PŘÍLOHAI
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Aptivus250mgměkké tobolky
2.KVALITATIVNÍ AKVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna měkká tobolka obsahuje tipranavirum 250mg.
Pomocné látky se známým účinkem:Jedna měkká tobolka obsahuje 100,0mgethanolu, 455,0mg
glyceromakrogol-ricinoleátu a 12,6mgsorbitolu
Úplný seznam pomocných látekviz bod6.3.LÉKOVÁ FORMA
Měkkátobolka.
Růžové podlouhlé měkké želatinové tobolky potištěné černým označením “TPV250“.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Aptivuspodávaný spolu sritonavirem vnízké dávce je indikován ke kombinované antiretrovirové léčbě
infekce virem HIV-1 ujiž dříve vysoce léčených dospělýcha dospívajících ve věku 12let a více
stělesným povrchem rezistentním kčetným inhibitorům proteázy.Aptivusmusí být podáván pouze jako součást účinné
kombinace antiretrovirového režimu pacientům, u kterých není jiná terapeutická volba.
Při rozhodování ozahájení léčby spřípravkem Aptivuspodávaným spolu sritonavirem vnízké dávce je
třeba individuálně pečlivě zvážit anamnézu dosavadní léčby a typy mutací provázející různé látky.
Genotypové nebo fenotypové testování přípravku Aptivus. Na počátku léčby majíbýt vzaty do úvahy kombinace mutací, které mohou negativně
ovlivnit virologickou odpověď na podávání přípravku Aptivusspolečně snízkou dávkou ritonaviru bod5.14.2Dávkování azpůsob podání
Aptivusmusí být vždy podáván spolu s ritonavirem v nízké dávce pro zlepšení farmakokinetiky a
vkombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky. Souhrn údajů opřípravku pro ritonavir musí
být proto prostudován před zahájením léčby s přípravkem Aptivuskontraindikací, upozornění a nežádoucích účinkůAptivusmusí být předepisován lékaři se zkušenostmi sléčbou infekce virem HIV-1.
Dávkování
Dospělía dospívající Doporučená dávka přípravku Aptivusje 500 mg podávaná spolu s200mg ritonaviru dávceVýpočet tělesného povrchu ů:ýšDávky ritonaviru nižší než 200mg dvakrát denně nesmí být užívány, protože mohou měnit profil
účinnosti kombinace.
Vzhledem kaktuálně omezeným údajům týkajícím se účinnosti a bezpečnosti udospívajícíchbod5.1Opomenutádávka
Pacienti musí být informováni onutnosti užívat přípravek Aptivusa ritonavir každý den tak, jak je
předepsáno. Pokud dojde kopomenutí užití dávky po dobu delší než 5hodin, pacient musí vyčkat, a poté
užít až následující dávku přípravku Aptivus a ritonaviru včase jejího pravidelného užívání. Pokud dojde
kopomenutí užití dávky na dobu kratší než 5hodin, pacient musí užít opomenutou dávku ihned, a poté
užít následující dávku přípravku Aptivus a ritonaviru včase jejího pravidelného užívání.
Starší pacienti
Klinické studie spřípravkemAptivusnezahrnovaly dostatečné množství pacientů ve věku 65 let a
starších, aby bylomožno stanovit, zda tito jedinci odpovídají na léčbu jinak než jedinci mladšího věku
monitorování je třeba uvážit častější výskytsnížené jaterní, renální nebo srdeční funkceaprůvodních
onemocnění nebo další terapiePoruchafunkcejater
Tipranavirje metabolizován jaterním systémem. Porucha funkce jaterby mohlaproto mít za následek
zvýšení expozice tipranaviru a zhoršení jeho bezpečnostního profilu. Aptivusmusí být proto podáván
sopatrností a se zvýšenou frekvencí monitorování pacientům smírnou poruchou funkce jatertřída APoruchafunkce ledvin
Žádná úprava dávkování není vyžadovánau pacientů sporuchou funkce ledvinPediatrická populace
Bezpečnost aúčinnost přípravku Aptivus tobolky udětí ve věku od 2 do 12let nebyla stanovena.
Vsoučasnosti dostupné údaje jsou uvedeny vbodě 5.1 a5.2, ale na jejich základě nelze učinitžádná
doporučení ohlednědávkování.
Také nelzeodpovídajícímzpůsobem upravit dávkování udětí mladších než 12let při podávání tobolek
přípravku Aptivus.
Přípravek Aptivus ve formě tobolekse nemápoužívat upediatrických pacientů ve věku do12let, protože
nejsou dostupné žádné klinické údaje hovořící ve prospěch použití tobolek vtéto pediatrické podskupině.
Způsob podání
Perorální podání
Měkké tobolky Aptivuspodávané spolu sritonavirem vnízké dávce je nutno užívat sjídlem Měkké tobolky Aptivus se musí spolknout vcelku anesmí se otevíratani žvýkat.
4.3Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látkuuvedenou vbodě6.Pacienti se středně těžkou nebo těžkou Současné podávání rifampicinu s přípravkem Aptivussritonavirem v nízké dávce je kontraindikováno
Rostlinnépřípravkyobsahující třezalku tečkovanou plazmatických koncentrací a snížení klinických účinků tipranaviru Současné podávání přípravku Aptivussritonavirem v nízké dávce spolu sléčivými látkami, jejichž
clearance je vysoce závislá na cytochromu CYP3A a jejichž zvýšené plazmatické koncentrace jsou
spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími důsledky.Mezi tyto léčivé látky patří antiarytmika je amiodaron, bepridil, chinidinje dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methylergonovinmotilitu sedativa/hypnotika alfuzosinu a sildenafilu, pokud jsou užívány kléčběplicní arteriální hypertenze. Současné podávání
přípravku Aptivussritonavirem vnízké dávce a léčivýchpřípravků, jejichž clearance je vysoce závislá na
cytochromu CYP2D6, jako jsou antiarytmika flekainid, propafenon a metoprolol podávaný při srdečním
selhání Současné podávání kolchicinu spřípravkem Aptivus sritonaviremupacientů sporuchou funkce ledvin
nebo jater4.4Zvláštní upozornění aopatření pro použití
Kzajištění svého terapeutického účinku musí být Aptivuspodáván spolu sritonavirem v nízké dávce bod4.2plazmatických hladin tipranaviru, které pak mohou být pro dosažení požadovaného antivirového účinku
nedostatečné. Pacienty je nutno adekvátním způsobem poučit.
Léčba spřípravkem Aptivusnevede kvyléčení infekce virem HIV-1 nebo AIDS. Pacienti užívající
Aptivusnebo jakoukoli jinou antiretrovirovou léčbu mohou i nadále trpět oportunními infekcemi nebo
dalšímikomplikacemi infekce virem HIV-Jaterní onemocnění
Aptivusje kontraindikován upacientů se středně těžkou nebotěžkou insuficiencí. Vsoučasné době jsou kdispozici omezené údaje o použití přípravku Aptivusspolu
sritonavirem vnízké dávce u pacientů souběžně infikovaných virem hepatitidyB nebo C. Upacientů
schronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií existuje zvýšené
riziko vzniku těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků.Aptivusmábýt používán
vtéto populaci pacientů jen, pokud potenciální prospěch převáží potenciální riziko a při zvýšeném
klinickém a laboratorním monitorování. Vpřípadě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se u
těchto přípravků rovněž podívejte do příslušných souhrnů údajů o přípravku.
Pacienti smírnouporuchou funkce jater Pacienti sjiž dříve existující poruchoufunkce jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, trpí vprůběhu
kombinované terapie zvýšeným výskytem abnormalit jaterní funkce a majíbýt kontrolováni dle standardní
praxe. Podávání přípravku Aptivuss ritonaviremmusí být přerušeno, jakmile se objeví známky zhoršení
jaterní funkce u pacientů sjiž existujícím jaterním onemocněním.
Podávání přípravku Aptivusspolu sritonavirem v nízké dávce bylo u některých pacientů spojeno
shlášeními oklinické hepatitidě a jaterní dekompenzaci, včetně několika úmrtí. Ktomu došlo obecně
upacientů spokročilým onemocněním virem HIV, kteří užívali řadu doprovodných léčivých přípravků.
Opatrnost musí být při podávání přípravku Aptivuspacientům sabnormalitami jaterních enzymů nebo
hepatitidou vanamnéze. U těchto pacientů musí být zváženo zvýšené monitorování hodnot ALT/AST.
Léčba přípravkem Aptivusnemábýt zahájena u pacientů shladinami AST nebo ALT při předcházející
terapii 5krát vyššími než horní hranice normy než 5x ULN, ledaže by potenciální prospěch ospravedlnil potenciální riziko.
Léčba přípravkem Aptivusmusí být ukončena u pacientů, u nichž zvýšení hladin AST nebo ALT bylo
větší než 10x ULN nebo u nichž došlo krozvoji známek nebo příznaků klinické hepatitidy během léčby.
Jestliže je identifikována jiná příčina jiné léčivé přípravkypacienta vrátí na počáteční úroveň.
Jaterní monitorování
Monitorování jaterních testů musí být provedeno před zahájením léčby, po dvou, čtyřech a potom každé
čtyři týdny do 24týdnů, a potom každých osm až dvanáct týdnů. Zvýšený monitoring léčby, každé dva týdny během prvních třech měsíců, potom měsíčně do 48týdnů, a dále každých osm až
dvanáct týdnůzvýšenými hladinami AST a ALT, lehkou poruchou funkce jater, chronickou hepatitidou B nebo C nebo
jiným základním jaterním onemocněním.
Pacienti dosud neléčení
Ve studii u dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky byl tipranavir 500 mg spolu
sritonavirem 200 mg dvakrát denně srovnáván slopinavirem/ritonavirem. Podávání kombinace
tipranavir/ritonavir bylo spojeno svyšší mírou výskytu významných zvýšení aminotransferáz 460týdnech.Protonesmí být ritonavir užíván udosud neléčených pacientů Porucha funkce ledvin
Vzhledem ktomu, že renální clearance tipranaviru je zanedbatelná, u pacientů sporuchou funkce ledvin
nelze očekávat zvýšené koncentrace tipranaviru.
Hemofilie
Objevila se hlášení o zvýšeném krvácení včetně spontánního vzniku kožních hematomů a hemartrózy
upacientů s hemofilií typu A a B léčených inhibitory proteázy. Uněkterých pacientů byl podán dodatečně
faktor VIII. Ve více než polovině hlášených případů léčba inhibitory proteázypokračovala nebo byla
znovu zavedena v případě jejího přerušení. Nabízela se příčinná souvislost, i když mechanismus účinku
nebyl objasněn. Pacienti shemofilií si proto musí být vědomimožnosti zvýšeného krvácení.
Krvácení
Pacientizapojení do studie RESIST užívající Aptivuss ritonaviremměli tendenci ke zvýšenému riziku
krvácení; po 24týdnech relativní riziko bylo 1,98 48týdnech na 1,27 žádný rozdíl vkoagulačních parametrech mezi léčenými skupinami. Významnost těchto nálezů je dále
monitorována.
Upacientů léčených přípravkem Aptivusbyl hlášen výskyt fatálníchi nefatálníchnitrolebních krvácení.
Mnoho z těchto pacientů mělo jiná přidružená onemocnění nebo užívalo současně další léčivé přípravky,
které mohly tyto příhody způsobit nebo knim mohly přispět. Vněkterých případech však vliv přípravku
Aptivusnelze vyloučit. U pacientů nebylpozorován žádný typ abnormálních hematologických nebo
koagulačních parametrů obecně nebo vdobě před vývojem nitrolebního krvácení. Proto není vsoučasné
době indikováno rutinní vyšetřování koagulačních parametrů během péče o pacienty, kteří jsou léčeni
přípravkem Aptivus.
U pacientů spokročilým onemocněním HIV/AIDS bylo již dříve pozorováno zvýšené riziko nitrolebního
krvácení, podobně jako u pacientů léčených přípravkem Aptivusv klinických studiích.
Vexperimentech in vitro byla pozorována inhibice agregace trombocytů tipranavirem při hladinách
odpovídajících expozici pozorované u pacientů léčených přípravkem Aptivussritonavirem.
Současné podání s vitamínem E zvýšilo u potkanů krvácivé projevy tipranaviru Aptivuspodávaný spolu s ritonavirem v nízké dávce je nutno užívat opatrně u pacientů, ukterých může
nastat riziko zvýšeného krvácení po poranění, po operaci nebo při dalších onemocněních, nebo upacientů,
kteří užívají léčivé přípravkyzvyšující riziko krvácení, jako jsou antitrombotickéléky a antikoagulancia
nebo užívají ksuplementaci vitamín E. Na základě expozičních limitů dostupných
z pozorování v klinických studiích se nedoporučuje podávat současně dospělým pacientům více než
1200IU vitamínu E denně.
Tělesná hmotnost ametabolické parametry
Vprůběhu antiretrovirovéléčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti ahladin lipidů aglukózy
vkrvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny skontrolou onemocnění aživotním stylem. Ulipidů
existuje vněkterých případech důkaz účinku léčby, zatímco upřírůstku tělesné hmotnosti není významný
průkaz spojení stouto léčbou. Vklinických studiích bylopozorováno vyšší zvýšení hladiny lipidů
ukombinace tipranavir/ritonavir než ujiných inhibitorů proteázy. Při monitorování lipidů aglukózy vkrvi
je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní
patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce
byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se
například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a
pneumocystovou pneumonii. Jakékoli příznaky zánětu by majíbýt vyhodnoceny a vpřípadě potřeby má
být zahájena příslušná léčba. Kromě toho byla pozorována reaktivace herpes simplex aherpes zoster
vklinických studiích spřípravkem Aptivuspodávaným spolu sritonavirem vnízké dávce.
Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění autoimunitní hepatitidaobjevit mnoho měsíců po zahájení léčby.
Kožní vyrážka
Mírné až středně závažné vyrážky včetně urtikariální vyrážky, makulopapulózní vyrážky a fotosenzitivity
byly hlášeny u jedinců užívajících Aptivusspolu sritonavirem vnízké dávce. Ve studiích fáze III byla
pozorována po 48týdnech vyrážka různých typů u 15,5% mužů a 20,5% žen užívajících Aptivus
podávaný snízkými dávkami ritonaviru. Navíc vjedné studii interakcí u zdravých dobrovolníků-žen,
kterýmbyla podána jednotlivá dávka ethinylestradiolu následovaná přípravkem Aptivussritonavirem
vnízké dávce, se u 33% žen rozvinula vyrážka. Vyrážka doprovázená bolestí kloubů nebo ztuhnutím,
stažením hrdla nebo generalizovaným svěděním byla hlášena jak u mužů, tak u žen užívajících Aptivus
spolu sritonavirem vnízké dávce.Vklinické studii provedené u dětských pacientů byla frekvence kožní
vyrážky Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostipředevším u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované
antiretrovirové terapii zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Interakce
Profil interakcí tipranavirupodávaného spolu sritonavirem vnízké dávce je složitý. Mechanismya
potenciální mechanismypřispívající kprofilu interakcí tipranaviru jsou popsány Abakavir a zidovudin
Současné užívání přípravku Aptivus, podávaného sritonavirem vnízké dávce, se zidovudinem nebo
abakavirem, vede kvýznamnému poklesu plazmatické koncentrace těchto nukleosidových inhibitorů
reverzní transkriptázy Aptivuspodávaným sritonavirem vnízké dávce doporučeno, ledaže by jiné dostupné NRTI nebyly pro
léčení pacienta vhodné Inhibitory proteázy
Současné podávání přípravku Aptivussritonavirem v nízké dávce spolu sinhibitory proteázy
amprenavirem, lopinavirem nebo sachinavirem dávceinhibitorů proteázy. Významné snížení plazmatické koncentrace atazanaviru a zřetelné zvýšení
koncentrace tipranaviru a ritonaviru bylo pozorováno při současném podání přípravku Aptivus
sritonavirem vnízké dávce, pokud byl podán s atazanavirem kdispozici žádné údaje o interakcích tipranavirupodávaného spolu sritonavirem vnízké dávce sjinými
inhibitory proteázy než uvedenými výše. Proto současné užívání tipranavirupodávaného sritonavirem
vnízké dávce sinhibitory proteázy není doporučeno.
Perorální antikoncepce a estrogeny
Protože hladiny ethinylestradiolu jsou sníženy, nedoporučuje se jejich současné užívání při
léčběpřípravkem Aptivussritonavirem vnízké dávce. Vpřípadě, že jsou užívána perorální kontraceptiva
založená na estrogenech při současné léčbě přípravkem Aptivussritonavirem v nízké dávce, doporučují
se alternativní nebo přídatná antikoncepční opatření hormonální substituční terapii by měli být klinicky monitorováni pro příznaky nedostatku estrogenů.
Užen užívajících estrogeny semůže zvýšit riziko nezávažné kožní vyrážky.
Antikonvulziva
Při podávání karbamazepinu, fenobarbitalu a fenytoinu je nutná opatrnost. Aptivusmůže mít nižší
účinnost vzhledem ke snížené plazmatické koncentraci tipranaviru u pacientů současně užívajících tyto
lékyHalofantrin, lumefantrin
Není doporučeno podávat současně halofantrin a lumefantrin spřípravkem Aptivuspodávaným současně
sritonavirem vnízké dávce kvůli jejich metabolickému profilu a skrytému riziku vyvolání torsades de
pointesDisulfiram/metronidazol
Měkké tobolky Aptivusobsahují alkohol který může vyvolat reakce podobné reakci na disulfiram při současném podávání sdisulfiramemnebo
jinými léky, které mohou vést ktěmto reakcím Flutikason
Současné užívání tipranavirupodávaného sritonavirem vnízké dávce a flutikasonu nebo jiných
glukokortikoidů, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4, není doporučeno, ledaže by
potenciální prospěch převážil riziko systémových kortikosteroidních účinků, včetně Cushingova
syndromu a adrenální suprese Atorvastatin
Tipranavirpodávaný sritonavirem vnízké dávce zvyšuje plazmatické koncentrace atorvastatinu bod4.5nebo rosuvastatin mohou být vzaty vúvahupro léčbu pacienta, musí se začít snejnižší dávkou a je nezbytné pečlivé monitorování.
Omeprazola jiné inhibitory protonové pumpy
Podávání kombinace Aptivus/ritonavir someprazolem, esomeprazolemnebo jinými inhibitory protonové
pumpy se nedoporučujeKolchicin
Při současnémpodávání se upacientů snormálnífunkcí ledvin a jater doporučuje sníženídávky
kolchicinu nebopřerušeníléčbykolchicinemSalmeterol
Současné užívání salmeterolu a přípravku Aptivuspodávaným současně sritonavirem vnízké dávce se
nedoporučuje Bosentan
Vzhledem kvýrazné hepatotoxicitě bosentanu amožnému zvýšení jaterní toxicity spojené spřípravkem
Aptivuspodávaným současně sritonavirem vnízké dávce, se tato kombinace nedoporučuje.
Varování vztažené kurčitým pomocným látkám
Aptivusobsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, který může způsobit podráždění žaludkua průjem.
Tento léčivý přípravek obsahuje 100mg alkoholu250mg tohoto léčivého přípravku Takto malé množství alkoholu vtomto léčivém přípravku nemážádné znatelnéúčinky.
4.5Interakce sjinými léčivými přípravky ajiné formy interakce
Profil interakcí přípravku Aptivuspodávaného s ritonavirem v nízké dávce je složitý a vyžaduje zvláštní
pozornost zvláště vkombinaci sjinými antiretrovirovými látkami.
Studie interakcíbyly provedeny pouze udospělých.
Metabolický profil tipranaviru
Tipranavir je substrát, induktor a inhibitor cytochromu P450 CYP3A. Pokud je podáván spolu
sritonavirem vdoporučeném dávkování podávání přípravku Aptivusa ritonaviru v nízké dávce spřípravky primárně metabolizovanými CYP3A
může vést ke změně plazmatických koncentrací tipranaviru nebo jiných látek, což může měnit jejich
terapeutické i nežádoucí účinky podávání je kontraindikováno specificky z důvodu předpokládaného rozsahu interakce a potenciálního
vzniku závažných nežádoucích účinků, jsou podrobně popsány vtomto bodě a vyjmenovány vbodě 4.U16zdravých dobrovolníků byla provedena koktejlová studie spodáváním kombinace tipranavir500mg
a ritonavir 200mgdvakrát denně v tobolkách po dobu 10dní. Byl hodnocen celkový vliv na aktivitu
jaterního cytochromu CYP 1A2 cytochromu CYP 3A4 kvýznamné indukci CYP 1A2 a mírné indukci CYP 2C9. Byla pozorována silná inhibice aktivity CYP
2D6 a aktivity jaterního i střevního CYP 3A4. Aktivita P-gpje významně inhibována po podání první
dávky, ale vrovnovážném stavu dochází kjejí mírné indukci. Praktická doporučení vyvozená ztéto studie
jsou uvedena níže.
Ve studiích s lidskými jaterními mikrosomy se tipranavir jevil jako inhibitor of CYP 1A2, CYP 2C9, CYP
2C19 a CYP 2D6. Potenciálním celkovým účinkem tipranaviru s ritonavirem na CYP 2D6 je inhibice,
protože ritonavir je také CYP 2D6 inhibitor. Celkový účinek tipranaviru s ritonavirem na CYP 1A2, CYP
2C9 a CYP 2C19 in vivonení znám, ukazuje v předběžné studii indukční potenciál kombinace
tipranavir/ritonavir na CYP1A2, a vmenší míře na CYP2C9 a P-gppo několika dnech podávání. Nejsou
kdispozici údaje ukazující, zda tipranavir inhibuje nebo indukuje glukuronosylové transferázy.
In vitrostudie naznačují, že tipranavir je substrátema také inhibitoremP-gp.
Je obtížné předpovědět celkový účinek přípravku Aptivuspodávaného s ritonavirem v nízké dávce na
perorální biologickou dostupnost a plazmatické koncentrace látek, které jsou duálními substráty pro
CYP3A a P-gp. Celkový účinek bude kolísat v závislosti na poměrné afinitě současně podávané látky pro
CYP3Aa P-gpa stupni střevního first-pass metabolismu/efluxu.
Současné podávání přípravku Aptivusa látek, které indukují CYP3A a/nebo P-gpmůže snižovat
koncentrace tipranaviru a snižovat jeho terapeutický účinek Současné podávání přípravku Aptivusa přípravků, které inhibují P-gp, může zvyšovat plazmatické
koncentrace tipranaviru.
Známé a teoretické interakce svybranými léčivými přípravky ze skupiny antiretrovirotik a
non-antiretrovirotik jsou uvedeny vtabulce níže.
Tabulka interakcí
Interakce mezi přípravkem Aptivusa současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny vtabulce
níže dvakrát denně jako “2xD”, koncentrace na konci dávkovacího intervalu jako „Cτ“Pokud není uvedeno jinak, studie popisované níže byly provedeny sdoporučeným dávkováním přípravku
Aptivus/r dávkováním provedeny nebyly. Výsledky mnoha těchto interakčních studií lze přesto extrapolovat na
doporučené dávkování, protože použité dávky představovaly extrémy indukce a inhibice jaterních enzymů a rámovaly doporučené dávky přípravku
Aptivus/r.
Léky podle terapeutické
oblasti
Interakce
Změnageometrického
průměruDoporučení týkající se
společného podávání
Antiinfektiva
Antiretrovirotika
Nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy Vzhledem ktomu, že neexistuje žádný významný vliv nukleosidových a nukleotidových analogů na
enzymatický systém P450, není třeba žádných úprav dávkování přípravku Aptivuspři současném
podávání stěmito léky.
Abakavir 300mg 2xD
Abakavir: Cmax↓ Abakavir: AUC ↓ Klinický význam tohoto poklesu
nebyl určen, ale může snížit účinnost
abakaviru.
Mechanismus neznámý
Současné podávání přípravku
Aptivussritonavirem v nízké
dávce spolu sabakaviremse
nedoporučuje, je možné jen
pokud nejsou žádná jiná
dostupná NRTI, vhodná pro
léčbu pacienta. Vtakových
případech nelze doporučit
žádnou úpravu dávkování
abakaviruDidanosin 200mg 2xD,
≥60kg2xD<60kg
Didanosin: Cmax↓ Didanosin: AUC ↓ Didanosin: Cmax↓ Didanosin: AUC ↔
Podávání didanosinu
venterosolventníchtobolkách a
přípravku Aptivusv měkkých
tobolkách spolu sritonavirem
vnízké dávce musí být odděleno
nejméně 2hodinami, aby se
předešloinkompatibilitě
lékových forem.
Klinický význam tohoto poklesu
koncentrací didanosinu nebyl určen.
Mechanismus neznámý
Emtricitabin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Potenciální interakce srenálními
přenašeči nemůže být plně
vyloučena.
Úprava dávkováníupacientů
snormální funkcí ledvinnení
nutná.
Vpřípadě současnéhopodávání
emtricitabinuapřípravku
Aptivus/ritonavirmusíbýt
funkce ledvin posouzenapřed
zahájenímsouběžného podávání.
Lamivudin150mg 2xD
Není pozorována žádná klinicky
významná interakce.
Úprava dávkování není nutná.
Stavudin
40mg 2xD >60kg
30mg 2xD < 60kg
Není pozorována žádná klinicky
významná interakce.
Úprava dávkování není nutná.
Zidovudin300mg 2xD
Zidovudin: Cmax↓ Zidovudin: AUC ↓ Klinický význam tohoto poklesu
nebyl určen, ale může snížit účinnost
zidovudinu.
Mechanismus neznámý
Současné podávání přípravku
Aptivussritonavirem vnízké
dávce spolu se zidovudinem se
nedoporučuje, je možné pokud
nejsou žádná jiná dostupná
NRTI, vhodná pro léčbu
pacienta. Vtakových případech
nelze doporučit žádnou úpravu
dávkování zidovudinubod4.4Tenofovir300mg 1xD
Není pozorována žádná klinicky
významná interakce.
Úprava dávkování není nutná.
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy Efavirenz 600mg 1xDNení pozorována žádná klinicky
významná interakce.
Úprava dávkování není nutná.
EtravirinEtravirin Cmax↓ Etravirin AUC ↓ Etravirin Cmin↓ Současné užívání přípravku
Aptivus/ritonavir způsobilopokles
expozice etravirinu, který mohl
významně narušit virologickou
odpověďna etravirin.
Současné podávání etravirinu a
přípravku Aptivus/ritonavir se
nedoporučuje.
Nevirapin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Omezené údaje dostupné ze studie
fáze IIa uHIV-pozitivních pacientů
naznačují, že se neočekává žádná
významná interakce mezi
nevirapinema TPV/r. Vedle toho
studie sTPV/r a jiným NNRTI
klinicky významnou interakci výšeÚprava dávkování není nutná.
Rilpivirin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Současné užívání rilpivirinu
sněkterými ritonavirem zesílenými
inhibitory proteázy prokázalo
Doporučuje se pečlivé sledování
známek toxicity rilpivirinu a
případně takéúprava dávkování
zvýšení plazmatických koncentrací
rilpivirinu.
rilpivirinu při současném
podávání přípravku
Aptivus/ritonavir.
Inhibitory proteázy Podle současných léčebných postupů se duální terapie s inhibitory proteázy obecně nedoporučuje.
s3:úýMčž4úCú4,šMčž4ú
600/100mg 2xD
Amprenavir: Cmax↓ Amprenavir: AUC ↓ Amprenavir: Cmin↓ Klinický význam tohoto poklesu
koncentrací amprenaviru nebyl
určen.
Mechanismus neznámý
Současné podávání přípravku
Aptivussritonavirem vnízké
dávce spolu
samprenavirem/ritonavirem se
nedoporučuje.
Pokud je přesto kombinace
považována za nezbytnou,
důrazně se doporučuje sledovat
plazmatické hladiny
amprenaviru
Atazanavir/ritonavi
300/100mg 1xD
Atazanavir: Cmax↓ Atazanavir: AUC ↓ Atazanavir: Cmin↓ Mechanismus neznámý
Tipranavir: CmaxTipranavir: AUC Tipranavir: CminInhibice CYP 3Aatazanavirem/ritonavirem a indukce
tipranavirem/ritonavirem.
Současné podávání přípravku
Aptivussritonavirem vnízké
dávce spolu
samprenavirem/ritonavirem se
nedoporučuje.
Pokud je přesto současné
podávání považováno za
nezbytné, důrazně se doporučuje
pečlivě sledovat bezpečnost
tipranaviru a monitorovat
plazmatické koncentrace
atazanaviruLopinavir/ritonavir
400/100mg 2xD
Lopinavir: Cmax↓ Lopinavir: AUC ↓ Lopinavir: Cmin↓ Klinický význam tohoto poklesu
koncentrací lopinaviru nebyl určen.
Mechanismus neznámý
Současné podávání přípravku
Aptivussritonavirem vnízké
dávce spolu
slopinavirem/ritonavirem se
nedoporučuje.
Pokud je přesto kombinace
považována za nezbytnou,
důrazně se doporučuje sledovat
plazmatické hladiny lopinaviru
Sachinavir/ritonavi
600/100mg 1xD
Sachinavir: Cmax↓ Sachinavir: AUC ↓ Sachinavir: Cmin↓ Klinický význam tohoto poklesu
koncentrací sachinaviru nebyl určen.
Mechanismus neznámý
Současné podávání přípravku
Aptivussritonavirem vnízké
dávce spolu se
sachinavirem/ritonavirem se
nedoporučuje.
Pokud je přesto kombinace
považována za nezbytnou,
důrazně se doporučuje sledovat
plazmatické hladiny sachinaviru
Inhibitory proteázy jiné,
než výše uvedené
Vsoučasnosti nejsou kdispozici
žádné údaje ointerakcích tipranaviru
podávaného spolu sritonavirem
vnízké dávce a jinými inhibitory
proteázy než výše uvedenými.
Kombinace spřípravkem
Aptivuspodávaným spolu
sritonavirem vnízké dávce se
nedoporučuje Inhibitory fúze
Enfuvirtid
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Ve studiích, ve kterých byl
tipranavirspolu s ritonavirem
vnízké dávce podáván spolu
senfuvirtidem nebo bez něj bylo
pozorováno, že minimální
plazmatické koncentrace
tipranaviru vrovnovážném stavu
upacientů léčených enfuvirtidem
byly o45% vyšší vporovnání
spacienty, kteří enfuvirtid
nedostávali. Není kdispozici
žádná informace,pokud jde
oparametry AUC a Cmax.
Farmakokinetická interakce není
mechanisticky očekávána a
vkontrolované studii interakce
nebyla žádná interakce potvrzena.
Klinický dopad pozorovaných
údajů, zejména pokud jde
obezpečnostní profil tipranaviru
sritonavirem, zůstává neznámý.
Přesto klinické údaje dostupné ze
studií RESIST nenaznačily žádnou
významnou změnu bezpečnostního
profilu tipranavirusritonavirem
při kombinaci senfuvirtidem
vporovnání spacienty, kteří byli
léčeni tipranaviremsritonavirem
bez enfuvirtidu.
Inhibitory integrázy
Raltegravir 400mg 2xDRaltegravir: Cmax↔
Raltegravir: AUC 0-12↔
Raltegravir: C12: ↓ Navzdory téměř polovičnímu
snížení C12, dřívější klinické
studie stouto kombinací
neprokázaly žádný důkaz snížení
účinku.
Má se za to, že mechanismus
účinku je indukce
glukuronosyltransferázy
tipranavirem/ritonavirem.
Nedoporučuje se žádná zvláštní
úprava dávkování, je-lipřípravek
Aptivus/ritonavir podáván
sraltegravirem400mg 2xD.
Ujiných dávek raltegravirusi
prostudujtepříslušnéinformace
opřípravkuobsahujícím
raltegravir.
Dolutegravir50mg 1xDDolutegravir ↓
AUC ↓ Cmax↓ Cτ↓ Doporučená dávka dolutegraviru
udospělých je 50mg dvakrát
denně, je-lipodávánasoučasně
stipranavirem/ritonavirem.
Vpřítomnosti rezistence ke třídě
inhibitorů integrázy je třeba se této
kombinaci vyhnout údajů opřípravku obsahujícím
dolutegravirFarmakokinetické posilovače
Kobicistat a přípravky
obsahující kobicistat
Přisoučasném podávání
tipranaviruakobicistatu jsou
expozicevýrazněnižšíve srovnání
stipranaviremposíleným
ritonavirem vnízkédávce.
Přípravek Aptivus/ritonavir se
nemá podávat současně
skobistatem nebo přípravky
obsahujícími kobistat.
Antimykotika
Flukonazol200mg 1xD
Flukonazol: ↔
Tipranavir: Cmax↑ 32%
Tipranavir: AUC ↑ 50%
Nedoporučuje se žádná úprava
dávkování. Dávky flukonazolu
200mg/den se nedoporučují.
Tipranavir: Cmin↑ 69%
Mechanismus neznámý
Itrakonazol
Ketokonazol
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě teoretických úvah se
očekává, že tipranavir podávaný
spolu sritonavirem vnízké dávce
zvyšuje koncentrace itrakonazolu
nebo ketokonazolu.
Na základě teoretických úvahse
mohou zvýšit koncentrace
tipranaviru nebo ritonaviru při
současném podávání spolu
sitrakonazolem nebo
ketokonazolem.
Itrakonazol nebo ketokonazol je
nutno podávat opatrně 200mg/den se nedoporučujíVorikonazol
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Vzhledem kmnohočetnosti
systémů CYP izoenzymů
zapojených do metabolizmu
vorikonazolu je obtížné předvídat
interakci stipranavirem,
podávaným spolu sritonavirem
vnízké dávce.
Na základě známé interakce
vorikonazolu sritonavirem vnízké
dávce třeba se současnému podávání
tipranaviru/ritonaviru a
vorikonazoluvyhnout, svýjimkou
případů, kdy zhodnocení
přínosu/rizika pro pacienta použití
vorikonazolu ospravedlňuje.
Přípravky proti dně
Kolchicin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě teoretických úvah se
mohou zvýšit koncentrace
kolchicinu při současném podávání
tipranaviru sritonavirem v nízké
dávce vzhledem kinhibici CYP3A
a P-gp tipranavirem/ritonavirem.
Nicméně pokles koncentrace
kolchicinu nemůže být vyloučen,
protožeexpozice tipranaviru i
ritonaviru vyvolává potenciál vůči
CYP3A a P-gp.
Kolchicin je substrátem CYP3A4 a
P-gp efluxuSnížení dávkykolchicinunebo
přerušeníléčbykolchicinemse
doporučujeupacientů snormální
funkcí ledvinnebojater, pokud je
požadována léčba přípravkem
Aptivus/ritonavirUpacientů sporuchou funkce
ledvin nebo jater a užívajících
Aptivus/ritonavir jesoučasné
podáváníkolchicinu
kontraindikovánoAntibiotika
Klarithromycin500mg
2xD
Klarithromycin: Cmax↔
Klarithromycin: AUC ↑ 19%
Klarithromycin: Cmin↑ 68%
14-OH-klarithromycin: Cmax↓ 14-OH-klarithromycin: AUC ↓
97%
14-OH-klarithromycin: Cmin↓ 95%
Tipranavir: Cmax↑ Tipranavir: AUC ↑ 66%
Tipranavir: Cmin↑ Zatímco změny vparametrech
klarithromycinunejsou
považovány za klinicky významné,
je nutno zvažovat pokles AUC
metabolitu 14-OH při léčbě infekcí
způsobených Haemophilus
influenzae, u kterých je metabolit
14-OH nejaktivnější. Nárůst Cmin
tipranaviru může být klinicky
významný. Pacienti léčení
klarithromycinem vdávkách
vyšších než 500mg 2x denně musí
být pečlivě sledováni na známky
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavir a P-gp
inhibice klarithromycinem
toxicity klarithromycinu a
tipranaviru. Upacientů sporuchou
funkce ledvin je nutno zvážit
snížení dávkování klarithromycinu
sklarithromycinem a ritonaviremRifabutin 150mg 1xDRifabutin: Cmax↑ 70%
Rifabutin: AUC ↑ 190%
Rifabutin: Cmin↑ 25-O-desacetylrifabutin Cmax ↑
3,2x
25-O-desacetylrifabutin AUC ↑
21x
25-O-desacetylrifabutin Cmin ↑ 7,8x
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem
Nejsou pozorovány žádné klinicky
významné změny parametrů
farmakokinetiky tipranaviru.
Doporučuje se snížení dávky
rifabutinu nejméně o75% obvyklé
dávky 300mg/den každý druhý den, nebo třikrát
týdněa přípravkem Aptivus spolu
sritonavirem vnízké dávce musí
být pečlivě sledováni na projevy
nežádoucích účinků spojených
sléčbou rifabutinem. Může nastat
nutnost další redukce dávky.
RifampicinSoučasné podávání inhibitorů
proteázy srifampicinempodstatně
snižuje koncentrace inhibitorů
proteázy. Vpřípadě tipranaviru
sritonavirem vnízké dávce se při
současném podávání
srifampicinem očekává, že dojde
ksuboptimálním hladinám
tipranaviru, což může vést ke
ztrátě virologické odpovědi a
kmožné rezistenci vůči
tipranaviru.
Současné podávání přípravku
Aptivusspolu sritonavirem
vnízké dávcea rifampicinu je
kontraindikovánonutno zvážit podávání
alternativních
antimykobakteriálních přípravků,
jako je rifabutin.
Antimalarika
Halofantrin
Lumefantrin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě teoretických úvah se
očekává zvýšení koncentrací
halofantrinu a lumefantrinu po
podání tipranaviru spolu
sritonavirem v nízké dávce.
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem
Vzhledem k jejich metabolickému
profilu a průvodnímu riziku vzniku
torsade de pointes se podání
halofantrinu a lumefantrinu
spřípravkem Aptivus podávaným
sritonavirem v nízké dávce
nedoporučuje Antikonvulziva
Karbamazepin200mg
2xD
Karbamazepin celkem*: Cmax↑
Karbamazepin celkem*: AUC ↑
16%
Karbamazepin celkem*: Cmin↑ *Karbamazepin celkem =
dohromady karbamazepin a
epoxy-karbamazepin farmakologicky aktivní látkyKarbamazepin je nutno podávat
opatrně vkombinaci spřípravkem
Aptivus sritonavirem vnízké
dávce. Vyšší dávky
karbamazepinu vést kještě výraznějšímu poklesu
plazmatických koncentrací
tipranaviru Neočekává se, že zvýšení
farmakokinetických parametrů
celkového karbamazepinu bude
mít klinické důsledky.
Tipranavir: Cmin↓ 61% srovnání shistorickými údaji)
Pokles koncentrací tipranaviru
může vést kpoklesu jeho
účinnosti.
Karbamazepin indukuje CYP 3AFenobarbital
Fenytoin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Fenobarbital a fenytoin indukují
CYP 3AFenobarbital a fenytoin je nutno
podávat opatrně vkombinaci
spřípravkem Aptivus, podávaným
spolu sritonavirem vnízké dávce
Spasmolytika
Tolterodin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě teoretických úvah se
očekává zvýšení koncentrace
tolterodinu po podání tipranaviru
spolu s ritonavirem vnízké dávce.
Inhibice CYP 3A4 a CYP 2Dtipranavirem/ritonavirem
Současné podávání se
nedoporučuje.
Antagonisté endotelinového receptoru
BosentanNa základě teoretických úvah se
mohou zvýšit koncentrace
bosentanu při současném podávání
tipranaviru sritonavirem vnízké
dávce.
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem.
Současné podávání bosentanu a
přípravku Aptivus sritonavirem
vnízké dávce se nedoporučuje bod4.4Inhibitory HMG-CoA reduktázy
Atorvastatin 10mg 1xDAtorvastatin: Cmax↑ 8,6x
Atorvastatin: AUC ↑ 9,4x
Atorvastatin: Cmin↑ 5,2x
Tipranavir: ↔
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem
Současné podávání atorvastatinu
spřípravkem Aptivusspolu
sritonavirem vnízké dávcese
nedoporučuje. Je nutno zvážit
podávání jiných inhibitorů
HMG-CoA reduktázy, jako je
pravastatin, fluvastatin nebo
rosuvastatindoporučení pro rosuvastatin a
pravastatinsoučasné podávání nutné, nesmí
být překročena dávka 10mg
atorvastatinu denně. Je doporučeno
začít snejnižší dávkou a je nutné
pečlivé klinické sledování bod4.4Rosuvastatin 10mg 1xDRosuvastatin: Cmax↑ Rosuvastatin: AUC ↑ 37%
Rosuvastatin: Cmin↑ 6%
Tipranavir: ↔
Mechanismus neznámý
Současné podávání přípravku
Aptivusspolu sritonavirem
vnízké dávcea rosuvastatinu je
nutno zahájit nejnižší možnou
dávkourosuvastatinu dávku titrovat podle odpovědi na
léčbu a současně pečlivě klinicky
sledovat výskyt příznaků
spojených sužíváním
rosuvastatinu, popsaných vjeho
příbalové informaci.
Pravastatin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě podobnosti eliminace
pravastatinu a rosuvastatinu by
tipranavir/ritonavir mohl zvýšit
plazmatické hladiny pravastatinu.
Mechanismus neznámý
Současné podávání přípravku
Aptivusspolu sritonavirem
vnízké dávcea pravastatinu je
nutnozahájit nejnižší možnou
dávkoupravastatinu dávku titrovat podle odpovědi na
léčbu a současně pečlivě klinicky
sledovat výskyt příznaků
spojených sužíváním pravastatinu,
popsaných vjeho příbalové
informaci.
Simvastatin
Lovastatin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Metabolismus inhibitorů
HMG-CoA reduktázy simvastatinu
a lovastatinu je vysoce závislý na
CYP 3A.
Současné podávání přípravku
Aptivus sritonavirem vnízké
dávce spolu se simvastatinem nebo
lovastatinem je kontraindikováno
vzhledem ke zvýšenému riziku
myopatie, včetně rhabdomyolýzy
ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Plazmatické hladiny tipranaviruse
mohou snížit současným
podáváním rostlinného přípravku
střezalkou tečkovanou
dáno tím, že třezalka indukuje
enzymy, které lék metabolizují.
Rostlinné přípravky
obsahujícítřezalku tečkovanou
nesmí být kombinovány spolu
spřípravkem Aptivus podávaným
spolu sritonavirem vnízké dávce.
Očekává se, že současné podávání
přípravku Aptivus s ritonavirem
spolu střezalkou tečkovanou
podstatně snižujekoncentrace
tipranaviru a ritonaviru a může
vést ksuboptimálním hladinám
tipranaviru a následně ke ztrátě
virologické odpovědi a kmožné
rezistenci vůči tipranaviru.
Inhalační beta-agonisté
SalmeterolSoučasné podávání tipranaviru
sritonavirem vnízkédávce může
vést ke zvýšení rizika
kardiovaskulárních nežádoucích
příhod spojených se salmeterolem,
včetně prodloužení QT, palpitací a
sinusové tachykardie.
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem.
Současné podávání přípravku
Aptivussritonavirem vnízké
dávce se nedoporučuje.
Perorální antikoncepce / estrogeny
Ethinylestradiol0,035mg
/ Norethisteron1,0mg
1xD
Ethinylestradiol: Cmax↓ 52%
Ethinylestradiol: AUC ↓ 43%
Mechanismus neznámý
Norethisteron: Cmax↔
Norethisteron: AUC ↑ Tipranavir ↔
Současné podávání spolu
spřípravkem Aptivus
sritonavirem vnízké dávce se
nedoporučuje. Pokud je spolu
spřípravkem Aptivus
sritonavirem vnízké dávce
užívána perorální antikoncepce
založená na estrogenech, mají být
použity alternativní nebo další
antikoncepční prostředky.
Upacientek užívajících estrogeny
jako hormonální substituční terapii
musí být klinicky sledovány
známky svědčící pro deficit
estrogenů Inhibitory fosfodiesterázy 5 Sildenafil
Vardenafil
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Očekává se, že současné podávání
tipranavirusritonavirem vnízké
dávcea inhibitorů PDE5 podstatně
zvýší koncentrace PDE5, a může
vést knárůstu nežádoucích účinků
spojených sinhibicí PDE5 včetně
hypotenze, změn zraku a
priapismu.
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem
Zvláštní opatrnosti je třeba při
předepisování inhibitorů
fosfodiesterázy nebo vardenafilu upacientů
užívajících přípravek Aptivus
sritonavirem vnízké dávce.
Bezpečná a účinná dávka nebyla
stanovena, pokud jsou užívány
spřípravkem Aptivus
sritonavirem vnízké dávce. Je
zvýšené riziko nežádoucích příhod
spojených sinhibitory PDEhypotenzi, prodloužení erekce a
synkopuSoučasné podávání přípravku
Aptivus/ritonavir se sildenafilem
během léčby pulmonální arteriální
hypertenze je kontraindikováno.
Tadalafil10mg 1xDTadalafil, po první dávce: Cmax↓
Tadalafil, po první dávce: AUC ↑
133%
Inhibice a indukce CYP 3Atipranavirem/ritonavi
Tadalafil, rovnovážný stav: Cmax↓
Tadalafil, rovnovážný stav: AUC
↔
Nejsou pozorovány žádné klinicky
významné změny parametrů
farmakokinetiky tipranaviru.
Doporučuje se předepisovat
tadalafil nejdříve po 7dnech
užívání přípravku Aptivus
sritonavirem. Bezpečná a účinná
dávka nebyla stanovena, pokud je
užíván spřípravkem Aptivus
sritonavirem vnízké dávce. Je
zvýšené riziko nežádoucích příhod
spojených sinhibitory PDEhypotenzi, prodloužení erekce a
synkopuNarkotická analgetika
Methadon5mg 1xDMethadon: Cmax↓ 55%
Methadon: AUC ↓ 53%
Methadon: Cmin↓ 50%
R-methadon: Cmax↓ 46%
R-methadon: AUC ↓ S-methadon: Cmax↓ 62%
S-methadon: AUC ↓ 63%
Mechanismus neznámý
Pacienty je třeba monitorovat pro
možný výskyt opiátového
abstinenčního syndromu. Může
nastat potřeba zvýšit dávkování
methadonu.
Pethidin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Očekává se, že podávání
tipranavirusritonavirem vnízké
dávcesníží koncentrace pethidinu
a zvýší koncentrace metabolitu
norpethidinu.
Zvýšené dávkování a dlouhodobé
podávání pethidinu spřípravkem
Aptivus sritonavirem vnízké
dávcese nedoporučuje vzhledem
ke zvýšeným koncentracím
metabolitu norpethidinu, který má
jak analgetickou aktivitu, tak i
stimulační aktivitu vCNS
Buprenorfin/NaloxonBuprenorfin: ↔
Norbuprenorfin: AUC ↓ Norbuprenorfin: Cmax↓ Norbuprenorfin: Cmin↓ Vzhledem ke snížení hladin
aktivního metabolitu
norbuprenotfinu, současné podání
přípravku Aptivus spolu
sritonavirem vnízké dávce a
buprenorfinu/naloxonu může vést
ke snížené klinické účinnosti
buprenorfinu. Proto musí být
pacienti sledováni zhlediska
syndromu z vysazení opiátů.
Imunosupresiva
Cyklosporin
Takrolimus
Sirolimus
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Koncentrace cyklosporinu,
takrolimu, nebo sirolimu nelze
předvídat při současném podávání
stipranavirem sritonavirem v
nízké dávcedíky konfliktním
účinkům tipranaviru sritonavirem
vnízké dávce na CYP 3A a P-gp.
Doporučuje se častější sledování
koncentrace těchto léčivých
přípravků, dokud nedojde
kustálení krevních hladin.
Antitrombotika
Warfarin10mg 1xDPrvní dávka tipranaviru/r:
S-warfarin: Cmax↔
S-warfarin: AUC ↑ 18%
Rovnovážný stav tipranavir/r:
S-warfarin: Cmax↓ 17%
S-warfarin: AUC ↓ 12%
Inhibice CYP 2C9 první dávkou
tipranaviru/r, poté indukce
CYP2C9 při rovnovážném stavu
tipranaviru/ritonaviru
Současné podávání přípravku
Aptivussritonavirem vnízké
dávcea warfarinu může být
spojeno se změnami hodnot INR
může ovlivnit antikoagulaci
riziko krvácení. Doporučuje se
pečlivé klinické a biochemické
sledování podávání kombinace warfarinu a
tipranaviru.
Antacida
Antacida obsahující
aluminium a magnesium
1xD
Tipranavir: Cmax↓ Tipranavir: AUC ↓ Mechanismus neznámý
Podávání přípravku Aptivus
sritonavirem vnízké dávce spolu
santacidy je nutno oddělit
časovým intervalem nejméně
2hodiny.
Inhibitory protonové pumpy Omeprazol40mg 1xDOmeprazol: Cmax↓ 73%
Omeprazol: AUC ↓ Podobné účinky byly pozorovány
uS-enantiomeru esomeprazolu.
Indukce CYP 2Ctipranavirem/ritonavirem
Tipranavir ↔
Podávání přípravku Aptivus
sritonavirem vnízké dávce spolu
someprazolem nebo
sesomeprazolem se nedoporučuje
nevyhnutelné, je možno zvážit
zvýšení dávky omeprazolu nebo
esomeprazolu na základě klinické
odpovědi na léčbu. Nejsou
kdispozici žádné údaje svědčící
otom, že úprava dávky
omeprazolu nebo esomeprazolu
překoná pozorovanou
farmakokinetickou interakci.
Doporučení týkající se
maximálních dávek omeprazolu
nebo esomeprazolu lze nalézt
vpříslušných informacích otěchto
přípravcích. Není nutná žádná
úprava dávkování
tipranaviru/ritonaviru.
Lansoprazol
Pantoprazol
Rabeprazol
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě metabolických profilů
tipranaviru/ritonavir a inhibitorů
protonové pumpy lze interakci
očekávat. V důsledku inhibice
CYP 3A4 a indukce CYP2Ctipranavirem/ritonavir je obtížné
předvídat plazmatické koncentrace
lansoprazolu a pantoprazolu.
Plazmatické koncentrace
rabeprazolu mohou být sníženy
vdůsledku indukce CYP 2Ctipranavirem/ritonavirem.
Podávání přípravku Aptivus
sritonavirem v nízké dávce spolu
sinhibitory protonové pumpy se
nedoporučuje Jestliže je současné podávání
nevyhnutelné, musí být pečlivě
klinicky sledováno.
Antagonisté H2-receptorů
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Nejsou k dispozici žádné údaje
oantagonistech H2-receptorů
vkombinaci stipranavirem a
ritonavirem vnízké dávce.
Neočekává se, že nárůst
žaludečního pH, který může nastat
vdůsledku léčby antagonisty
H2-receptorů, má nějaký dopad na
plazmatické koncentrace
tipranaviru.
Antiarytmika
Amiodaron
Bepridil
Chinidin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě teoretických úvah se
očekává po podání tipranaviru
sritonavirem v nízké dávce
zvýšení koncentrací amiodaronu,
bepridilu a chinidinu.
Podávání přípravku Aptivus
sritonavirem v nízké dávce spolu
samiodaronem, bepridilem nebo
chinidinem je kontraindikováno
vzhledem k potenciálně závažným
a/nebo život ohrožujícím příhodám
Flekainid
Propafenon
Metoprolol srdečním selhávání)
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě teoretických úvah se
očekává po podání tipranaviru
sritonavirem v nízké dávce
zvýšení koncentrací flekainidu,
propafenonu a metoprololu.
Inhibice CYP 2Dtipranavirem/ritonavirem
Podávání přípravku Aptivus
sritonavirem v nízké dávce spolu
sflekainidem, propafenonem a
metoprololem je kontraindikováno
Antihistaminika
Astemizol
Terfenadin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě teoretických úvah se
očekává po podání tipranaviru
sritonavirem v nízké dávce
zvýšení koncentrací astemizolu a
terfenadinu.
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem
Podávání přípravku Aptivus spolu
sritonavirem v nízké dávce
sastemizolem nebo terfenadinem
je kontraindikováno vzhledem
kpotenciálně závažným a/nebo
život ohrožujícím příhodám bod4.3Deriváty námelových alkaloidů
Dihydroergotamin
Ergometrin
Ergotamin
Methylergometrin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě teoretických úvah se
očekává po podání tipranaviru
sritonavirem v nízké dávce
zvýšení koncentrací
dihydroergotaminu, ergometrinu,
ergotaminu a
methylergometrinu.
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem
Podávání přípravku Aptivusspolu
sritonavirem v nízké dávce
sdihydroergotaminem,
ergometrinem, ergotaminem a
methylergometrinem je
kontraindikováno vzhledem
kpotenciálně závažným a/nebo
život ohrožujícím příhodám bod4.3Látky ovlivňující motilitu gastrointestinálního traktu
Cisaprid
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě teoretických úvah se
očekává po podání tipranaviru
sritonavirem v nízké dávce
zvýšení koncentrací cisapridu.
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem
Podávání přípravku Aptivusspolu
sritonavirem v nízké
dávcescisapridem je
kontraindikováno vzhledem
kpotenciálně závažným a/nebo
život ohrožujícím příhodám bod4.3Antipsychotika
Pimozid
Sertindol
Kvetiapin
Lurasidon
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě teoretických úvah se
očekává po podání tipranaviru
sritonavirem v nízké dávce
zvýšení koncentrací pimozidu,
sertindolu, kvetiapinu alurasidonu.
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem
Podávání přípravku Aptivus spolu
sritonavirem v nízké dávce
současně santipsychotiky, jako je
pimozid, sertindol, kvetiapin nebo
lurasidone, je kontraindikováno
vzhledem kpotenciálně závažným
a/nebo život ohrožujícím
příhodám, včetně kómatu bod4.3Sedativa/hypnotika
Midazolam 2 mg 1xD i.v.První dávka tipranaviru/ritonaviru:
Midazolam: Cmax↔
Midazolam: AUC ↑ 5,1x
Podávání přípravku Aptivus spolu
sritonavirem v nízké dávce
současně se sedativy/hypnotiky,
jako je perorální midazolam, je
kontraindikováno Midazolam 5 mg 1xD p.o.
Rovnovážný stav
tipranavir/ritonavir:
Midazolam: Cmax↓ Midazolam: AUC ↑ 181%
První dávka tipranavir/ritonavir:
Midazolam: Cmax↑ 5,0x
Midazolam: AUC ↑ 27x
Rovnovážný stav
tipranavir/ritonavir:
Midazolam: Cmax↑ 3,7x
Midazolam: AUC ↑ 9,8x
Ritonavir je mocným inhibitorem
CYP 3A4 a proto ovlivňuje léky
metabolizované tímto enzymem.
Jestliže je Aptivus sritonavirem
vnízké dávce podán spolu
sparenterálním midazolamem, je
nutno zavést pečlivé klinické
sledování vzhledem k depresi
respirace a/nebo přetrvávající
sedaci a musí být zvážena úprava
dávkování.
Triazolam
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě teoretických úvah se
očekává po podání tipranaviru
spolu sritonavirem vnízké dávce
zvýšení koncentrací triazolamu.
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem
Podávání přípravku Aptivus spolu
sritonavirem v nízké dávce
striazolamem je kontraindikováno
vzhledem k potenciálně závažným
a/nebo život ohrožujícím příhodám
Inhibitory nukleosidových analogů DNApolymerázy
Valaciklovir 500mg
jednotlivá dávka
Současné podávání valacikloviru a
tipranaviru sritonavirem vnízké
dávce nebylo spojeno sklinicky
významnými farmakokinetickými
účinky.
Tipranavir: ↔
Valaciklovir: ↔
Valaciklovir a přípravek Aptivus
sritonavirem vnízké dávce mohou
být podávány současně bez úpravy
dávkování.
Antagonisté alfa-1-adrenoreceptoru
AlfuzosinNa základě teoretických úvah vede
současné podávání alfuzosinu a
tipranaviruspolu sritonavirem
vnízké dávce ke zvýšení
koncentrací alfuzosinu a může vést
khypotenzi.
Inhibice CYP 3Atipranavirem/ritonavirem
Současné užívání přípravku
Aptivus spolu sritonavirem
vnízké dávce aalfuzosinu je
kontraindikováno.
Jiné
Theofylin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Na základě údajů z koktejlové
studie, ve které poklesla AUC
kofeinu o43%, se očekává, že tipranavir
sritonavirem sníží koncentraci
theofylinu.
Indukce CYP 1Atipranavirem/ritonavirem
Je třeba monitorovat plazmatické
koncentrace theofylinu během
prvních dvou týdnů společného
podávání spřípravkem Aptivus
spolu sritonavirem vnízké dávce,
a dávku theofylinu je nutno zvýšit
podle potřeby.
Desipramin
Nebyla provedena žádná
studie interakce
Očekává se, že podávání
tipranaviru sritonavirem vnízké
dávce zvýší koncentrace
desipraminu.
Inhibice CYP 2Dtipranavirem/ritonavirem
Doporučuje se snížit dávku a
monitorovat koncentrace
desipraminu.
Digoxin0,25mg 1xD i.v.
Digoxin0,25 mg 1xD p.o.
První dávka tipranaviru/ritonaviru:
Digoxin: Cmax↔
Digoxin: AUC ↔
Rovnovážný stav
tipranavir/ritonavir:
Digoxin: Cmax↓ 20%
Digoxin: AUC ↔
První dávka tipranaviru/ritonaviru:
Digoxin: Cmax↑ 93%
Digoxin: AUC ↑ Přechodná inhibice P-gp
tipranavirem/ritonavir,
následovaná indukcí P-gp
tipranavirem/ritonavirem
vrovnovážném stavu.
Rovnovážný stav
tipranavir/ritonavir:
Digoxin: Cmax↓ 38%
Digoxin: AUC ↔
Doporučuje se monitorovat sérové
koncentrace digoxinu až do
dosažení rovnovážného stavu.
Trazodon
Studie interakce provedena
pouze sritonavirem
Ve farmakokinetické studii
provedené uzdravých
dobrovolníků vedlo současné
podávání ritonaviru vnízké dávce
dávkou trazodonuke zvýšení
plazmatické koncentrace trazodonu
současném podání trazodonu a
ritonaviru byly vtéto studii
pozorovány nežádoucí účinky -
nauzea, závrať, hypotenze a
synkopa. Není však známo, zda
kombinace tipranavir/ritonavir
může vést květšímu zvýšení
expozice vůči trazodonu.
Kombinaci je nutno podávat
opatrně a je třeba zvážit nižší
dávku trazodonu.
Bupropion 150mg 2xDBupropion: Cmax↓ 51%
Bupropion: AUC ↓ Tipranavir ↔
Snížení plazmatických hladin
bupropionu je pravděpodobné díky
indukci CYP 2B6 a UGT aktivitě
ritonaviru.
Pokud je současné podávání
bupropionu považováno za
nevyhnutelné, je navzdory
pozorované indukci nutné pečlivé
klinické sledování účinnosti
bupropionu, bez překročení
doporučeného dávkování.
Loperamid16mg 1xDLoperamid: Cmax↓ 61%
Loperamid: AUC ↓ 51%
Mechanismus neznámý
Tipranavir: Cmax↔
Tipranavir: AUC ↔
Tipranavir: Cmin↓ 26%
Farmakodynamická studie
interakce uzdravých dobrovolníků
ukázala, že podávání loperamidu a
přípravku Aptivussritonavirem
vnízké dávce nevede kžádným
klinicky významným změnám
respirační odezvy na oxid uhličitý.
Klinický význam snížené
plazmatické koncentrace
loperamidu není znám.
Flutikason-propionát
Studie interakce provedena
pouze sritonavirem
Vklinické studii, ve které byly
podávány tobolky ritonaviru
100mg dvakrát denně spolu
s50μg flutikason-propionátu
intranasálně 7dní uzdravých dobrovolníků, se
významně zvýšily plazmatické
hladiny flutikason-propionátu,
zatímco hladiny vnitřního kortizolu
poklesly přibližně o86% interval spolehlivosti 82-89%Výraznější účinky lze očekávat,
když je flutikason-propionát
inhalován. Systémové účinky
kortikosteroidů včetně Cushingova
syndromu a suprese nadledvin byly
hlášeny upacientů užívajících
ritonavir a inhalačně nebo
intranasálně podávaný
flutikason-propionát; k tomu by
mohlo dojít také ujiných
kortikosteroidů metabolizovaných
cestou P450 3A, například
ubudesonidu.
Není známo, zda kombinace
tipranavir/ritonavir může způsobit
větší zvýšení expozice flutikazonu.
Současné podávání přípravku
Aptivussritonavirem vnízké
dávce a těchto glukokortikoidů se
nedoporučuje, kromě situace, kdy
potenciální přínos léčby převažuje
riziko systémových účinků
kortikosteroidů třeba zvážit snížení dávky
glukokortikoidů a pečlivou
monitoraci jejichmístních a
systémových účinků nebo přejít na
glukokortikoid, který není
substrátem CYP3A4 beklomethasonvysazení glukokortikoidů může být
nutné postupné snižování jejich
dávek po delší časové období.
Účinky vysoké systémové
expozice flutikasonu na
plazmatické hladiny ritonaviru
jsou doposud neznámé.
4.6Fertilita, těhotenství akojení
Antikoncepce umužů ažen
Utipranaviru dochází knepříznivé interakci sperorální antikoncepcí. Proto má být během léčby užívána
nějaká alternativní, účinná a bezpečná metoda antikoncepce Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje o použití tipranaviruu těhotných žen. Studie uzvířat prokázaly
jeho reprodukční toxicitu během těhotenství pouze tehdy, pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.
Kojení
Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, abysvé děti nekojily.
Fertilita
Klinické údaje vztahující se kfertilitěnejsou pro tipranavir kdispozici. Předklinické studie provedené
stipranavirem neprokázaly žádné nežádoucí účinky na fertilitu4.7Účinky na schopnost řídit aobsluhovat stroje
Uněkterých pacientů byla hlášena závrať, ospalost a únava. Proto se doporučuje opatrnost při řízení
automobilu nebo obsluze strojů. Pokud pacienti pociťují únavu, závrať nebo ospalost, mají se vyvarovat
potenciálně nebezpečných úkonů,jako je řízení nebo obsluha strojů.
4.8Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Mezi nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky upřípravku Aptivusbyly gastrointestinální poruchy jako je
průjem a nauzea, stejně tak i hyperlipidemie. Nejzávažnější nežádoucí účinkyzahrnovaly poruchu funkce
jater a jaterní toxicitu. Intrakraniální krvácení bylo pozorováno pouze při sledování po uvedení přípravku
na trh Aptivuspodávaný společně s ritonavirem v nízké dávce byl spojován se zprávami o významné jaterní
toxicitě. Ve studiích RESIST fáze III byla frekvence zvýšení aminotransferáz významně zvýšena v rameni
tipranavir/ritonavir ve srovnání se srovnávacím ramenem. Pečlivé monitorování je proto potřebné
upacientů léčených přípravkem Aptivuspodávaným s ritonavirem v nízké dávce V současnosti jsou k dispozici omezené údaje o používání přípravku Aptivuspodávaného s ritonavirem
vnízké dávce u pacientů současně infikovaných hepatitidou B neboC. Aptivusmusí být proto používán
sopatrností u pacientů infikovaných hepatitidou B nebo C. Aptivusby měl být používán u těchto pacientů
pouze tehdy, když potenciální prospěch převažuje potenciální riziko a se zvýšeným klinickým a
laboratorním monitorováním.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Zhodnocení nežádoucích účinků zdat HIV-1 klinické studie je založeno na zkušenosti ze všech studií
fázeII a III udospělých pacientů léčených dávkou 500mg tipranaviruspolu s200mg ritonaviru dvakrát
denně následujících skupin:
velmi časté sledování po uvedení přípravku na trh:
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časténeutropenie, anemie, trombocytopenie
Ašú1-Dň 431M4,MíDš VňV,ÚMéně častéhypersenzitivita
Ašú1-Dň 3ý,čfšH4V31 č ž≥B4žň
Častéhypertriacylglycerolemie, hyperlipidemie
Méně častéanorexie, snížená chuť k jídlu, úbytek tělesné
hmotnosti, hyperamylazemie,
hypercholesterolemie, diabetes mellitus,
hyperglykemie
Vzácnédehydratace
Psychiatrické poruchy
Méně častéinsomnie, poruchy spánku
Poruchy nervového systému
Častébolest hlavy
Méně častézávratě, periferní neuropatie, somnolence
Vzácnéintrakraniální hemoragie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně častédyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Velmi častéprůjem, nauzea
Častézvracení, flatulence, bolest břicha, distenze
vbřiše, dyspepsie
Méně častégastroezofageální refluxní choroba, pankreatitida
Vzácnézvýšená lipáza
Poruchy jater a žlučových cest
Méně častézvýšené jaterní enzymy hepatitida,abnormální testy jaterní funkce ASTVzácnéjaterní selhání hepatitida, steatózajater, hyperbilirubinemie
Poruchykůže a podkožní tkáně
Častévyrážka
Méně častépruritus, exantém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně častémyalgie, svalové křeče
Poruchy ledvin a močových cest
Méně častérenální selhání
Celkové poruchy a reakce vmístě aplikace
Častéúnava
Méně častépyrexie, onemocněnípodobné chřipce, malátnost
*více informací viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků „Krvácení"
Popis vybraných nežádoucích účinků
Následující charakteristiky klinické bezpečnosti vyrážkadávce ve srovnání se srovnávacímramenem pacientů léčených ve studiích RESIST nebo stěmi, které byly
pozorovány při podávání tipranavirusritonavirem vnízké dávce. Klinická významnost těchto pozorování
nebyla plně prozkoumána.
Hepatotoxicita
Po 48týdnech pokračování byla frekvence abnormalit ALT a/nebo AST stupně 3 nebo 4 vyšší upacientů
léčených tipranaviremsritonavirem ve srovnání spacienty srovnávacího ramene Multivariační analýzy ukázaly, že výchozí hodnoty ALT nebo AST nad DAIDS stupně 1 a současné
infikování hepatitidou B nebo C byly rizikovými faktory pro tato zvýšení. U většiny pacientů bylo možno
pokračovat vléčbě tipranaviremsritonavirem.
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšenítělesnéhmotnostiahladiny lipidů aglukózy vkrvi
Hyperlipidemie
Zvýšení triacylglycerolůstupně 3 nebo 4 se objevilo mnohem častěji uramene tipranavirsritonaviremve
srovnání se srovnávacím ramenem. Po 48týdnech tyto podíly byly 25,2% upacientů vrameni tipranavir
sritonavirema 15,6% ve srovnávacím rameni.
Krvácení
Tento nežádoucí účinek byl zjištěn během postmarketingového sledování a nebyl pozorován
vrandomizovaných kontrolovaných klinických studiích Pacienti zapojení do RESIST užívající tipranavirs ritonaviremměli tendenci ke zvýšenému riziku
krvácení; po 24týdnech relativní riziko bylo 1,98 48týdnech na 1,27 vkoagulačních parametrech mezi léčebnými skupinami. Významnost těchto nálezů je dále monitorována.
Upacientů léčených tipranavirembyl hlášen výskyt fatálního i nefatálního nitrolebního krvácení. Mnoho
ztěchto pacientů mělo jiná přidružená onemocnění nebo užívalo současně další léčivé přípravky, které
mohly tyto příhodyzpůsobit nebo k nim mohly přispět. Vněkterých případech však vliv tipranavirunelze
vyloučit. U pacientů nebyl pozorován žádný typ abnormálních hematologických nebo koagulačních
parametrů obecně nebo v době před vývojem nitrolebního krvácení. Proto není v současné době
indikováno rutinní vyšetřování koagulačních parametrů během péče o pacienty, kteří jsou léčeni
přípravkem Aptivus.
Upacientů spokročilým onemocněním HIV/AIDS bylo již dříve pozorováno zvýšené riziko nitrolebního
krvácení, podobně jako u pacientů léčených přípravkem Aptivusvklinických studiích.
Vyrážka
Studie interakcí u žen mezi tipranavirempodávaným sritonavirem vnízké dávce a
ethinylestradiolem/norethisteronem ukázala vysokou frekvenci nezávažných vyrážek. Ve studiích RESIST
bylo riziko vyrážky podobné u ramene tipranavir/ritonavir a srovnávacího ramene bod4.4nekrolýzy vklinickém vývojovém programu pro tipranavir.
Laboratorní abnormality
Frekvence významných laboratorních abnormalitvrameni tipranavirs ritonaviremv klinických studiích fáze IIIbyla zvýšená hodnota AST cholesterol Při podávání inhibitorů proteázy, zejména vkombinaci s nukleosidovými inhibitory reverzní
transkriptázy, bylo hlášeno zvýšení CPK, myalgie, myositida a vzácně rhabdomyolýza.
U pacientů infikovaných HIV s těžkým imunodeficitem vdobě zahájení kombinované antiretrovirové
terapie patogenům.Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění hepatitidaměsíců po zahájení léčby herpes simplexa herpes zoster.
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory,
spokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirovéterapii
Pediatrická populace
V otevřené studii tipranavirus ritonavirem, při které byla hledána dávka věku 12let nebo starších, které dostávaly přípravek Aptivusv tobolkách. Nežádoucí účinky byly obecně
podobné těm, které jsou pozorovány u dospělých pacientů, svýjimkou zvracení, kožní vyrážky a pyrexie,
které byly hlášeny častěji u dětí, než u dospělých. Nejčastěji hlášené středně závažné až závažné
nežádoucí účinky zanalýz po 48týdnech jsou uvedeny níže.
Nejčastěji hlášené středně závažné až závažné nežádoucí účinky u dětských pacientů ve věku 12 až
18let, kteří užívali tobolky Aptivus48týdnech, celkový analyzovaný soubor.
Celkem léčených pacientů Zvracení/říhání3 2. Kožní vyrážkase skládá zjednoho nebo více upřednostňovaných termínů pro vyrážku, polékový exantém, makulózní exantém,
papulózní exantém, erytém, makulopapulózní exantém, vyrážku spruritem a kopřivku Hlášení podezření nanežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat vesledování poměru přínosů arizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného vDodatkuV.
4.9Předávkování
Zkušenosti spředávkováním tipranaviru u člověkajsou velmi omezené. Nejsou známy žádné specifické
známky a příznaky předávkování. Obecně zvýšená frekvence a vyšší závažnost nežádoucích účinkůmůže
vycházet zpředávkování.
Neexistuje žádné známé antidotum při předávkování tipranavirem. Léčba předávkování se musí skládat
zobecných podpůrných opatření včetně monitorace vitálních funkcí a sledování klinického stavu pacienta.
Pokud je to indikováno, je třeba docílit eliminace dosud nevstřebaného tipranaviru vyvoláním zvracení
nebo laváží žaludku. Kpodpoře odstranění nevstřebané látkylze také podat aktivní uhlí. Vzhledem
ktomu, že tipranavir je ve vysoké míře vázán na proteiny, je nepravděpodobné, že by při odstraňování
tohoto léku měla významný přínos dialýza.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitoryproteáz,ATC kód:
J05AEMechanismus účinku
Virus lidské imunodeficience štěpení a maturace prekurzorů virových proteinů. Tipranavir je nepeptidový inhibitor HIV-1 proteázy,
který inhibuje replikaci viru díky prevenci maturace virových částic.
Antivirová aktivita in vitro
Tipranavir inhibuje replikaci laboratorních kmenů HIV-1 a klinických izolátů v akutních modelech
infekce T-buněk, přičemž 50 % a 90% efektivních koncentrací 0,07μmol Tipranavir prokazuje in vitroantivirovou aktivitu proti širokému spektru izolátů non B subtypů skupiny M
viru HIV-1 příslušně citlivost ktipranaviru in vitro vhodnotách EC50vrozmezí od 0,164-1μmola 0,233-0,522μmol.
Studie vazby proteinů ukázaly, že antivirová aktivita tipranaviru klesá průměrně 3,75krát za přítomnosti
lidského séra.
Rezistence
Vývoj rezistence k tipranaviruin vitroje pomalý a komplexní. Vjednom specifickém experimentu
rezistencein vitrobyl po 9 měsících selektován HIV-1 izolát s 87násobnou rezistencí vůči tipranaviru,
který obsahoval 10 mutací vproteáze: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V,
stejně jako mutaci v místě štěpení gag polyproteinu CA/P2. Reverzní genetické experimenty ukázaly, že k
prokázání >10násobné rezistence vůči tipranaviru byla nutná přítomnost šesti mutací vproteáze V32I, L33F, K45I, V82L, I84Vvůči tipranaviru. In vitro existuje inverzní korelace mezi stupněm rezistence vůči tipranaviru a replikační
kapacitou virů.Rekombinantní viry, vykazující ≥3násobnou rezistenci vůči tipranaviru, rostoutempem
nižším než je 1 % tempa zjištěného pro divoký typ viru HIV-1 za stejných podmínek. Viry rezistentní vůči
tipranaviru, které vznikají zdivokého typu viru HIV-1 in vitro,vykazují sníženou citlivost na inhibitory
proteázy amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir a ritonavir, ale zůstávají citlivé vůči
sachinaviru.
Během řady mnohočetných postupných regresních analýz výchozích genotypů a genotypů z průběhu
léčby ve všech klinických studií bylo 16 aminokyselin uvedeno ve spojitost se snížením citlivosti vůči
tipranaviru a/nebo se sníženou odpovědí virové nálože za 48týdnů: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I,
43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84V. Klinické izoláty, které vykazovaly
≥10násobný pokles citlivosti vůči tipranaviru, obsahovaly 8 nebo více mutací spojených stipranavirem.
Vklinických studiích fáze II a III ukázalygenotypy zprůběhu léčby u 276pacientů, že převládajícími
mutacemi, vznikajícími při léčbě tipranavirem, jsou L33F/I/V, V82T/L a I84V. Ke snížení citlivosti je
obvykle nutná kombinace všech těchto tří mutací. Mutace na pozici 82 se objevují dvěma cestami: jednak
zpreexistující mutace 82A selekcí k 82T, jednak zdivokého typu 82V selekcí k82L.
Zkřížená rezistence
Tipranavir si udržuje významnou antivirovou aktivitu izolátů viru HIV-1, vykazujících po léčbě sníženou citlivost vůči vsoučasnosti schváleným inhibitorům
proteázy: amprenaviru, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, ritonaviru, nelfinaviru asachinaviru. U virů
získaných od pacientů s anamnézou bohaté léčby, kteří užívali více peptidových inhibitorů proteázy, je
vyšší než 10násobná rezistence vůči tipranaviru neobvyklá Vyhodnocení EKG
Účinek tipranavirusritonavirem vnízké dávce na QTcF interval byl měřen ve studii s81zdravými
dobrovolníky, kteří dostávali následující léčbu dvakrát denně po dobu 2,5dne:
tipranavir/ritonavir placebo/ritonavir QTcF 3,2ms vyplývá, žetipranavir vterapeutické dávce sritonavirem vnízké dávce neprodloužil QTc interval, ale
kprodloužení může dojítusupraterapeutické dávky.
Klinické farmakodynamické údaje
Tato indikace je založena na výsledcích dvou studií fázeIII, provedených uvysoce předléčených dospělých
pacientů studie fázeII zkoumající farmakokinetiku, bezpečnost a účinnost přípravku Aptivus ujiž léčených
dospívajících pacientů ve věku 12–18let.
Následující klinické údaje jsou odvozeny zanalýz dat po 48týdnech u studií hodnotících účinek na plazmatické hladiny HIV RNA a na počet CD4 buněk. RESIST-1 a RESIST-2 jsou
randomizované otevřené multicentrické studie u HIV pozitivních pacientů sterapeutickou zkušeností sléky
třech tříd, hodnotící léčbu tipranavirem500 mgs ritonavirem v nízké dávce 200mgoptimalizovaným základním režimem testování genotypické rezistence a pacientovy anamnézy. Srovnávací režim zahrnoval ritonavirem posílený
inhibitor proteázy sachinavirem, amprenavirem, indinavirem nebo lopinavirem/ritonavirem.
Všichni pacienti byli vminulosti léčeni nejméně dvěma antiretrovirovýmirežimy založenými na
inhibitorech proteázy a vdobě vstupu do studie léčebný režim založený na inhibitorech proteázy selhával.
Ve výchozím stavu musela být přítomna nejméně jedna mutace primárního proteázového genu z 30N, 46I,
46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V nebo 90M, ane více než dvě mutace vkodonech 33, 82, nebo 90.
Po 8.týdnu měli pacienti ve srovnávacím rameni, kteří vyhověli kritériím definovaným vprotokolu pro
počáteční selhání virologické odpovědi, možnost ukončení léčby a zařazení do oddělené roll-over studie
tipranavir/ritonavir.
1483 pacientů zahrnutých do primární předběžné analýzy mělo medián věku 43letz86% muži, ze 75% běloši, ze 13% černoši a z 1% Asiaté. Medián výchozího počtu CD4 buněk byl
vrameni tipranaviru158 a 166 buněk/mm3, resp.výchozí plazmatické HIV RNA byl 4,79 a 4,80log10kopií/ml respektive 4,82log10kopií/ml Medián předcházející léčby u pacientů byl 6 NRTI, 1 NNRTI a 4 PI. Vobou studiích bylo celkově 67%
virů pacientů rezistentních a 22% bylo pravděpodobně rezistentních k předem vybranému srovnávacímu
PI. 10% pacientů užívalo dříve enfuvirtid. Pacienti měli výchozí HIV-1 izoláty s mediánem 16 HIV-genových mutací proteázy, včetně mediánu 3 primárních genových mutací proteázy D30N, L33F/I,
V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V a L90M. Pokud se týče mutací na kodonech 33, 82, 84 a přibližně 4% neměla žádnou mutaci, 24% mělo mutace na kodonech 82 mutaci V82Lna kodonu 90. Jeden pacient v rameni tipranaviruměl čtyři mutace. K tomu většina účastníků měla
mutace spojené s rezistencí k NRTI i NNRTI. Výchozí fenotypová citlivost byla hodnocena ve výchozích vzorcích pacientů. Průměrný pokles byl 2násobný u divokého typu 12násobný u WT pro amprenavir, 55násobný u WT pro atazanavir, 41násobný u WT pro indinavir,
87násobný u WT pro lopinavir, 41násobný u WT pro nelfinavir, 195násobný u WT pro ritonavir a
20násobný u WT pro sachinavir.
Odpověď na kombinovanou 48týdenní léčbu spotvrzeným poklesem RNA o 1logz výchozích hodnot a bez průkazu selhání léčbybyla 34% v rameni tipranavir/ritonavir a 15% ve srovnávacím rameni. Odpověď na léčbu jeprezentována
pro celkovou populaci pacientů s genotypicky rezistentními kmenyv tabulce níže.
Odpověď na léčbu* ve 48.týdnu Studie RESIST Tipranavir/RTVCPI/RTV**p-hodnota
n Celková populace
FAS
PP
255 )
(
-bez ENF řĚP5ju[U řI7tSjS[kxk řuitmjkUI
)
(
Genotypicky rezistentní
LPV/rtv
FAS
PP
66 FAS
PP
50 FAS
PP
22 FAS
PP
hodnot a bez průkazu selhání léčby
**Srovnávací PI/RTV: LPV/r 400mg/100mg2x denně 600mg/100mg2x denně amprenavir/ritonavir; IDV/rtv indinavir/ritonavir; LPV/rtv lopinavir/ritonavir;SQV/rtv
sachinavir/ritonavir
Kombinovaný 48týdenní medián času selhání léčby pro obě studie byl 115dní vrameni
tipranavir/ritonavir a 0dní ve srovnávacím rameniBěhem 48týdnů léčby byl v rameni tipranavir/ritonavir ve srovnání k rameni srovnávací PI/ritonavir podíl
pacientů sHIV-1 RNA < 400kopií/ml 30%, resp. 14%, a sHIV-1 RNA < 50kopií/ml 23%, resp. 10%.
Uvšech randomizovaných a léčených pacientů byl medián změny zvýchozí hodnoty HIV-1 RNA při
posledním měření do 48.týdne -0,64log10kopií/ml u pacientů užívajících tipranavir/ritonavir
oproti -0,22log10kopií/ml vrameni srovnávací PI/ritonavir.
U všech randomizovaných a léčených pacientů byl medián změny zvýchozí hodnoty počtu buněk CD4+
při posledním měření do 48.týdne +23 buněk/mm3u pacientů užívajících tipranavir/ritonavir oproti +4 buňky/mm3v rameni srovnávací PI/ritonavir Převaha tipranavirupodávaného současně sritonavirem vnízké dávce nad ramenem srovnávacího
inhibitoru proteázypodávaného sritonavirem byla pozorována ve všech parametrech účinnosti ve
48.týdnu. Neukázalo se, že tipranavirje nadřazen ktěmto zesílenýmsrovnávacím inhibitorům proteázy
upacientů skmeny citlivými ktěmto inhibitorům proteázy. RESIST data také dokazují, že tipranavir
podávaný současně sritonavirem vnízké dávce prokazuje lepší terapeutickou odpověď po 48týdnech,
když OBR obsahuje genotypicky vhodnou antiretrovirovou látku Vsoučasnosti nejsou k dispozici žádné výsledky zkontrolovaných studií hodnotících účinek tipranaviru
na klinickou progresi HIV.
Pediatrická populace
HIV-pozitivní pediatričtí pacienti ve věku 2 až 18 let bylisledovánivrandomizované, otevřené,
multicentrické studii byli randomizováni k užívání jednoho ze dvou dávkovacích režimů kombinace tipranavir/ritonavir: dávka
375mg/m2/150mg/m2se srovnávala s dávkou 290mg/m2/115mg/m2. Vedle toho u pacientů probíhala
základní léčba, a to nejméně dvěma antiretrovirovými léčivými přípravky jiného typu než inhibitory
proteázy, která byla optimalizována pomocí výchozího testování genotypové rezistence. Všichni pacienti
zpočátku dostávali perorální roztok Aptivus. Pediatričtí pacienti, kteří byli ve věku12let nebo starší a
dostávali maximální dávku 500mg/200mg dvakrát denně, mohli přejít na tobolky Aptivus28. denstudie.
Studie hodnotila farmakokinetiku, bezpečnost a snášenlivost, stejně jako virologické a imunologické
odpovědi vprůběhu 48 týdnů.
Údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Aptivustobolky u dětí ve věku do 12letnejsou dostupné.
Protože Aptivustobolky a perorální roztok nejsou bioekvivalentní, výsledky získané sperorálním
roztokem nemohou být extrapolovány na tobolky než 1,33m2nemůže být navíc dosaženo pomocí tobolek vhodné dávkování.
Výchozí charakteristiky a klíčové výsledky účinnosti po 48 týdnech u dětských pacientů užívajících
tobolky Aptivusjsou uvedeny vnásledujících tabulkách. Jsou uvedeny údaje 29 pacientů, kteří užívali
srovnávání pacientů léčených tobolkami a perorálním roztokem smysl.
Výchozí charakteristiky pacientů ve věku 12 –18let, kteří užívali tobolky
ProměnnáHodnota
Počet pacientůVěk-medián Medián
4,27,Výchozí počet CD4+
buněk
Medián
18,Předchozí ADI*% kategorieC29,Anamnéza léčby% s jakýmkoliv ARV96,Medián # předchozí
NRTI
Medián # předchozí
NNRTI
Medián # předchozí PI*AIDS potvrzenéonemocnění
Klíčové výsledky účinnosti za 48 týdnů u pacientů ve věku 12 –18 let, kteří užívali tobolky
Cílový parametrVýsledek
Počet pacientů Primární cílový parametrúčinnosti:
% s VH <31,Medián změny od výchozího stavu
v log10HIV-1 RNA -0,Medián změny od výchozího stavu
v počtu buněk CD4+ Medián změny od výchozího stavu
v % CD4+ buněk
Analýzy rezistence vůči tipranaviru u již léčených pacientů
Frekvence odpovědi na kombinaci tipranavir/ritonavir byly ve studiích RESIST hodnoceny podle výchozí
genotypické a fenotypické citlivosti na tipranavir. Byly hodnoceny vztahy mezi výchozí fenotypovou
citlivostí na tipranavir, primárními PI mutacemi, mutacemi proteázy v kodonech 33, 82, 84 a 90,
mutacemi spojenými srezistencí na tipranavir a odpovědí na terapii tipranavir/ritonavir.
Je nutno poznamenat, že pacienti ve studiích RESIST měli na počátku specifickou sestavu mutací
snejméně jednou primární mutací genu proteázy v kodonech 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L,
82T, 84V nebo 90M a současně s ne více než dvěma mutacemi v kodonech 33, 82, 84 nebo Byla zjištěna následující pozorování:
-Primární PI mutace
Byly provedeny analýzy ke stanovení virologického výsledku podle počtu primárních PI mutací změna v kodonech proteázy 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 a 90Frekvence odpovědí byly vyšší u pacientů léčených kombinací tipranavir/ritonavir oproti srovnávanému
inhibitoru proteázy Bez nově nasazeného enfuvirtidu se však u některých pacientů začala antivirová aktivita vytrácet mezi 4.a
8.týdnem.
-Mutace v kodonech proteázy 33, 82, 84 a Byla pozorována snížená virologická odpověď u pacientů, jejichž virové kmeny nesly dvě nebo více
mutací v kodonech HIV proteázy 33, 82, 84 nebo 90 a kteří přitom nedostávali nověenfuvirtid.
-Mutace sdružené srezistencí na tipranavir
Virologická odpověď na terapii tipranavir/ritonavir byla hodnocena pomocí skóre mutací spojených
srezistencí na tipranavir, které bylo založeno na výchozím genotypu u pacientů ve studii RESIST-1 a
RESIST-2.Toto skóre tipranavir a/nebo sníženou odpovědí virové nálože:10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V,
54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84Vzjištěn vztah mezi skóre mutací spojených srezistencí na tipranavira odpovědí naterapii kombinací
tipranavir/ritonavirve 48.týdnu.
Toto skóre bylo zjištěno u vybrané skupiny pacientů ve studii RESIST se specifickými mutacemi
splňujícími kritéria pro zařazení, a proto extrapolace na širší populaci vyžaduje opatrnost.
Ve 48.týdnu dosáhl léčebné odezvy větší podíl pacientů léčených kombinací tipranavir/ritonavir
vporovnání s pacienty léčenými kombinací srovnávaného inhibitoru proteázy/ritonavirem pro téměř
všechny možné kombinace genotypových mutací spojených srezistencí Podíl pacientů, kteří dosáhli léčebné odezvy ve 48.týdnu vporovnání svýchozím stavem o 1log10kopií/mlpodle podávání enfuvirtidu u pacientů ve studii RESIST
Nový ENFBez nového
ENF*
Počet mutací
v TPV
skóre**
TPV/rTPV/r
0,173%261%375%459%≥ 547%Všichni
pacienti61%* Zahrnuje pacienty, kteříneužívaliENFa také pacienty, kteří byli již dříve léčeni a pokračovali vléčení
ENF
**Mutace HIV proteázy na pozici L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V,
I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D nebo I84V
ENF Enfuvirtid;TPV/r Tipranavir/ritonavi
Setrvalé poklesy HIV-1 RNA až do 48.týdne byly pozorovány zejména u pacientů, kteří dostávali
tipranavir/ritonavir a nově nasazený enfuvirtid.Jestliže pacientinedostávali tipranavir/ritonavirsnově
nasazenýmenfuvirtidem, byl ve 48.týdnu pozorován pokles léčebné odpovědi ve srovnání snově
nasazenýmenfuvirtidemPrůměrný pokles virové nálože zvýchozího stavu do 48.týdne podle výchozího skóre mutací pro
tipranavir a podle podávání enfuvirtidu u pacientů ve studii RESIST
Nový ENFBez nového
ENF*
Počet mutací
v TPV
skóre**
TPV/rTPV/r
0, 1-2,3-1,2-2,1-1,3-2,4-0,4-1,7-0,≥5-1,9-0,Všichni
pacienti
-2,0-1,* Zahrnuje pacienty, kteříneužívaliENFa také pacienty, kteří byli již dříve léčeni a pokračovali vléčení
ENF
**Mutace HIV proteázy na pozici L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V,
I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D nebo I84V
ENF Enfuvirtid;TPV/r Tipranavir/ritonavi
-Fenotypová rezistence na tipranavir
Narůstající násobek změny od výchozího stavu ve fenotypu izolátů při tipranaviru koreluje spoklesem
virologické odpovědi. Izoláty s násobkem změny od výchozího stavu >0 až 3 jsou považovány za citlivé;
izoláty s >3 až 10násobkem změn mají sníženou citlivost;izoláty s >10násobkem změn jsou rezistentní.
Závěry týkající se významu určitých mutací nebo sestav mutací podléhají s přibývajícími údaji změnám a
kanalýze výsledků testů rezistence se vždy doporučuje konzultovatnejnovější systémy jejich interpretace.
5.2Farmakokinetické vlastnosti
Společné podávání tipranaviru a ritonaviru v nízké dávce je nezbytné k dosažení efektivních
plazmatických koncentrací tipranaviru při dávkovacím režimu dvakrát denně způsobuje inhibici jaterního cytochromu P450 CYP3A, intestinální P-glykoproteinové pumpy a zřejmě také intestinálního cytochromu P450 CYP3A. Ritonavir zvyšuje AUC0-12h, Cmaxa Cmin
tipranaviru a snižuje clearanci tipranaviru, což bylo prokázáno hodnocením rozsahu dávek u 113 HIV
negativních zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví. Podávání 500mg tipranaviru společně
sritonavirem v nízké dávce průměru ranních minimálních plazmatických koncentrací tipranaviru za ustáleného stavu oproti podávání
tipranaviru vdávce 500mg2x denně bez ritonaviru.
Absorpce
Absorpce tipranaviru je u lidí omezená, ačkoli není k dispozici žádná absolutní kvantifikace absorpce.
Tipranavir je substrát P-gp, slabý inhibitor P-gpa zdá se, že je také potenciálním induktorem P-gp. Data
naznačují, že ačkoli je ritonavir inhibitor P-gp, celkový účinek přípravku Aptivuspodávaného
sritonavirem vnízké dávce při navrhovaném dávkovacím režimu vrovnovážném stavu je indukce P-gp.
Vrcholové plazmatické koncentrace jsou dosaženy během 1 až 5 hodin po podání dávky vzávislosti na
použitém dávkování. Při opakovaném podávání jsou plazmatické koncentrace tipranaviru nižší než
koncentrace předpovídané z údajů po podání jednotlivé dávky, pravděpodobně díky indukci jaterního
enzymu. Ustáleného stavu je dosaženo u většiny subjektů po 7dnech dávkování. Tipranavir podávaný
spolu sritonavirem v nízké dávce vykazuje v ustáleném stavu lineární farmakokinetiku.
Při dávkování přípravku Aptivustobolky500mg2x denně současně s200mgritonaviru 2xdenně po 2až
4týdny a bez omezení jídla byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace tipranaviru 94,8±22,8 μmolpro ženy Střední rovnovážný stav vyjádřený koncentrací před ranní dávkou byl 41,6 ± 24,3 μmolpro ženy a
35,6±16,7 μmolpro muže. AUC tipranavirupo 12hodinovém intervalu dávkování činila v průměru
851±309μmol•h byl 5,5Účinek potravy na perorální vstřebávání
Potrava zlepšuje snášenlivost tipranavirusritonavirem. Proto by měl být Aptivuspodávaný sritonavirem
vnízké dávce užíván sjídlem.
Absorpce tipranaviru podávaného spolu sritonavirem v nízké dávce se snižuje za přítomnosti antacid bod4.5Distribuce
Tipranavirje značně vázán na plazmatické proteiny dobrovolníků a HIV-1 pozitivní jedinců, kteří dostali tipranavir bez ritonaviru, byla průměrná frakce
nevázaného tipranaviru v plazmě podobná u obou populací HIV-pozitivní jedinci 0,019%±0,076%sahaly od 9 do 82 μmol. Nevázaná frakce tipranaviru se jevila jako nezávislá na celkové koncentraci léku
v tomto rozsahu koncentrací.
Nebyly provedeny žádné studie k určení distribuce tipranaviru do lidského cerebrospinálního moku nebo
spermatu.
Biotransformace
Studie metabolismu in vitros lidskými jaterními mikrozomy ukázaly, že CYP3A4 je převládající izoforma
CYP, spojená s metabolismem tipranaviru.
Perorální clearance tipranaviru se po přidání ritonaviru snížila, což může představovat snížení clearance
látkypři prvním průchodu gastrointestinálním traktem stejně jako játry.
Metabolismus tipranaviruv přítomnosti ritonaviru v nízké dávce je minimální. Ve studii u lidí se
14C-tipranavirem převládal a představoval 98,4% nebo více z celkové plazmatické radioaktivity voběhu za 3, 8 nebo
12hodin po podání dávky. V plazmě bylo nalezeno jen několik málo metabolitů a všechny ve stopovém
množství radioaktivity nezměněný tipranavir hydroxylovaný metabolit tipranaviru se 4,9% fekální radioaktivity nezměněný tipranavir ve stopovém množství metabolitem byl glukuronidový konjugát tipranaviru s11,0% radioaktivity moče Eliminace
Podání 14C-tipranaviru jedincům denně do dosažení rovnovážného stavu ukázalo, že většina radioaktivity stolicí, zatímco v moči byl zjištěn pouze medián 4,4% z podané radioaktivní dávky.
Navíc byla většina radioaktivity průměrný poločas eliminace tipranaviru/ritonaviru u zdravých dobrovolníků pacientů infikovaných virem HIV při dávce 500mg/200mgdvakrát denně s lehkým jídlem.
Zvláštnípopulace
Ačkoli údaje dostupné v tomto stádiu jsou omezené k tomu, aby umožnily konečnou analýzu, nasvědčují
tomu, že farmakokinetický profil je nezměněn ustarších pacientůa je srovnatelný mezi rasami. Naproti
tomu hodnocení průměrných minimálních plazmatických koncentrací vustáleném stavu na konci
dávkovacího intervalu RESIST-2 ukazují, že obecně ženy měly vyšší koncentrace tipranaviru než muži. Po čtyřech týdnech
užívání přípravku Aptivus500 mg s200 mg ritonaviru plazmatických koncentrací vustáleném stavu na konci dávkovacího intervalu tipranaviru byl 43,9μmolpro ženy a 31,1μmolpro muže. Tento rozdíl v koncentracích není
opodstatněním pro úpravu dávek.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika tipranaviru nebyla u pacientů sporuchou funkceledvin studována. Avšak vzhledem
ktomu, že renální clearance tipranaviru je zanedbatelná, nelze u pacientů sporuchou funkce ledvin
očekávat pokles celkové tělesné clearance.
Porucha funkce jate
Ve studii srovnávající 9 pacientů smírnou jaterní poruchou farmakokinetická dispozice tipranaviru a ritonaviru po jednotlivé dávce i po opakovaných dávkách
zvýšena u pacientů sporuchou funkce jater, ale ještě v rozsahu pozorovaném vklinických studiích. U
pacientů s mírnouporuchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování, ale pacienti musí být pečlivě
sledováni Vliv středně závažné farmakokinetiku tipranaviru nebo ritonaviru při opakovaných dávkách nebyl dosud hodnocen. Tipranavir
je kontraindikován u středně závažné nebo závažné poruchyfunkce jater 5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti
Toxikologické studie na zvířatech byly provedeny u myší, potkanů a psů se samotným tipranavirema při
podávání tipranaviru spolu s ritonavirem spodáváním tipranaviru a ritonaviru nebyly odhaleny žádné přídatné toxikologické účinky v porovnání
súčinky, které byly pozorovány v toxikologických studiích se samotným tipranavirem.
Převládajícími účinky při opakovaném podávání tipranaviru u všech toxikologicky testovaných druhů
zvířat byly účinky na gastrointestinální trakt Účinky byly reverzibilní po ukončení podávání.Další změny zahrnovaly krvácení u potkanů při vysokých
dávkách protrombinovým časem některých faktorů závislých na vitamínu K. Současné podání tipranaviru svitamínem E ve formě TPGS
parametry, výskytu krvácivých příhod a smrti.Vpředklinických studiích tipranaviru u psůnebyl
pozorován účinek na koagulační parametry. Současné podání tipranaviru a vitamínu E nebylo studováno
upsů.
Většina těchto účinků ve studiích toxicity při opakovaných dávkách se vyskytovala při hladinách
systémové expozice, které jsou ekvivalentní nebo dokonce nižší než hladiny lidské expozice při
doporučené klinické dávce.
Vin vitrostudiích za použití in vitrobuněčného modelu slidskými trombocyty bylo zjištěno, že tipranavir
inhibuje vazbu tromboxanu A2 a agregaci trombocytů odpovídajícíchexpozici, která jepozorována upacientů léčených kombinací Aptivuss ritonavirem.
Klinický dopad těchto zjištění není znám.
Ve studii prováděné u potkanů s tipranavirempři hladinách systémové expozice lidské expozici při doporučené klinické dávce nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na páření nebo
fertilitu. U matek při dávkách vedoucích k hladinám systémové expozice podobným nebo nižším než po
doporučené klinické dávce tipranavir neměl teratogenní účinky.U potkanů při expozicích tipranaviru při
0,8násobku lidské expozice při klinické dávce byla pozorována fetální toxicita kosti a tělesná hmotnostpozorována inhibice růstu mláďat při mateřských toxických dávkách blížících se 0,8násobku lidské
expozice.
Studie kancerogenity tipranaviru na myších a potkanech odhalily tumorogenní potenciál specifický pro
tyto druhy, který není považován za klinicky významný. Tipranavir však nevedl k žádnému projevu
genetické toxicity v řadě in vitroa in vivotestů.
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Obsah tobolky
Glyceromakrogol-ricinoleát
Bezvodýethanol
Nasycené mono-a diacylglyceroly se středním řetězcem
Propylenglykol
Čištěná voda
Trometamol
Propyl-gallát
Obal tobolky
Želatina
Červený oxid železitý Čištěná voda
Dehydratovaný sorbitol a glycerol Oxid titaničitý Propylenglykol
Černý oxid železitý Makrogol
Koncentrovaný roztok amoniaku
6.2Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
roky.
Uchovávání během užívání: 60dní pacient zapsal datum otevření lahvičky na její štítek a/nebo krabičku.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce 6.5Druh obalu aobsahbalení
Lahvička z polyethylenu ovysoké hustotě obsahuje 120 měkkých tobolek.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ OREGISTRACI
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 55216 Ingelheim am Rhein
Německo
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/05/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace:25. října Datum posledního prodlouženíregistrace: 19. června10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozicina webových stránkách Evropské
agenturypro léčivé přípravkyhttp://www.ema.europa.eu/.
PŘÍLOHAII
A.VÝROBCIODPOVĚDNÍZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE APOUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY APOŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ
AÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCIODPOVĚDNÍZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název aadresa výrobcůodpovědnýchza propouštění šarží
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 55216 Ingelheim am Rhein
Německo
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paříž
Francie
Vpříbalové informaci kléčivému přípravku musí být uveden název aadresa výrobce odpovědného za
propouštění danéšarže.
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE APOUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis somezením opřípravku, bod4.2C.DALŠÍ PODMÍNKY APOŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy obezpečnostiPožadavky pro předkládáníPSURpro tento léčivý přípravek jsou uvedeny vseznamu referenčních dat
Unie zveřejněnyna evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ AÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizikDržitel rozhodnutí oregistraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném vmodulu 1.8.2 registrace ave
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména vdůsledku obdržení nových informací, které mohou vést
kvýznamným změnám poměru přínosů arizik, nebo zdůvodu dosažení význačného milníku farmakovigilance nebo minimalizace rizikPŘÍLOHAIII
OZNAČENÍ NA OBALU APŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJEUVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA/VNĚJŠÍ OBAL
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Aptivus250mgměkké tobolky
tipranavirum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna měkká tobolka obsahuje tipranavirum 250 mg
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, sorbitol a ethanol 4.LÉKOVÁ FORMA AOBSAHBALENÍ
120měkkých tobolek
5.ZPŮSOB ACESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED ADOSAHDĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled adosahdětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Uchovávání během užívání: 60dní Datum prvního otevření lahvičky:
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV AADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ OREGISTRACI
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 55216 Ingelheim am Rhein
Německo
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/05/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Aptivus250mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
LAHVIČKA/VNITŘNÍ OBAL
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Aptivus250mgměkké tobolky
tipranavirum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCHLÁTEK
Jedna měkká tobolka obsahuje tipranavirum 250 mg
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, sorbitol a ethanol 4.LÉKOVÁ FORMA AOBSAH BALENÍ
120 měkkých tobolek
5.ZPŮSOB ACESTA/CESTYPODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED ADOSAHDĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled adosahdětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Uchovávání během užívání: 60dní Datum prvního otevření lahvičky:
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV AADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ OREGISTRACI
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 55216 Ingelheim am Rhein
Německo
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/05/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Aptivus250mg měkké tobolky
tipranavirum
Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
-Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,
ato itehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
-Pokud se uVás vyskytnekterýkoli znežádoucích účinků,sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové
informaci.Viz bodCo naleznete vtétopříbalové informaci
1.Co je Aptivus akčemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Aptivus užívat
3.Jak se Aptivus užívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak Aptivus uchovávat
6.Obsah balení adalší informace
Jestliže byl Aptivus předepsán Vašemu dítěti, všechny informace vtéto příbalové informaci jsou
určeny pro Vaše dítě 1.Co je Aptivus akčemu se používá
Přípravek Aptivusobsahuje léčivou látku tipranavir. Patří do skupiny léků nazývaných inhibitory proteázy
a používá se kléčbě infekce virem HIV který ovlivňuje množeníviru HIV. Pokud je enzym inhibován, virus se nemůže normálně množit a infekce
se zpomaluje. Musíte Aptivusužívat spolu s:
ritonavirem vnízké dávce vkrvi)
jinými léky proti infekci HIV. Váš lékař, spolu sVámi,rozhodne, které další léky musíte užívat. To
bude záviset například na tom:
-které další léky jste již kléčbě HIV infekce užívali
-ke kterým lékům je HIV virus ve Vašem případě odolný vůči některým lékům odolný nebudou dobře účinkovatnebo nebudou působit vůbec.
Přípravek Aptivusse užívá výslovně kléčběonemocnění virem HIV, který je rezistentní na většinu jiných
inhibitorů proteázy. Před zahájením léčby Vám lékař odebere krevní vzorky za účelem testování
rezistence viru HIV ve Vašem případě. Tyto testy potvrdí, že je virus HIV ve Vašem případě odolný
Nesmíte užívat přípravek Aptivus, pokud jste nikdy nebyli léčeni antiretrovirovou terapií nebo jsou ve
Vašem případě kdispozici jiné možnosti antiretrovirové léčby.
Měkké tobolky Aptivusjsou určenypro:
dospívajícíve věku 12let nebo staršístělesným povrchem ≥1,3m2nebo tělesnou hmotností
≥36kg
dospělé
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Aptivus užívat
Aptivusmusíteužívat vkombinaci snízkou dávkou ritonaviru a dalšími antiretrovirovýmilátkami.
Proto je důležité, abyste věděli také o těchto lécích. Musíte si proto pečlivě přečíst příbalové
informace k ritonaviru a kdalším Vašim antiretrovirovým lékům. Máte-li jakékolidalší otázky
kritonaviru nebo kdalším Vám předepsaným lékům, zeptejte se svéholékaře nebo lékárníka.
Neužívejte Aptivus
-jestliže jste alergickývbodě6-jestliže trpíte středně závažnouaž závažnouporuchou funkcejater. Lékař Vám odebere krev ke
zjištění, jak dobře pracují vaše játra že budete muset léčbu přípravkem Aptivusodložit nebo ukončit
-jestliže vsoučasné doběužíváte přípravky obsahující:
-rifampicin -cisaprid -pimozid nebo sertindol -kvetiapin -lurasidon-triazolam nebo perorální úzkosti nebo poruch spánku
-námelové deriváty -astemizol nebo terfenadin -simvastatin nebo lovastatin -amiodaron, bepridil, flekainid, propafenon nebo chinidin poruch)
-metoprolol -alfuzosin a sildenafil charakterizovaného zvýšeným tlakem vplicní tepně)
-kolchicin Neužívejte přípravky obsahující třezalku tečkovanou správnému účinku přípravku Aptivus.
Upozornění aopatření
Před užitím přípravku Aptivus se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Sdělte svému lékaři, pokud trpíte:
-hemofilií typu A nebo B
-cukrovkou -poruchou jater.
Pokud máte:
-zvýšené výsledky v testech jaterní funkce
-infekci virem hepatitidyB nebo C máte zvýšené riziko závažné a potenciálně fatální poruchy funkce jater při užívání přípravku Aptivus. Lékař bude kontrolovat funkci jater pomocí krevních testů před léčbou a
během léčby přípravkem Aptivus. Jestliže trpíte onemocněním jater nebo hepatitidou, lékař rozhodneo
tom, zda jsou nutné dodatečné testy. Musíte informovat svého lékaře co nejdříve, jestliže zaznamenáte
projevy nebo příznaky zánětu jater:
-horečka
-malátnost-poci na zvracení -zvracení
-bolest břicha
-únava
-žloutenka Kožní vyrážka:
Mírná až středně závažná kožní vyrážka, včetně:
-kopřivky
-kožní vyrážky splošnými či vyvýšenými malými červenými skvrnami
-citlivosti ke slunečnímu záření
byla hlášena přibližně u 1 z 10pacientů léčených přípravkem Aptivus. U některých pacientů, u kterých
došlo ke vzniku kožní vyrážky, také nastaly:
-bolesti kloubů nebo jejich ztuhlost
-pocity sevření hrdla
-svědění celého těla
Brzy po zahájení léčby zaměřené proti viru HIV se mohou u některých pacientů s pokročilou infekcí
virem HIV objevit známky a příznaky zánětu zdřívějších infekcí. Má se zato, že tyto příznaky jsou důsledkem
zlepšení imunitní odpovědi organismu umožňující tělu zdolávat infekce, které mohou být bez zjevných
příznaků v těle přítomné. Jestliže zaznamenáte jakýkoli příznak infekcelymfatické uzlinyJakmile začnete užívatléčivé přípravky kléčbě HIV infekce, mohou se u Vás kromě oportunních infekcí
vyskytnout autoimunitní onemocnění tkáněpříznaky infekce nebo jiné příznaky jako je svalová slabost, slabost začínající vrukách a chodidlech a
postupující směrem ktělesnému trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, prosím, informujte ihned
svého lékaře a požádejte o nezbytnou léčbu.
Oznamtesvému lékaři, pokud je Vám na omdlení nebo pociťujete abnormální srdeční rytmus. Přípravek
Aptivusvkombinaci sritonavirem vnízké dávce může způsobovat změny srdečního rytmu a elektrické
činnosti srdce. Tyto změny mohou být pozorovány na EKG Kostní poruchy:U některých pacientů se může při užívání kombinované antiretrovirové terapie vyvinout
kostní onemocnění zvané osteonekrózakosti krvízávažné snížení imunity a vyšší index tělesné hmotnosti mohou být některými z mnoha rizikovýchfaktorů
vzniku tohoto onemocnění. Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů kyčlí, kolen a ramenprosím svého lékaře.
Děti
Aptivusměkké tobolky nesmí užívat děti do 12let.
Starší pacienti
Pokud je Vám 65 a více let, Váš lékař bude velmi opatrný při předepisování přípravku Aptivusměkké
tobolky a bude Vaši léčbu velmi pozorně sledovat.Tipranavir byl podán omezenému počtupacientů
starších 65let.
Další léčivépřípravkyaAptivus
Informujte svého lékaře nebo lékárníka ovšech lécích, které užíváte, kteréjste vnedávné době užívalnebo které možná budete užívat, ato iolécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
Toto je velmi důležité.Pokud užíváte současně spřípravkem Aptivusa ritonavirem jiné léky, může to
vést kzesílení nebo oslabení účinku léků. Tento efekt se nazývá léková interakce, může mít za následek
vznik závažných nežádoucích účinků nebo může bránitřádné léčbějiných onemocnění, kterými případně
trpíte.
Interakce sjinými HIV léky:
-etravirinpatří do skupinyHIVléků nazývanýchnenukleozidovéinhibitory reverzní transkriptázy
-abakavir a zidovudin. Tyto látky patří do skupinyHIV léků, která se nazývá nukleosidové
inhibitory reverzní transkriptázy vpřípadě, že nemůžete užívat jiné léky skupiny NRTI.
-didanosin:pokudužívátepotahované tabletydidanosinu, musíte je brát nejméně dvě hodiny před
užitím přípravku Aptivus nebo dvě hodiny po něm.
-emtricitabin: pokud užíváte emtricitabin, před zahájením léčby přípravkem Aptivus musí být
-vyšetřeny Vaše ledviny
-rilpivirin: pokudužíváterilpivirin, lékař Vás bude pozorně sledovat.
-inhibitory proteázyhladin jiných inhibitorů proteázy. Například klesnou hladiny inhibitoru proteázyamprenaviru,
atazanaviru, lopinaviru a sachinaviru.
Užívání přípravku Aptivuss atazanavirem může vést ke značnému zvýšení krevní hladiny
přípravku Aptivusa ritonaviru.
Lékař pečlivě zváží, zda je u Vás vhodná léčba kombinací přípravku Aptivuss těmito inhibitory
proteázy.
Mezi další léky, při jejichž podávání spolu s přípravkem Aptivusmůže docházet ke vzniku interakcí, patří:
-perorální antikoncepce/hormonální substituční terapie antikoncepce kzábraně těhotenství, musíte užívat i další nebo jiný typ antikoncepce bariérovou antikoncepci, jako jsou kondomysritonavirem spolu sperorální hormonální antikoncepcí nebo hormonální substitučníterapií Musíte se poradit slékařem, pokud si přejete pokračovat vužívání perorální hormonální
antikoncepce nebo HST. Pokud perorální hormonální antikoncepci nebo HSTužíváte, existuje
uVás zvýšené riziko vzniku kožní vyrážky při užívání přípravku Aptivus. Pokud kvývoji kožní
vyrážky dojde, je obvykle mírná až středně závažná. Musíte se poradit slékařem, protože bude
možná nutné dočasně přerušit užívání přípravku Aptivusnebo perorální hormonální antikoncepce či
HST.
-karbamazepin, fenobarbital a fenytoin účinnost přípravku Aptivus.
-sildenafil, vardenafil, tadalafil vardenafilu se pravděpodobně zesílí, pokud je užijete spolu spřípravkem Aptivus. Nesmíte užívat
tadalafil, pokud neužíváte přípravek Aptivus7dní či déle.
-omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazolke snížení tvorby žaludeční kyseliny)
-metronidazol -disulfiram -buprenorfin/naloxon -cyklosporin, takrolimus, sirolimussystému-warfarin -digoxin -léky proti plísním včetně flukonazolu, itrakonazolu, ketokonazolu nebo vorikonazolu
Následující léky se nedoporučují:
-flutikason -atorvastatin -salmeterol chronická obstrukční plicní nemoc)
-bosentan -halofantrin nebo lumefantrin -tolterodin naléhavým močením nebo inkontinencí-kobicistatapřípravkyobsahujícíkobicistatAptivusmůže vést ke ztrátě účinnosti některých léků, včetně:
-methadonu, meperidinu Lékař možná bude muset zvýšit nebo snížit dávky jiných léků, které užíváte spolu spřípravkem Aptivus.
Mezi ně například patří:
-rifabutin a klarithromycin -theofylin -desipramin,atrazodon a bupropionkouření)
-midazolam stavů nebo jako lék na spaní.
-rosuvastatin nebo pravastastin -kolchicin-raltegravir -dolutegravir Pokud užíváte antacidaobsahující hliník a hořčíkrefluxuInformujte svého lékaře, pokud užíváte léky na ředění krve, nebo zda užíváte vitamín E. Váš lékař se
může za těchto okolností rozhodnout uplatnit určitá bezpečnostní opatření.
Těhotenství, kojeníaplodnost
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým
lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Není známo, zda-li je užívání
přípravku Aptivusběhem těhotenství bezpečné.
U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může
přenést na dítě.
Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdřívese svým lékařem. Viz také bod 2 „perorální
antikoncepce/hormonální substituční terapie Aptivusobsahuje velmi malé množství alkoholu Řízení dopravních prostředků aobsluha strojů
Některé nežádoucí účinky přípravku Aptivusmohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje závratě a ospalostPřípravek Aptivustobolkyobsahujeethanol, glyceromakrogol-ricinoleáta sorbitol léčivého přípravku množství alkoholu vtomto léčivém přípravku nemá žádné znatelnéúčinky.
Aptivustaké obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, který může vyvolat podráždění žaludkua průjem.
Tento léčivý přípravek obsahuje 12,6mgsorbitoluvjedné tobolce.
3.Jak seAptivusužívá
Vždy užívejte tento přípravekpřesně podle pokynůsvého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařemnebo lékárníkem. Přípravek Aptivusmusíte užívat spolu sritonavirem.
Doporučená dávka pro dospělé nebo dospívající ve věku12let a staršístělesným povrchem ≥1,3mnebo tělesnou hmotností ≥36kgje:
-500mg-200mgPerorální podání.
Tobolky Aptivus se musí užívat sjídlem, spolknout vcelku anesmí se otevíratani žvýkat.
Vždy musíteužívattento přípravekvkombinaci sjinými antiretrovirovými léky.Musíte dodržovat
instrukce uvedené vpříslušných příbalových informacíchktěmto přípravkům.
Musíte pokračovat v užívání přípravku Aptivustak dlouho, jak určí Váš lékař.
Jestliže jste užilPokud jste užillékaře.
Jestliže jste zapomnělPokud opomenete užítdávkupřípravku Aptivusnebo ritonaviru po dobu delší než 5hodin, vyčkejte, a
potéužijteaž následující dávku přípravku Aptivusa ritonaviru včase jejího pravidelného užívání. Pokud
opomenete užít dávku po dobu kratší než 5hodin, musíte užít opomenutou dávku ihned. Poté užijte
následující dávku přípravku Aptivusa ritonaviru včase jejího pravidelného užívání.
Nezdvojnásobujtenásledující dávku, abyste nahradilJestliže jste přestalBylo prokázáno, že užívání všech dávek ve správnou dobu:
-významně zvyšuje účinnost Vaší kombinace antiretrovirových léků
-snižujemožnost vývoje antiretrovirové rezistence.
Ztohoto důvodu je důležité dodržovat správné užívání přípravku Aptivustak, jak je popsáno výše.
NEPŘERUŠUJTE léčbu přípravkem Aptivus, dokud Vám lékař neurčí jinak.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
4.Možné nežádoucí účinky
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti azvýšení hladin lipidů To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu aživotním stylem avpřípadě lipidů vkrvi někdy
se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.
Podobně jako všechny léky může mít itento přípraveknežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout
ukaždého. Může být obtížné rozeznat rozdíl mezi:
-nežádoucímiúčinky způsobenýmipřípravkem Aptivus
-nežádoucími účinky způsobenýmijinými léky, které také užíváte
-komplikacemi infekce virem HIV.
Ztohoto důvodu je důležité, abyste svému lékařioznámilZávažné nežádoucí účinky spojené sužíváním přípravku Aptivus:
-Abnormální funkce jater
-Zánět jater a tuková přeměna jater
-Selhání jater. To může vést kúmrtí.
-Zvýšení krevní hladiny bilirubinu Musíte oznámit lékaři, pokud zjistíte:
-Ztrátu chuti k jídlu
-Pocit na zvracení -Zvracení a/nebo žloutenku
což mohou být příznaky poruchy funkcejater
-Krvácení
-*Krvácení domozku, které může vést ktrvalé invaliditě nebo kúmrtí, se objevilo
uněkterých pacientů léčených přípravkem Aptivusvklinických studiích. Uvětšiny těchto
pacientů mohlo mít krvácení jiné příčiny. Například tito pacienti trpěli dalšími
onemocněními, nebo dostávali jiné léky, které mohly být příčinou krvácení.
Možné nežádoucí účinky:
Velmi časté: mohouse vyskytovatuvíce než 1člověka z-Průjem
-Pocit na zvracení Časté: mohou se vyskytovatažu1člověka z-Zvracení
-Bolest břicha
-Plynatost -Únava
-Bolest hlavy
-Mírná kožní vyrážka, například kopřivka nebo plošné či vyvýšené malé červené skvrny
-Zvýšení hladiny krevních tuků
-Dyspepsie Méně časté: mohou se vyskytovat ažu1člověka ze -Pokles počtu červených a bílých krvinek
-Pokles počtu krevních destiček
-Alergické reakce -Snížená chuť kjídlu
-Cukrovka -Zvýšení hladiny krevního cukru
-Zvýšení hladiny cholesterolu vkrvi
-Nespavost a jiné poruchy spánku
-Ospalost
-Závratě
-Necitlivost a/nebo mravenčení a/nebo bolesti nohou či rukou
-Potíže s dechem
-Pálení žáhy
-Zánět slinivky břišní
-Zánět kůže
-Svědění
-Svalové křeče
-Svalové bolesti
-Onemocnění ledvin
-Příznaky podobné chřipce-Horečka
-Ztráta tělesné hmotnosti
-Zvýšení krevní hladiny enzymu slinivky břišní amylázy
-Zvýšení aktivity jaterních enzymů
-Zánět jater vyvolaný toxinem, který vede k poškození jaterní buňky.
Vzácné: mohou se vyskytovataž u1člověka z-Selhání jater -Zánět jater
-Nahromadění tuku vjaterních buňkách
-Zvýšení krevní hladiny bilirubinu -Dehydratace -Hubnutí vobličeji
-Krvácení do mozku* -Zvýšení krevní hladiny enzymu slinivky břišní lipázy.
Další informace o možných nežádoucích účincíchve vztahu ke kombinované antiretrovirové léčbě:
-Krvácení
-Zvýšené krvácení. Pokud trpíte hemofilií typu A nebo B, můžete zaznamenat zvýšené
krvácení. Může se objevit krvácení dokůže nebo do kloubů. Pokud zjistíte zvýšené
krvácení, musíte se ihned poradit slékařem.
Poruchy svalstva
Existují zprávy o bolestech svalů, jejich citlivosti nebo slabosti. Ty se objevují zejména tehdy, je-li
přípravek Aptivusnebo jiný inhibitor proteázypodáván spolu sanalogy nukleosidů. Vzácně byly tyto
poruchy svalů závažného stupně a zahrnovaly rozpad svalové tkáně Další nežádoucí účinky udětí adospívajících
Nejčastější nežádoucí účinky byly obecně podobné nežádoucím účinkům popsaným u dospělých pacientů.
Zvracení, kožní vyrážka a horečka byly častěji pozorovány u dětí než u dospělých.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se uVás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků,sdělte tosvému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně
postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové informaci.
Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného vDodatkuV. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět kzískání více informací
obezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak Aptivusuchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled adosahdětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí dobypoužitelnosti uvedené na lahvičceza„EXP“.Doba
použitelnosti se vztahuje kposlednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte vchladničce 60dní krabičku.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit spřípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
6.Obsah balení adalší informace
Co Aptivusobsahuje
-Léčivou látkou je tipranavirum. Jedna tobolka obsahuje tipranavirum 250mg.
-Pomocnými látkami jsou glyceromakrogol-ricinoleát, bezvodý ethanol adiacylglycerolyse středním řetězcem, propylenglykol, čištěná voda, trometamol a propyl-gallát.
Obal tobolky obsahuje želatinu, červený oxid železitý, propylenglykol, čištěnou vodu,
dehydratovaný sorbitol a glycerol inkoust potisku obsahujepropylenglykol, černý oxid železitý, polykoncentrovaný roztok amoniaku.
Jak Aptivusvypadá aco obsahuje toto balení
Aptivusměkké tobolky jsou podlouhlé měkké želatinové tobolky růžové barvy sčerným potiskem TPV
250. Jedna tobolka Aptivusobsahuje 250mgléčivé látky tipranaviru. Aptivusje dodáván vlahvičkách
obsahujících 120tobolek.
Držitel rozhodnutí oregistraci
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 55216 Ingelheim am Rhein
Německo
Výrobce
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 55216 Ingelheim am Rhein
Německo
nebo
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paříž
Francie
Další informace otomto přípravku získáte umístního zástupce držitele rozhodnutí oregistraci:
België/Belgique/Belgien
Boehringer Ingelheim SComm
Tél/Tel: +32 2 773 33 Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuvos filialas
Tel.: +370 5 България
Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ -
клон България
Тел: +359 2 958 79 Luxembourg/Luxemburg
Boehringer Ingelheim SComm
Tél/Tel: +32 2 773 33 Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
MagyarországiFióktelepe
Tel.: +36 1 299 89 Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 Malta
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tel: +49 Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti filiaal
Tel: +372 612 Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 Ελλάδα
Boehringer Ingelheim ΕλλάςΜονοπρόσωπηΑ.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +43 1 80 105-España
Boehringer Ingelheim España,S.A.
Tel: +34 93 404 51 Polska
Boehringer Ingelheim Sp.zo.o.
Tel.: +48 22 699 0 France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 Portugal
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tel: +351 21 313 53 Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena -Sucursala Bucuresti
Tel: +4021 302 Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG,
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG,
organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 Κύπρος
Boehringer Ingelheim ΕλλάςΜονοπρόσωπηΑ.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tel: +46 8 721 21 Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 Tato příbalová informace byla naposledy revidována{MM/RRRR}.
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agenturypro léčivé přípravkyhttp://www.ema.europa.eu.