Arsenic trioxide medac Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky spojené s CTC stupněm 3 a 4 se v klinických studiích vyskytly u 37 % pacientů
s refrakterní/relabující APL. Nejčastěji hlášené reakce byly: hyperglykémie, hypokalemie, neutropenie
a zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy refrakterní/relabující APL; byla stanovena na základě hematologického posouzení.

Závažné nežádoucí účinky byly u populace s refrakterní/relabující APL časté neočekávané. Tyto závažné nežádoucí účinky přičítané oxidu arsenitému zahrnovaly diferenciační
syndrom APL fibrilaci/síňový flutter souvisejících s krvácením, infekcemi, bolestmi, průjmy a nauzeou.

Nežádoucí příhody vyžadující naléhavou léčbu měly u pacientů s refrakterní/relabující APL obecně
tendenci v průběhu času ustupovat, snad proto, že došlo ke zmírnění vlastního chorobného procesu.
Pacienti měli tendenci snášet konsolidaci a udržovací léčbu s nižší toxicitou než během indukce. To je
pravděpodobně dáno nárůstem nežádoucích příhod vlivem nekontrolovaného chorobného procesu na
počátku léčby a vlivem velkého množství souběžně podávaných léčivých přípravků potřebných pro
zvládnutí symptomů a morbidity.

V multicentrické studii noninferiority fáze 3 srovnávající ATRA s chemoterapií a ATRA s oxidem
arsenitým u nově diagnostikovaných pacientů s APL s nízkým až středním rizikem viz také bod 5.1neutropenie a prodloužení QTc intervalu u pacientů léčených oxidem arsenitým.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny ve studii APL0406 u nově diagnostikovaných pacientů a
v klinických studiích a/nebo postmarketingovém sledování u pacientů s relabující/ refrakterní APL.
Nežádoucí účinky jsou řazeny v tabulce 2 dle MedDRA s preferencí termínů podle tříd orgánových
systémů a frekvence výskytu během klinických studií s oxidem arsenitým u 52 pacientů
s refrakterní/relabující APL. Frekvence byla definována následovně: ≥ 1/100 až < 1/10
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka Všechny stupně Stupně ≥ Infekce a infestace
Herpes zosterPoruchy krve a lymfatického systému
Febrilní neutropenie ČastéLeukocytóza Všechny stupně Stupně ≥ Neutropenie Časté PancytopenieTrombocytopenieAnémie䰀Lymfopenie 
一一一一Poruchy metabolismu a výživy
HyperglykémieHypokalemieHypomagnesemieHypernatremieHypermagnesemieDehydratace刀Psychiatrické poruchy
Stav zmatenosti Není známo Není známo
Poruchy nervového systému
Parestezie
Závrať 
Velmi časté 
Velmi časté 
Časté 
乥Bolest hlavy䔀Poruchy oka
Rozmazané viděníSrdeční poruchy
TachykardieVentrikulární extrasystolySrdeční selháníVentrikulární tachykardieCévní poruchy
Vaskulitida
Hypotenze 
Časté 
Časté 
Časté 
一Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Diferenciační syndromDyspnoeHypoxie瀀Gastrointestinální poruchy
Průjem一慵Velmi časté 
Velmi časté 
一一Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus Velmi častéVyrážkaErytémOtok obličejePoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Myalgie Všechny stupně Stupně ≥ Bolest kostí ČastéPoruchy ledvin a močových cest
Renální selhání ČastéCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Pyrexie䈀�Edém䈀潬Vyšetření
Zvýšení alaninaminotransferázy Zvýšení aspartátaminotransferázy Prodloužení QT intervalu na EKG HyperbilirubinemieZvýšení hladiny kreatininu v krviZvýšení tělesné hmotnosti 
Zvýšené hladiny gamaglutamyltransferázy* 
Časté 
Není známo* 
一Není známo* 
*Ve studii CALGB C9710 byly zvýšené hladiny GGT stupně ≥ 3 nahlášeny u 2 pacientů z 200, kterým
byly podány konsolidační cykly oxidu arsenitého rameni.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Diferenciační syndrom
Během léčby oxidem arsenitým mělo 14 z 52 pacientů ve studiích s APL s relabujícím onemocněním
jeden či několik symptomů diferenciačního syndromu APL, pro nějž je typická horečka, dušnost,
zvýšení tělesné hmotnosti, plicní infiltráty a pleurální nebo perikardiální výpotky, s leukocytózou nebo
bez ní ≥ 10 x 10³/μlnekorelovala s rozvojem leukocytózy ve studii a počty leukocytů během konsolidační léčby nebyly tak
vysoké, jako v průběhu indukce. V těchto studiích nebyla leukocytóza léčena chemoterapeutiky.
Léčivé přípravky, které se používají ke snížení počtu leukocytů, jsou často příčinou exacerbace toxicit
souvisejících s leukocytózou, přičemž žádný standardní postup se neukázal jako účinný. Jeden pacient
léčený v rámci zvláštního léčebného programu z humánních důvodů zemřel na cévní mozkovou
příhodu, jejíž příčinou byla leukocytóza, následující po léčbě chemoterapeutiky ke snížení počtu
leukocytů. Doporučeným postupem je pozorování a intervence jen ve vybraných případech.

V pivotních studiích s relabujícími pacienty byla mortalita, jejíž příčinou bylo krvácení vlivem
diseminované intravaskulární koagulopatie častá
U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem byl zjištěn
diferenciační syndrom v 19 % případů, a to včetně 5 těžkých případů.

Zkušenosti získané po uvedení přípravku na trh ukazují, že diferenciační syndrom, podobně jako
syndrom kyseliny retinové, byl hlášen rovněž při léčbě jiných malignit, a ne pouze při léčbě APL
oxidem arsenitým.

Prodloužení QT intervalu

Oxid arsenitý může vyvolat prodloužení QT intervalu vést k ventrikulární arytmii typu torsades de pointes, která může být fatální. Riziko vzniku torsades de
pointes souvisí s mírou prodloužení QT intervalu, se souběžným podáváním léčivých přípravků, které
prodlužují QT interval, s anamnézou torsades de pointes, s dříve existujícím prodloužením QT
intervalu, s městnavým srdečním selháním, s podáváním diuretik způsobujících úbytek draslíku nebo s
jinými stavy, které ústí v hypokalemii nebo hypomagnezemii. Jedna pacientka podáváno několik léčivých přípravků, včetně amfotericinu Bpointes během indukční léčby relabující APL oxidem arsenitým. Do konsolidace přešla bez dalšího
důkazu prodloužení QT intervalu.

U pacientů nově diagnostikovaných s APL s nízkým až středním rizikem bylo zjištěno prodloužení
QTc intervalu v 15,6 % případů. U jednoho pacienta byla 3. den ukončena indukční léčba z důvodu
závažného prodloužení QTc intervalu a abnormalit elektrolytů.

Periferní neuropatie

Periferní neuropatie, pro niž je typická parestezie/dysestezie, je častým a dobře známým účinkem
přítomnosti arsenu v okolním prostředí. Pouze dva pacienti s relabující/refrakterní APL předčasně
ukončili léčbu kvůli tomuto nežádoucímu účinku a jednomu z nich byl dále podáván dodatečně oxid
arsenitý podle následného protokolu. U 44 % pacientů s relabující/refrakterní APL se objevily
symptomy, které lze spojovat s neuropatií; většinou byly lehké až středně těžké a po ukončení léčby
oxidem arsenitým byly reverzibilní.

Hepatotoxicita
U 63,2 % pacientů s nově diagnostikovanou APL s nízkým až středním rizikem se během indukční
nebo konsolidační léčby oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA vyskytly hepatotoxické účinky
stupně 3 nebo 4. Toxické účinky však odezněly při dočasném přerušení podávání oxidu arsenitého,
ATRA nebo obou přípravků
Hematologická a gastrointestinální toxicita

U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem se objevila
gastrointestinální toxicita, neutropenie stupně 3-4 a trombocytopenie stupně 3 nebo 4, tyto stavy však
byly 2,2krát méně časté u pacientů léčených oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA ve srovnání
s pacienty léčenými ATRA + chemoterapií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinů uvedeného v Dodatku V.