Arsenic trioxide medac Užívání po expiraci, upozornění a varování

Pacienti s klinicky nestabilní APL jsou zvláště rizikoví a bude zapotřebí u nich častěji sledovat
elektrolyty a glykemii a častěji provádět vyšetření hematologických, hepatálních, renálních a
koagulačních parametrů.

Syndrom aktivace leukocytů Celkem 27 % pacientů s relabující/refrakterní APL léčených oxidem arsenitým hlásilo příznaky
podobné syndromu nazývanému RA-akutní promyelocytární leukemie promyelocytic leukaemia, RA-APLdušnost, nárůst tělesné hmotnosti, pulmonální infiltráty a pleurální nebo perikardiální výpotky,
s leukocytózou nebo bez ní. Tento syndrom může být fatální. U pacientů s nově diagnostikovanou
APL léčených oxidem arsenitým a ATRA byl zjištěn diferenciační syndrom APL v 19 % případů, a to
včetně 5 závažných případů. Při prvních známkách, které by mohly naznačovat vznik tohoto
syndromu poslechového vyšetření hrudníku nebo abnormality patrné na rentgenových snímcíchpřípravkem Arsenic trioxide medac dočasně zastavena a je třeba ihned zahájit podávání vysokých
dávek steroidů leukocytů; léčba musí pokračovat minimálně po dobu tří dnů nebo déle, dokud se známky a symptomy
nezmírní. V klinicky opodstatněných případech/podle potřeby se též doporučuje konkomitantní léčba
diuretiky. U většiny pacientů není zapotřebí během léčby diferenciačního syndromu APL ukončit
podávání přípravku Arsenic trioxide medac trvale. Jakmile dojde k odeznění známek a symptomů, lze
znovu zahájit léčbu přípravkem Arsenic trioxide medac v dávce, která bude během prvních 7 dnů
odpovídat 50 % předchozí dávky. Poté, pokud se předchozí toxicita znovu nezhorší, může být léčba
přípravkem Arsenic trioxide medac obnovena v plné dávce. V případě, že se symptomy objeví znovu,
je nutné dávkování přípravku Arsenic trioxide medac snížit na předchozí dávku. Aby se předešlo
vzniku diferenciačního syndromu APL během indukční léčby, lze u pacientů s APL od 1. dne aplikace
přípravku Arsenic trioxide medac až do konce indukční léčby podávat prednison hmotnosti denně po celou dobu indukční léčbys chemoterapií, neboť neexistují žádné zkušenosti s podáváním steroidů a chemoterapie během léčby
syndromu aktivace leukocytů vyvolaného přípravkem Arsenic trioxide medac. Zkušenosti získané po
uvedení přípravku na trh naznačují, že podobný syndrom může nastat u pacientů s jinými typy
maligních onemocnění. Monitorování a léčbu těchto pacientů je třeba provádět postupem popsaným
výše.

Abnormality v EKG

Oxid arsenitý může způsobit prodloužení QT intervalu a kompletní atrioventrikulární blokádu.
Prodloužení QT intervalu může vést k ventrikulární arytmii typu torsades de pointes, která může být
fatální. Předchozí léčba antracykliny může zvýšit riziko prodloužení QT intervalu. Riziko vzniku
torsades de pointes souvisí s mírou prodloužení QT intervalu, se souběžným podáváním léčivých
přípravků prodlužujících QT interval sotalol, dofetilidmakrolidů chinolonových antibiotik prodlužují QT interval prodloužením QT intervalu, s městnavým srdečním selháním, s podáváním diuretik způsobujících
úbytek draslíku, amfotericinu B nebo s jinými stavy, které ústí v hypokalemii nebo hypomagnezemii.
V klinických studiích prováděných u pacientů s relabujícím/refrakterním onemocněním se u 40 %
pacientů léčených oxidem arsenitým objevilo alespoň jednou prodloužení korigovaného QT intervalu
po infuzi oxidu arsenitého, s návratem k základní hodnotě do osmi týdnů po infuzi oxidu arsenitého. U
jednoho pacienta Bpointes. U nově diagnostikované APL vykazovalo při podávání oxidu arsenitého v kombinaci s ATRA
byla indukční léčba ukončena z důvodu závažného prodloužení QTc intervalu a abnormalit elektrolytů
v den 3 indukční léčby.

Doporučení pro monitorování EKG a elektrolytů

Před zahájením léčby přípravkem Arsenic trioxide medac musí být provedeno 12svodové EKG a musí
být vyhodnocena hladina elektrolytů v séru abnormality elektrolytů musejí být upraveny a pokud možno je třeba vysadit léčivé přípravky, které
způsobují prodloužení QT intervalu. Srdeční činnost pacientů s rizikovými faktory prodloužení QTc
intervalu nebo s rizikovými faktory pro torsades de pointes má být kontinuálně monitorována EKGmusí být znovu vyhodnocen sérií EKG; pokud je to možné, lze si vyžádat radu specialisty, než se
začne uvažovat o podání přípravku Arsenic trioxide medac. Během léčby přípravkem Arsenic trioxide
medac musejí být udržovány koncentrace draslíku nad 4 mEq/l a koncentrace hořčíku nad 1,8 mg/dl.
Pacienti, u nichž absolutní hodnota QT intervalu přesáhne 500 ms, musejí být znovu vyšetřeni a je
třeba neprodleně učinit opatření k úpravě souběžných rizikových faktorů, pokud tyto existují, přičemž
je třeba zvážit rizika a přínosy pokračování nebo ukončení léčby přípravkem Arsenic trioxide medac.
Pokud dojde k synkopě, zrychlenému nebo nepravidelnému srdečnímu rytmu, je třeba pacienta
hospitalizovat a průběžně sledovat, musejí být vyhodnoceny elektrolyty v séru a do té doby, než se
QTc interval sníží na 460 ms, než se upraví abnormality elektrolytů a než vymizí synkopa a
nepravidelný srdeční rytmus, musí být léčba přípravkem Arsenic trioxide medac dočasně přerušena.
Po zotavení je třeba znovu zahájit léčbu v dávce, která odpovídá 50 % předchozí denní dávky. Pokud
se prodloužení QTc intervalu znovu neprojeví během 7 dnů po obnovení léčby při snížené dávce, lze
druhý týden znovu zahájit léčbu přípravkem Arsenic trioxide medac v dávce 0,11 mg/kg tělesné
hmotnosti a den. Pokud nedojde k prodloužení, lze denní dávku zvýšit zpět na 100 % původní dávky.
Údaje o účinku oxidu arsenitého na QTc interval během infuze nejsou k dispozici. EKG musí být
prováděno během indukce a konsolidace dvakrát týdně; u klinicky nestabilních pacientů pak častěji.

Hepatotoxicita
Ve skupině pacientů s nově diagnostikovanou APL s nízkým až středním rizikem se během indukční
nebo konsolidační léčby oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA projevily hepatotoxické účinky stupně 3 nebo 4. Toxické účinky však odezněly po dočasném přerušení
podávání oxidu arsenitého, ATRA nebo obou přípravků. Léčba přípravkem Arsenic trioxide medac
musí být ukončena před plánovaným koncem léčby vždy, když se zjistí hepatotoxicita 3. stupně nebo
vyšší na základě kritérií CTC. Jakmile koncentrace bilirubinu, SGOT a/nebo alkalické fosfatázy
poklesne pod čtyřnásobek normálního horního limitu, je třeba znovu zahájit léčbu přípravkem Arsenic
trioxide medac v dávce odpovídající 50 % předchozí dávky podávané během prvních 7 dnů. Poté,
pokud se předchozí toxicita znovu nezhorší, lze léčbu přípravkem Arsenic trioxide medac opět zahájit
v plné dávce. Pokud se hepatotoxicita projeví znovu, musí být léčba přípravkem Arsenic trioxide
medac trvale ukončena.

Odložení a úprava dávkování

Léčba přípravkem Arsenic trioxide medac musí být dočasně přerušena před koncem léčebného cyklu
kdykoliv, jakmile je zpozorován třetí nebo vyšší stupeň toxicity podle kritérií CTC Národního institutu
pro výzkum rakoviny že tato toxicita by mohla souviset s léčbou přípravkem Arsenic trioxide medac
Laboratorní vyšetření

Hladiny elektrolytů a glukózy v krvi a hematologické, hepatální, renální a koagulační parametry
musejí být po dobu indukční fáze sledovány minimálně dvakrát týdně, u klinicky nestabilních pacientů
pak častěji a minimálně jednou týdně po dobu konsolidační fáze.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny poruchy funkce ledvin, je
doporučeno dbát opatrnosti při užívání přípravku Arsenic trioxide medac u pacientů s poruchou
funkce ledvin. Zkušenosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou nedostačující k rozhodnutí,
zda je nutná úprava dávkování.
Používání přípravku Arsenic trioxide medac u dialyzovaných pacientů nebylo studováno.

Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny poruchy funkce jater a při
léčbě oxidem arsenitým se mohou projevit hepatotoxické účinky, je třeba při používání přípravku
Arsenic trioxide medac u pacientů s poruchou funkce jater dbát opatrnosti se hepatotoxicity a bod 4.8rozhodnutí, zda je nutná úprava dávkování.

Starší populace
O použití přípravku Arsenic trioxide medac u starších osob existují jen omezené klinické údaje. U
těchto osob je třeba zachovávat opatrnost.

Hyperleukocytóza
Léčba oxidem arsenitým u některých pacientů s relabující/refrakterní APL souvisela s rozvojem
hyperleukocytózy leukocytů a rozvojem hyperleukocytózy ani korelace mezi výchozí hodnotou počtu leukocytů a
nejvyšší hodnotou počtu leukocytů. Hyperleukocytóza nebyla nikdy léčena dodatečnou chemoterapií a
odezněla při pokračování v léčbě oxidem arsenitým. Počty leukocytů během konsolidace nebyly tak
vysoké jako během indukční léčby a pohybovaly se do 10 x 10³/μl, s výjimkou jednoho pacienta, jehož
počet leukocytů během konsolidace činil 22 x 10³/μl. U dvaceti pacientů s relabující/refrakterní APL
normalizovaly do doby, kdy došlo k remisi kostní dřeně, a cytotoxická chemoterapie ani leukoferéza
nebyly potřebné. U 35 ze 74 rizikem se během indukční terapie vyvinula leukocytóza úspěšně léčeny hydroxykarbamidem.

U pacientů s nově diagnostikovanou relabující/refrakterní APL, u kterých se po zahájení léčby vyvine
přetrvávající leukocytóza, je třeba podávat hydroxykarbamid. S podáváním hydroxykarbamidu
v příslušné dávce je třeba pokračovat, aby byl zachován počet leukocytů ≤ 10 x 10³/μl, a poté je nutné
dávku postupně snižovat.

Tabulka 1 Doporučení pro zahájení léčby hydroxykarbamidem
Počet leukocytů㄰㸀 
 
Léčivá látka přípravku Arsenic trioxide medac, oxid arsenitý, je lidský kancerogen. Sledujte, zda
u pacientů nevznikají druhotné primární malignity.

Encefalopatie

Při léčbě oxidem arsenitým byly hlášeny případy encefalopatie. U pacientů s deficitem vitaminu Bbyla po léčbě oxidem arsenitým hlášena Wernickeho encefalopatie. Po zahájení podávání oxidu
arsenitého je třeba pečlivě sledovat, zda se u pacientů s rizikem vzniku nedostatku vitaminu Bneprojeví známky a symptomy encefalopatie. Některé případy se upravily po podání vitaminu B1.

Pomocná látka se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.