Alprostan Pro děti, pediatrická populace

Sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Alprostan 0,5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna ampule (0,2 ml) obsahuje alprostadilum 0,1 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: bezvodý ethanol.
Jedna ampule (0,2 ml) obsahuje 0,158 g ethanolu (0,79 g/ml).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.
Popis přípravku: čirý bezbarvý roztok bez mechanických nečistot.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- Ischemická choroba dolních končetin (ICHDK) ve stadiu klidových bolestí a trofických změn
(III. a IV. stadium).
- Kritické dučej-dependetní vrozené srdeční vady novorozenců indikované k chirurgické
rekonstrukci, u nichž je pro přežití do doby chirurgické úpravy srdeční vady nutno zachovat
průchodnost ductus arteriosus.

4.2 Dávkování a způsob podání

Užívaná dávka se zásadně liší u obou základních indikačních skupin.

ICHDK
U dospělých k nitrožilní léčbě ischemické choroby dolních končetin se používá několikatýdenní
dávkovací schéma. Doporučená dávka je 50-200 g/den v 1 nebo 2 dílčích dávkách v nejméně
dvouhodinové infuzi 200-500 ml roztoku.
Léčba se provádí po 14 dnů, při dobrém účinku se pokračuje ještě dalších 7-14 dnů. Doba 4 týdnů pro
léčebnou kúru však nemá být překročena. Neobjeví-li se žádoucí účinek do dvou týdnů, v podávání
přípravku se dále nepokračuje.
Jako solvens je vhodný izotonický roztok chloridu sodného (fyziologický roztok) či 5% nebo 10%
roztok glukózy. Roztok se připravuje vždy těsně před vlastní aplikací nemocnému.

Udržení průchodnosti ductus arteriosus
Novorozencům je parenterálně alprostadil přednostně aplikován kontinuální nitrožilní infuzí
(alternativně umbilikální arterií do ductus arteriosus). Doporučená úvodní dávka se pohybuje mezi 0,0,05 g/kg/min; je-li zaznamenána terapeutická odezva, resp. známky otevření či znovuotevření
tepenné dučeje, snižuje se dávkování na nejnižší, avšak stále terapeuticky účinnou udržovací dávku
(obvykle 0,01-0,02 g/kg/min). Výjimečně, pokud úvodní dávka není dostatečná, je možné zvyšovat
dávkování až na 0,1 g/kg/min. Závažné nežádoucí účinky jsou důvodem ke snížení dávky.
Během aplikace je nutné monitorovat vitální funkce, hemodynamické parametry a acidobazickou
rovnováhu (krevní plyny).

Doporučené ředění pro dávkování u novorozenců
ampule přípravku Alprostan (= 0,2 ml) se naředí do 9,8 ml kompatibilního roztoku (tj. fyziologický
roztok, 5% glukóza, 10% glukóza), čímž získáme koncentraci 100 g alprostadilu v 10 ml roztoku.
Pro potřebu aplikace se tento základní roztok ředí do většího objemu kompatibilního roztoku.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

ICHDK
- Těhotenství a kojení.
- Srdeční insuficience NYHA III a IV, hemodynamicky relevantní arytmie, nedostatečně
kontrolovaná ischemická choroba srdeční, insuficience a/nebo stenóza mitrální a/nebo aortální
chlopně. Historie infarktu myokardu během posledních šesti měsíců.
- Akutní plicní edém nebo plicní edém v anamnéze u pacientů se srdečním selháním.
- Těžká chronická obstrukční choroba bronchopulmonální, nebo plicní veno-okluzivní nemoc,
plicní infiltrát prokázaný rentgenologicky nebo klinicky.
- Otok mozku a hyperhydratace.
- Akutní porucha funkce jater (zvýšené aminotransferázy nebo gama-glutamyltransferáza) nebo
známá závažná porucha funkce jater (včetně takové poruchy v anamnéze).
- Riziko krvácivých komplikací (cévní mozková příhoda, vřed žaludku nebo dvanáctníku,
proliferativní retinopatie se sklonem ke krvácení, polytrauma apod.).
- Cerebrovaskulární příhoda v anamnéze během posledních šesti měsíců.
- Závažná hypotenze.
- Porucha funkce ledvin (oligoanurie).
- Obecné kontraindikace infuzní terapie (jako je městnavé srdeční selhání, plicní nebo otok mozku
a hyperhydratace).

Udržení průchodnosti ductus arteriosus
- Syndrom dechové tísně.
- Spontánně přetrvávající otevřený ductus arteriosus.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

ICHDK
Alprostadil má být podáván pouze zkušeným zdravotnickým odborníkem a v zařízeních s přístupem
k modernímu přístrojovému vybavení umožňující nepřetržité sledování kardiovaskulárních funkcí. Před
propouštěním je nutno zajistit stabilitu oběhových funkcí.

Zvýšená opatrnost je na místě:
- při výraznější či symptomatické hypotenzi,
- u nemocných se srdeční nedostatečností (zejména nutno dbát na snížení zátěže objemem nosného
roztoku),
- u nemocných v hemodialyzačním léčení (načasovat léčbu alprostadilem vždy do postdialyzačního
období),
- u pacientů s poruchou funkce ledvin (monitorování např. bilance tekutin a renálních funkčních
testů),
- u nemocných léčených vazodilatační či antikoagulační terapií (pro možnost potenciace
vazodilatačního, resp. antikoagulačního účinku),
- u starších diabetiků léčených inzulinem, zejména, je-li přítomno rozsáhlejší cévní postižení.

V indikaci léčby ICHDK je infuzní terapie alprostadilem vždy součástí komplexní péče o pacienta.
Klinický efekt je dlouhodobý a může být pozorován i s určitou latencí (tj. po ukončení léčebné kúry).
Alprostadil se nesmí podávat injekčně jako bolus.
Alprostadil se nedoporučuje používat u pediatrické populace v indikaci chronické ischemie dolních
končetin.

Udržení průchodnosti ductus arteriosus
Alprostadil má být podáván pouze dobře vyškolenými zdravotníky a zařízeními s přístupem
k pediatrické intenzivní péči.
Opatrnosti u novorozenců je třeba zejména při bradypnoi, hypotenzi, tachykardii a febrilních stavech.
Přibližně u 10-12 % novorozenců s vrozenými srdečními vadami léčených alprostadilem (PGE1)
se může vyskytnout zástava dýchání. Apnoe je nejčastěji pozorována u novorozenců s porodní
hmotností menší než 2,0 kg a obvykle se objeví během první hodiny od začátku podávání infuze.
Z tohoto důvodu má být alprostadil aplikován pouze tehdy, pokud je přístroj pro podporu dýchání
okamžitě k dispozici.
Alprostadil má být podáván co nejkratší potřebnou dobu a v co nejnižší dávce, která ještě poskytuje
terapeutickou odpověď. Rizika dlouhodobé infuze alprostadilu musí být zhodnocena v poměru
k možným přínosům léčby, které mohou pro tyto kriticky nemocné novorozence z podání alprostadilu
vyplývat.
Patologicko-anatomické studie ductus arteriosus a plicních tepen novorozenců léčených
prostaglandinem E1 odhalily histologické změny související s účinkem, který tyto struktury oslabuje.
Bližší podrobnosti nebo klinický význam těchto nálezů není znám. Oslabení stěny ductus arteriosus
a plicních tepen byly hlášeny především při dlouhodobém podávání.
Kortikální proliferace dlouhých kostí byla u novorozenců hlášena po dlouhodobé infuzi alprostadilu.
Proliferace u dětí ustoupila po vysazení léku.
Vzhledem k tomu, že je prostaglandin E1 silný inhibitor agregace krevních destiček, alprostadil má být
používán s opatrností u novorozenců se sklonem ke krvácení.
Alprostadil se nesmí aplikovat novorozencům se syndromem dechové tísně. Vždy má být provedena
diferenciální diagnostika mezi syndromem dechové tísně a cyanotickou srdeční vadou (snížený plicní
průtok). Pokud nejsou okamžitě k dispozici diagnostické možnosti, diagnóza má vycházet z přítomnosti
cyanózy (pO2 menší než 40 mm Hg) a z rentgenologického průkazu omezeného plicního oběhu.
Arteriální tlak má být monitorován katétrem v pupeční artérii, auskultačně nebo pomocí Dopplerovy
sondy. Klesne-li významně arteriální tlak, je třeba ihned snížit rychlost infuze.
Podávání alprostadilu novorozencům může přivodit sekundární žaludeční obstrukci následkem
hyperplazie antra. Tento účinek je patrně závislý na délce léčby a kumulativní dávce léku. Novorozence,
u kterých bylo doporučeno podávat alprostadil déle než 120 hodin, je třeba pečlivě sledovat, zda se u
nich nevyvíjí hyperplazie antra a žaludeční obstrukce.
U novorozenců se sníženým plicním průtokem je zvýšení okysličení nepřímo úměrné předchozím
hodnotám pO2, tj. lepší odpověď je pozorována u pacientů s nízkými hodnotami pO2 (méně než 40 mm
Hg), zatímco u pacientů s vysokými hodnotami pO2 (více než 40 mmHg) je odezva obvykle minimální.
U novorozenců se sníženým plicním průtokem je účinnost alprostadilu měřena sledováním zvýšení
okysličení krve. U novorozenců se sníženým plicním průtokem je účinnost prokázána sledováním
zvýšení nárůstu krevního tlaku a pH krve.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 158 mg alkoholu v jedné ampuli (0,2 ml) koncentrátu pro
infuzní roztok. Dávka 0,2 ml tohoto léčivého přípravku podávaná infuzí po dobu 1 hodiny dospělému s
tělesnou hmotností 70 kg vede k expozici 2,26 mg/kg/h ethanolu, což může způsobit zvýšení
koncentrace alkoholu v krvi přibližně o 0,38 mg/100 ml.
Dávka 0,03 ml tohoto léčivého přípravku podávaná infuzí po dobu 1 hodiny novorozenci s tělesnou
hmotností 2,5 kg vede k expozici 9,48 mg/kg/h ethanolu, což může způsobit zvýšení koncentrace
alkoholu v krvi přibližně o 1,58 mg/100 ml.
Pro porovnání, u dospělého, který vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, je koncentrace alkoholu v krvi
přibližně 50 mg/100 ml.
Takto malé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účinky.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při aplikaci alprostadilu může dojít k potenciaci účinku současně podávaných antihypertenziv
a vazodilatancií.
Opatrnosti je třeba při současné aplikaci antikoagulancií či antiagregancií pro možné zvýšené riziko
krvácení.
Nebyla pozorována žádná interakce mezi alprostadilem a standardní léčbou u novorozenců s vrozenými
srdečními vadami. Standardní léčba zahrnuje antibiotika, jako je penicilin nebo gentamycin,
vasopresorické látky jako je dopamin nebo isoproterenol, srdeční glykosidy a diuretika, jako je
furosemid.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství a kojení
Přípravek je kontraindikován v době těhotenství a kojení. Ženy ve fertilním věku mají během léčby
alprostadilem používat účinnou antikoncepci.

Fertilita
Z výsledků provedených preklinických studií nevyplývá, že by měl alprostadil užívaný v doporučených
dávkách nějaký vliv na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Alprostadil může způsobit pokles systolického krevního tlaku, a tím může mít mírný vliv na schopnost
řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je nutno upozornit na tuto možnost a poučit je, že je třeba
opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů. Tyto systémové příznaky způsobené hypotenzí, např. závrať
nebo únava, obvykle vymizí krátce po přerušení infuze vzhledem ke krátkému biologickému poločasu
léčivé látky.

4.8 Nežádoucí účinky

V následujících tabulkách jsou shrnuty nežádoucí účinky alprostadilu rozdělené do skupin podle
terminologie MedDRA s uvedením frekvence výskytu: velmi časté (≥ 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10);
méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není
známo (z dostupných údajů nelze určit).

ICHDK

MedDRA třídy orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné Trombocytopenie, leukocytóza,
leukopenie
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy, závrať
Vzácné Stavy zmatenosti, křeče mozkové
původu
Není známo Cerebrovaskulární příhoda
Srdeční poruchy Méně časté Snížení systolického krevního tlaku,
tachykardie, angina pectoris
Vzácné Arytmie, biventrikulární srdeční selhání,
stenokardie a srdeční insuficience
Není známo Infarkt myokardu
Cévní poruchy Časté Hypotenze, ortostatickou hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Vzácné Plicní edém
Není známo Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy Časté Nevolnost, zvracení, průjem
Není známo Gastrointestinální krvácení
Poruchy jater a žlučových cest Vzácné Abnormality jaterních enzymů
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Zčervenání, otok
Méně časté Alergická reakce (projevy kožní
hypersenzitivity např. vyrážka, kloubní
diskomfort, horečka, pocení, zimnice)
Není známo Pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Není známo Hyperostóza**
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Podráždění v místě instilace*,
otok končetiny (v infundované
končetině)
Časté Bolest, po intraarteriálním podání: pocit
tepla, pocit otékání, lokalizovaný edém,
parestezie
Méně časté Po i.v. podání: pocit tepla, pocit otékání,
lokalizovaný edém, parestezie
Velmi vzácné Anafylaxe/anafylaktoidní reakce
Není známo Třesavka, únava, flebitida v místě
vpichu, trombóza v místě zavedení
katetru, lokalizované krvácení
Vyšetření Není známo C-reaktivní protein zvýšený
Velmi časté Zvýšená tělesná teplota
* Při užití v léčbě ischémie končetin bývá intravenózní léčba nejčastěji komplikována iritací žíly
proximálně od místa podávání (až u 40 % nemocných). Bolestivý, zarudlý pruh v průběhu žíly
nevede zpravidla k ukončení léčby, mizí během několika hodin po přerušení infuze či změně
místa aplikace, specifickou léčbu nevyžaduje. Výskyt stoupá s podávanou dávkou v závislosti na
koncentraci a rychlosti přívodu infuze. Užití centrálního katétru výskyt iritací snižuje, jeho
zavedení však není podmínkou léčby. Zvýšení objemu infuze je limitováno především
u nemocných se závažnější srdeční nedostatečností (nebezpečí akutního plicního edému
či globálního srdečního selhání).
** Dlouhodobá léčba (4 a více týdnů) může být komplikována reverzibilní hyperostózou dlouhých
kostí.

Udržení průchodnosti ductus arteriosus
Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky u novorozenců s vrozenou srdeční vadou, které dostávají infúzi
alprostadilu, jsou spojené s jeho farmakologickým účinkem.

MedDRA třídy orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému Časté Diseminovaná intravaskulární koagulopatie
Není známo Trombocytopenie*, anemie*
Poruchy metabolismu a výživy Časté Hypokalemie
Není známo Hypoglykemie*
Psychiatrické poruchy Není známo Zvýšená dráždivost*
Poruchy nervového systému Časté Křeče
Není známo Letargie*
Srdeční poruchy Časté Bradykardie či tachykardie
Není známo Srdeční nedostatečnost (náhlá)*,
fibrilace komor*, AV blok druhého
stupně*, supraventrikulární tachykardie*
Cévní poruchy Časté Hypotenze
Méně časté Cévní fragilita
Není známo Šok*, krvácení*, hyperemie*
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Velmi časté Hypoventilace až apnoe
Není známo Bradypnoe*, dyspnoe*, tachypnoe*,
hyperkapnie*
Gastrointestinální poruchy Časté Průjem
Méně časté Žaludeční obstrukce, hypertrofie žaludeční
sliznice
Není známo Peritonitida*
Poruchy jater a žlučových cest Není známo Hyperbilirubinemie*
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Méně časté Exostóza
Není známo Hyperostóza**, napínání šíje*
Poruchy ledvin a močových cest Není známo Anurie*, poruchy ledvin*, hematurie*
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Horečka, přechodná pyrexie
Časté Podráždění v místě aplikace,
kožní vazodilatace (flushing)***
Není známo Hypotermie*, tachyfylaxe*
Vyšetření Není známo Hyperkalemie*
* Přesný údaj o výskytu těchto nežádoucích účinku není znám, ale je udáván pod 1 %.
** Při několikatýdenní aplikaci byly ojediněle pozorovány bolestivé kostní změny (hyperostózy)
postihující zejména dolní končetiny.
*** Toto je jediný nežádoucí účinek, který souvisí se způsobem podání (častěji s intraarteriální
aplikací).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Apnoe, bradykardie, horečka, hypotenze a zrudnutí z kožní vasodilatace mohou být známkami
předávkování. Dojde-li k zástavě dýchání nebo bradykardii, je třeba přerušit infuzi a zahájit
symptomatickou terapii. Je třeba opatrnosti, zavedeme-li infuzi znovu. Při horečce nebo hypotenzi
je třeba snížit rychlost infuze až do doby, než příznaky ustoupí. Při opětovném zahájení léčby je třeba
opatrnosti. Kožní vasodilatace bývá obvykle vztažena k nesprávnému umístění katétru a obvykle
ustoupí, když se konec katétru přesune.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná kardiaka, prostaglandiny
ATC kód: C01EA
Alprostadil je syntetická obdoba v organizmu se přirozeně vyskytujícího prostaglandinu E1. Jeho účinek
je komplexní, daný příznivým ovlivněním mikrocirkulace a otevřením kolaterál. V systémové a plicní
cirkulaci působí vazodilataci (na úrovni arteriol a prekapilárních sfinkterů, případně i muskulárních
arterií), relaxuje hladkou svalovinu corpus cavernosus a ve fetální cirkulaci udržuje otevřenou tepennou
dučej. Ovlivňuje hemokoagulaci antiadhezivním a antiagregačním působením na trombocyty. Zlepšuje
reologické vlastnosti krve zvýšením flexibility erytrocytů a snížením agregability trombocytů. Působí
antiaterogenně inhibicí aktivace neutrofilů a nadměrné proliferace buněk cévní stěny a snížením syntézy
cholesterolu včetně jeho ukládání v cévách. Uplatňuje se rovněž fibrinolytický efekt.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Prostaglandin E1 (alprostadil) je endogenním přirozeným autakoidem s velmi krátkým poločasem, který
se pohybuje kolem 10 vteřin. Metabolizován je v plicích, při prvém průchodu z 60 – 90 %.
Enzymatickou oxidací vazby vznikají tři biologicky aktivní metabolity: 15-keto- PGE1, 15-keto-13,dihydro-PGE1 a 13,14-dihydro-PGE1 (PGE0). Oba keto-metabolity mají biologický efekt ve srovnání
s původní látkou nižší, zato poslední metabolit PGE0 má účinek s PGE1 srovnatelný. Důležitá
je skutečnost, že PGE0 má daleko delší dobu působení, poločas je jedna minuta (α-fáze) a 30 minut
(β-fáze). Je pravděpodobné, že farmakodynamický efekt je z rozhodující části způsoben právě tímto
biologicky aktivním stabilním metabolitem. Po další degradaci omega-oxidací a beta-oxidací na polární
dikarboxylové kyseliny jsou konečné metabolity vyloučeny močí (88 %) a stolicí (12 %).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Intraperitoneálně LD50 myš = 19 800 g/kg
LD50 potkan = 24 900 g/kg
i.v. LD50 myš = 21 mg/kg
LD50 potkan = 19 200 g/kg
s.c. LD50 myš = 26 400 μg/kg
LD50 potkan = 18 600 g/kg


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Bezvodý ethanol

6.2 Inkompatibility

Infuze alprostadilu se nepodává v kombinaci s jinými látkami. Nosným roztokem je fyziologický roztok,
5% a 10% glukóza.

6.3 Doba použitelnosti

roky.
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před prvním použitím byla prokázána na dobu 24 hodin
při teplotě 15 - 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 - 8 °C, pokud ředění neproběhlo
za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě 1 - 5 °C, chraňte před mrazem.
Uchovávejte ampuli v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Druh obalu: ampule z bezbarvého skla, plastová tvarovaná vložka s přepážkami, krabička.
Velikost balení: 10 ampulí po 0,1 mg alprostadilu (0,2 ml).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pro intravenózní nebo intraarteriální infuze po naředění.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

83/561/96-C


9. DATUM REGISTRACE/DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 12. 2.
10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU

11. 1.