Arsenic trioxide medac Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX
Mechanismus účinku

Mechanismus účinku přípravku Arsenic trioxide medac není zcela znám. Oxid arsenitý vyvolává
změny v morfologii a fragmentaci deoxyribonukleové kyseliny buněk lidské promyelocytární leukemie NB4 in vitro. Oxid arsenitý dále způsobuje poškození nebo
degradaci fúzního proteinu PML/RARα.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pacienti s nově diagnostikovanou APL bez vysokého rizika

Oxid arsenitý byl studován u 77 nově diagnostikovaných pacientů s APL s nízkým až středním
rizikem v kontrolované, randomizované klinické studii noninferiority fáze 3, která srovnávala účinnost
a bezpečnost oxidu arsenitého v kombinaci s ATRA s účinností a bezpečností ATRA v kombinaci
s chemoterapií s nově diagnostikovanou APL potvrzenou přítomností tmikrogranulární distribucí PML v buněčném jádře v leukemických buňkách. K dispozici nejsou žádné
údaje o pacientech s variantními translokacemi, jako je tvyloučeni pacienti s významnými arytmiemi, abnormalitami EKG intervalu, významná ventrikulární či atriální tachykardie v současnosti nebo v anamnéze, klinicky
významná klidová bradykardie blokáda pravého raménka plus levý přední hemiblok, bifascikulární blokv léčebné skupině s přípravky ATRA+ oxid arsenitý dostávali perorálně ATRA v dávce 45 mg/m²
denně a intravenózně oxid arsenitý v dávce 0,15 mg/kg denně do dosažení kompletní remise. Během
konsolidace byla ATRA podávána ve stejné dávce po dobu 2 týdnů s přerušením v délce 2 týdny,
celkem v 7 cyklech. Oxid arsenitý byl aplikován ve stejné dávce 5 dnů v týdnu po 4 týdny
s přerušením v délce 4 týdnů, a to celkem ve 4 cyklech. Pacienti v léčebné skupině s ATRA
a chemoterapií dostávali intravenózně idarubicin v dávce 12 mg/m² ve dny 2, 4, 6 a 8 a perorálně
ATRA v dávce 45 mg/m² denně až do dosažení kompletní remise. Během konsolidace byl pacientům
podáván idarubicin v dávce 5 mg/m² ve dny 1 až 4 a ATRA v dávce 45 mg/m² denně po dobu 15 dnů.
Poté jim byl intravenózně aplikován mitoxantron v dávce 10 mg/m² ve dny 1 až 5 a znovu ATRA
v dávce 45 mg/m² denně po dobu 15 dnů, a nakonec jednorázová dávka idarubicinu 12 mg/m²
a ATRA v dávce 45 mg/m² denně po dobu 15 dnů. Každý cyklus konsolidace byl zahájen při
hematologickém zotavení z předchozího cyklu, definovaném jako absolutní počet neutrofilů
> 1,5 x 109/l a trombocytů > 100 x 109/l. Pacienti v léčebné skupině ATRA+chemoterapie též
podstoupili udržovací léčbu až po dobu 2 let, která sestávala z perorálně podávaného merkaptopurinu
v dávce 50 mg/m² denně, intramuskulárně podávaného methotrexátu v dávce 15 mg/m² týdně a ATRA
v dávce 45 mg/m² denně pod dobu 15 dnů jednou za 3 měsíce.

Klíčové výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3 níže:

Tabulka
Cílový parametr ATRA +
oxid arsenitý
[%]
ATRA +  
chemoterapie
[%]
Interval
spolehlivosti


p2letá doba přežití
bez příhod rozdíl, 2-procentních
bodů
p <灲漠 
瀠㴀‰ⰰ灲漠䅔刀arsenitý
Kompletní
hematologická
remise 100 95 p = 0,2letá doba
celkového přežití
99 91 p = 0,2letá doba přežití
bez nemoci incidence relapsu
6 p = 0,
APL = akutní promyelocytární leukemie; ATRA = kyselina all-trans-retinová

Relabující/refrakterní APL

Oxid arsenitý byl studován u 52 pacientů s APL, kteří byli předtím léčeni antracyklinem a retinoidy, a
to ve dvou otevřených, jednoramenných nekomparativních studiích. V jednom případě se jednalo o
klinickou studii jednoho řešitele v devíti institucích 0,16 mg/kg/den dostávali fixní dávku 0,15 mg/kg/den. Oxid arsenitý byl podáván intravenózně po dobu jedné až dvou
hodin až do doby, kdy byla kostní dřeň bez leukemických buněk, maximálně však po dobu 60 dní.
Pacienti s CR dostali v rámci konsolidační léčby oxidem arsenitým dalších 25 dávek v pětitýdenním
období. Konsolidační léčba byla zahájena 6 týdnů jedné instituce a 4 týdny absence viditelných leukemických buněk v kostní dřeni a periferní obnova trombocytů a leukocytů.

Pacienti ve studii konané v jediném místě hodnocení relabovali po 1–6 předchozích léčebných
režimech a dva pacienti relabovali po transplantaci kmenových buněk. Pacienti v multicentrické studii
relabovali po 1–4 předchozích léčebných režimech a 5 pacientů relabovalo po transplantaci
kmenových buněk. Střední věk ve studii konané v jediném místě hodnocení činil 33 let rozmezí 9 až 75 letPřehled výsledků je uveden v následující tabulce 4:

Tabulka Studie v jediném místě
hodnocení
nMulticentrická studie 
n = Dávka oxidu arsenitého v
mg/kg/den
0,16 Doba do remise kostní
dřeně 32 dní 35 dní 
Doba do kompletní remise
54 dnPřežití po 18 měsících 
Do studie konané v jediném místě hodnocení byli zařazeni dva pediatričtí pacienti došlo ke kompletní remisi. Do multicentrické studie bylo zařazeno pět pediatrických pacientů
V rámci následné léčby po konsolidaci dostávalo sedm pacientů ve studii konané v jediném místě
hodnocení a 18 pacientů v multicentrické studii další udržovací léčbu oxidem arsenitým. Tři pacienti
ze studie v jediném místě hodnocení a 15 pacientů z multicentrické studie podstoupili po ukončení
léčby oxidem arsenitým transplantaci kmenových buněk. Kaplan-Meierův medián trvání kompletní
remise ve studii konané v jediném místě hodnocení činil 14 měsíců, v multicentrické studii jej nebylo
dosaženo. Při poslední kontrole žilo šest z 12 pacientů ze studie konané v jediném místě hodnocení,
střední doba následné péče představovala 28 měsíců 27 pacientů ze 40 se střední dobou následné péče 16 měsíců odhady přežití po 18 měsících u obou studií jsou uvedeny níže.

Months
Single Cente
Multicenter Study
At Risk
Deaths
18-Month

Legenda: Single center – Jediné místo hodnocení
Multicenter Study – Multicentrická studie
At risk – Rizikových
Deaths – Úmrtí
18-month – 18 měsíců
Months – Měsíce

Cytogenetické potvrzení konverze k normálnímu genotypu a detekce konverze PML/RARα k normálu
pomocí reverzní transkriptázové-polymerázové řetězové reakce
Cytogenetika po léčbě oxidem arsenitým

Tabulka Pilotní studie v jediném
místě hodnocení
nn s kompletní remisí =
Konvenční
cytogenetika
[tNeprovedena
Provedena
Nehodnotitelná 






31 %
RT-PCR u PML/
RARα







Negativní
Pozitivní
Nehodnotitelné
27 㐠⠀ᄁ 
Odpovědi byly patrné ve všech zkoumaných věkových skupinách pohybujících se od 6 do 75 let.
Výskyt odpovědi byl u obou pohlaví obdobný. K dispozici nejsou žádné zkušenosti s účinky oxidu
arsenitého u variantní APL obsahující chromozomální translokace t
Pediatrická populace
Zkušenosti u dětí jsou omezené. Ze 7 pacientů do 18 let arsenitým v doporučené dávce 0,15 mg/kg/den 5 pacientů dosáhlo kompletní odpovědi