chladničce (2 – 8 °C).
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
doba nemá být delší než 24 hodin (při 2 až 8°C), pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání (viz bod 6.3).
Chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Ampule z bezbarvého skla typu I o velikosti 10 nebo 20 ml v krabičkách po 10 kusech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Infúzní roztok naředěný dle pokynů chloridem sodným 4,5 mg/ml (0,45 %), chloridem sodným
mg/ml (0,9 %) nebo glukosy 50 mg/ml (5 %) se musí připravit krátce před použitím.
Pouze k jednorázovému použití.

Naředěný roztok musí být před podáním vizuálně zkontrolován, jestli neobsahuje částice nebo není
zabarven.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmaselect International Beteiligungs GmbH
Ernst-Melchior-Gasse 1020 Vídeň
Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

83/536/12-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE


Datum první registrace: 12.9.Datum posledního prodloužení registrace: 13. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 4.