Aptivus Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Společné podávání tipranaviru a ritonaviru v nízké dávce je nezbytné k dosažení efektivních
plazmatických koncentrací tipranaviru při dávkovacím režimu dvakrát denně způsobuje inhibici jaterního cytochromu P450 CYP3A, intestinální P-glykoproteinové pumpy a zřejmě také intestinálního cytochromu P450 CYP3A. Ritonavir zvyšuje AUC0-12h, Cmaxa Cmin
tipranaviru a snižuje clearanci tipranaviru, což bylo prokázáno hodnocením rozsahu dávek u 113 HIV
negativních zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví. Podávání 500mg tipranaviru společně
sritonavirem v nízké dávce průměru ranních minimálních plazmatických koncentrací tipranaviru za ustáleného stavu oproti podávání
tipranaviru vdávce 500mg2x denně bez ritonaviru.
Absorpce
Absorpce tipranaviru je u lidí omezená, ačkoli není k dispozici žádná absolutní kvantifikace absorpce.
Tipranavir je substrát P-gp, slabý inhibitor P-gpa zdá se, že je také potenciálním induktorem P-gp. Data
naznačují, že ačkoli je ritonavir inhibitor P-gp, celkový účinek přípravku Aptivuspodávaného
sritonavirem vnízké dávce při navrhovaném dávkovacím režimu vrovnovážném stavu je indukce P-gp.
Vrcholové plazmatické koncentrace jsou dosaženy během 1 až 5 hodin po podání dávky vzávislosti na
použitém dávkování. Při opakovaném podávání jsou plazmatické koncentrace tipranaviru nižší než
koncentrace předpovídané z údajů po podání jednotlivé dávky, pravděpodobně díky indukci jaterního
enzymu. Ustáleného stavu je dosaženo u většiny subjektů po 7dnech dávkování. Tipranavir podávaný
spolu sritonavirem v nízké dávce vykazuje v ustáleném stavu lineární farmakokinetiku.
Při dávkování přípravku Aptivustobolky500mg2x denně současně s200mgritonaviru 2xdenně po 2až
4týdny a bez omezení jídla byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace tipranaviru 94,8±22,8 μmolpro ženy Střední rovnovážný stav vyjádřený koncentrací před ranní dávkou byl 41,6 ± 24,3 μmolpro ženy a
35,6±16,7 μmolpro muže. AUC tipranavirupo 12hodinovém intervalu dávkování činila v průměru
851±309μmol•h byl 5,5Účinek potravy na perorální vstřebávání
Potrava zlepšuje snášenlivost tipranavirusritonavirem. Proto by měl být Aptivuspodávaný sritonavirem
vnízké dávce užíván sjídlem.
Absorpce tipranaviru podávaného spolu sritonavirem v nízké dávce se snižuje za přítomnosti antacid bod4.5Distribuce
Tipranavirje značně vázán na plazmatické proteiny dobrovolníků a HIV-1 pozitivní jedinců, kteří dostali tipranavir bez ritonaviru, byla průměrná frakce
nevázaného tipranaviru v plazmě podobná u obou populací HIV-pozitivní jedinci 0,019%±0,076%sahaly od 9 do 82 μmol. Nevázaná frakce tipranaviru se jevila jako nezávislá na celkové koncentraci léku
v tomto rozsahu koncentrací.
Nebyly provedeny žádné studie k určení distribuce tipranaviru do lidského cerebrospinálního moku nebo
spermatu.
Biotransformace
Studie metabolismu in vitros lidskými jaterními mikrozomy ukázaly, že CYP3A4 je převládající izoforma
CYP, spojená s metabolismem tipranaviru.
Perorální clearance tipranaviru se po přidání ritonaviru snížila, což může představovat snížení clearance
látkypři prvním průchodu gastrointestinálním traktem stejně jako játry.
Metabolismus tipranaviruv přítomnosti ritonaviru v nízké dávce je minimální. Ve studii u lidí se
14C-tipranavirem převládal a představoval 98,4% nebo více z celkové plazmatické radioaktivity voběhu za 3, 8 nebo
12hodin po podání dávky. V plazmě bylo nalezeno jen několik málo metabolitů a všechny ve stopovém
množství radioaktivity nezměněný tipranavir hydroxylovaný metabolit tipranaviru se 4,9% fekální radioaktivity nezměněný tipranavir ve stopovém množství metabolitem byl glukuronidový konjugát tipranaviru s11,0% radioaktivity moče Eliminace
Podání 14C-tipranaviru jedincům denně do dosažení rovnovážného stavu ukázalo, že většina radioaktivity stolicí, zatímco v moči byl zjištěn pouze medián 4,4% z podané radioaktivní dávky.
Navíc byla většina radioaktivity průměrný poločas eliminace tipranaviru/ritonaviru u zdravých dobrovolníků pacientů infikovaných virem HIV při dávce 500mg/200mgdvakrát denně s lehkým jídlem.
Zvláštnípopulace
Ačkoli údaje dostupné v tomto stádiu jsou omezené k tomu, aby umožnily konečnou analýzu, nasvědčují
tomu, že farmakokinetický profil je nezměněn ustarších pacientůa je srovnatelný mezi rasami. Naproti
tomu hodnocení průměrných minimálních plazmatických koncentrací vustáleném stavu na konci
dávkovacího intervalu RESIST-2 ukazují, že obecně ženy měly vyšší koncentrace tipranaviru než muži. Po čtyřech týdnech
užívání přípravku Aptivus500 mg s200 mg ritonaviru plazmatických koncentrací vustáleném stavu na konci dávkovacího intervalu tipranaviru byl 43,9μmolpro ženy a 31,1μmolpro muže. Tento rozdíl v koncentracích není
opodstatněním pro úpravu dávek.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika tipranaviru nebyla u pacientů sporuchou funkceledvin studována. Avšak vzhledem
ktomu, že renální clearance tipranaviru je zanedbatelná, nelze u pacientů sporuchou funkce ledvin
očekávat pokles celkové tělesné clearance.
Porucha funkce jate
Ve studii srovnávající 9 pacientů smírnou jaterní poruchou farmakokinetická dispozice tipranaviru a ritonaviru po jednotlivé dávce i po opakovaných dávkách
zvýšena u pacientů sporuchou funkce jater, ale ještě v rozsahu pozorovaném vklinických studiích. U
pacientů s mírnouporuchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování, ale pacienti musí být pečlivě
sledováni Vliv středně závažné farmakokinetiku tipranaviru nebo ritonaviru při opakovaných dávkách nebyl dosud hodnocen. Tipranavir
je kontraindikován u středně závažné nebo závažné poruchyfunkce jater