Asicord Bezpečnost (v těhotenství)

Akutní toxicita
Při perorálním podání je LD50 u samců myší 137 mg/kg a u samic myší 170 mg/kg, kdežto LD50 u
samců potkanů je 91 mg/kg a u samic potkanů 153 mg/kg.
Po intravenózním podání milrinonu se u králíků vyskytly fokální epikardiální a endokardiální
hemoragie a fokální myokardiální fibrózy (zejména v papilárním svalu a endokardiálních oblastech).

Subakutní toxicita
Subakutní toxicita byla hodnocena u potkanů a psů. U psů se ve všech léčených skupinách vyskytly
endokardiální hemoragie a myokardiální fibrózy po kumulativním a frakčním podávání milrinonu
v množství těsně nad terapeutickou dávkou.

Subchronická a chronická toxicita
Perorální a intravenózní podání milrinonu potkanům, psům a opicím v terapeutických dávkách nebo
v dávkách mírně převyšujících terapeutickou dávkou vedlo k degeneraci a fibrózám myokardu a
zejména v oblastech papilárních svalů levé komory k subendokardiálním hemoragiím.
Léze na koronárních cévách, charakteristické periarteriálním edémem a zánětem, byly pozorovány
pouze u psů.

Kancerogenita
Dlouhodobé studie neprokázaly kancerogenní potenciál u myší ani u potkanů. U potkanů byly
pozorovány endokardiální hemoragie a nekrózy a fibrózy myokardu. Při nejvyšším dávkování byly
degenerace a fibrózy myokardu zaznamenány u myší. V žaludku myší byly zjištěny nekrózy a vředy.

Mutagenita
Důkladné in vitro i in vivo studie mutagenity měly negativní výsledky.

Fertilita/reprodukční toxikologie
Milrinon podávaný perorálně potkanům v dávkách 40x přesahujících běžné dávky u lidí neměl žádný
vliv na samčí ani samičí fertilitu.
Toxikologické reprodukční studie na potkanech a králících neprokázaly teratogenní efekt milrinonu
ani v dávkách přesahujících 10x běžnou (perorální) a 2,5x běžnou (intravenózní) terapeutickou dávku
u lidí.
Třígenerační studie (P, F1, F2 generace) u potkanů, kterým byl perorálně podáván milrinon,
neprokázala žádný vliv léku na vývoj nebo reprodukční výkonnost matek nebo jejich potomstva, a to
ani v nejvyšších dávkách (přesahujících 40x běžnou terapeutickou dávku u lidí).

Embryonální/fetální dávka ve vztahu k sérovým koncentracím u matky:
Placentární přenos milrinonu do plodu je zdokumentován ve studii březích opic, kterým byly
intravenózně podávány humánní dávky. Poměr sérových hodnot u matky ku sérovým hladinám u
plodu činil 4:1.

Zvířecí mláďata:
Za účelem objasnění účinků PDE 3 inhibitorů na dilataci ductus arteriosus byla provedena preklinická
studie sledující tyto účinky u mláďat potkanů narozených přibližně v plánovaném termínu porodu a
dále pak u potkaních plodů - a to jak u plodů v době blízké plánovanému termínu porodu, tak i plodů
před plánovaným termínem porodu. Postnatální dilatace ductus arteriosus milrinonem byla studována
při 3 různých dávkách (10, 1, 0,1 mg/kg). Dilatační účinek milrinonu na fetální ductus kontrahovaný
indometacinem byl zkoumán při současném podávání milrinonu (10, 1, 0,1 mg/kg) a indometacinu
(10 mg/kg) samicím potkanů během dne 21 (blízko termínu) a 19 (před termínem). Tato in vivo studie
ukázala, že milrinon vyvolává na dávce závislou dilataci fetálně a postnatálně kontrahovaného ductus
arteriosus. Dilatační účinek byl silnější při injekci podané okamžitě po narození než 1 hodinu po
narození. Navíc studie prokázala, že nezralý ductus arteriosus je k účinkům milrinonu citlivější než
vyvinutý ductus arteriosus (viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.2).