Alendronate-teva Bezpečnost (v těhotenství)

alendronátu 70 mg (n = 519) a alendronátu v dávce 10 mg/den (n =370) podobné.

Ve dvou tříletých studiích prakticky shodného uspořádání, provedených u postmenopauzálních
žen (alendronát 10 mg: n=196, placebo: n=397) byl celkový profil bezpečnosti alendronátu
10 mg/den a placeba podobný.

Nežádoucí účinky, které byly hlášeny hodnotícími lékaři jako možné, pravděpodobně nebo
určitě související s užíváním léčivé látky, jsou uvedeny níže v případě, že se vyskytly buď u
≥ 1 % pacientek v jedné z léčebných skupin v jednoleté studii nebo u ≥ 1 % pacientek léčených
alendronátem 10 mg/den a s vyšší incidencí než u pacientek užívajících placebo ve tříletých
studiích:


Jednoletá studie Tříleté studie
Alendronát
70 mg
tablety
(n = 519)
%
Alendronát
10 mg/den

(n = 370)
%
Alendronát
10 mg/den

(n = 196)
%
Placebo


(n = 397)
%
Gastrointestinální poruchy
Bolest břicha 3,7 3,0 4,Dyspepsie 2,7 2,2 3,Regurgitace kyselého
žaludečního obsahu
1,9 2,4 4,Nauzea 1,9 2,4 4,Abdominální distenze 1,0 1,4 0,Zácpa 0,8 1,6 1,Průjem 0,6 0,5 1,7/9
Dysfagie 0,4 0,5 0,Flatulence 0,4 1,6 0,Gastritida 0,2 1.1 1,Žaludeční vředy 0,0 1,1 0,Jícnové vředy 0,0 0,0 0,Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Muskuloskeletální
bolest (bolest
kostí, svalů nebo
kloubů)
2,9 3,2 2,Svalové křeče 0,2 1,1 1,Poruchy nervového systému
Bolesti hlavy 0,4 0,3 1,
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Během klinických studií a/ nebo po uvedení na trh byly rovněž popsány následující
nežádoucí účinky:

Frekvence výskytu jsou definovány jako:
Velmi časté (≥ 1/10), Časté (≥ 1/100, < 1/10), Méně časté (≥ 1/1000, < 1/100), Vzácné (≥
1/10 000, < 1/1000), Velmi vzácné (< 1/10 000), včetně izolovaných případů.

Třída orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního
systému
Vzácné hypersenzitivní reakce
zahrnující kopřivku a
angioedém
Poruchy metabolismu a
výživy
Vzácné symptomatická
hypokalcemie, často ve
spojení s predispozicujícími
faktory§
Poruchy nervového
systému
Časté bolest hlavy, závrať†
Méně časté dysgeuzie†
Poruchy oka Méně časté zánět oka (uveitida,
skleritida, episkleritida)
Poruchy ucha a labyrintu Časté vertigo†
Velmi vzácné osteonekróza zevního
zvukovodu (skupinový
nežádoucí účinek
bisfosfonátů)
Gastrointestinální poruchy Časté bolest břicha, dyspepsie,
zácpa, průjem, plynatost,
jícnový vřed*,dysfagie*,
abdominální distenze,
opakované zvracení
kyselého žaludečního
obsahu
Méně časté nauzea, zvracení, gastritida,
ezofagitida*, ezofageální
eroze*, meléna
Vzácné ezofageální striktura*,
orofageální ulcerace*,
krvácení z horní části
trávicího traktu
PUBs (perforace, vředy,
krvácení) §
Poruchy kůže a podkožní Časté alopecie†, pruritus†
8/9
tkáně
Méně časté vyrážka, erytém
Vzácné vyrážka (fotosenzitivní),
závažné kožní reakce včetně
Stevens-Johnsonova
syndromu a toxické
epidermální nekrolýzy‡
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté muskuloskeletální bolest
(kostí, svalů nebo kloubů),
která je někdy závažnᆧ
Časté otoky kloubů†
Vzácné osteonekrosa čelisti‡§,
atypické subtrochanterické a
diafyzární zlomeniny femuru
(skupinový nežádoucí účinek
bisfosfonátů) ⊥

Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace:
Časté astenie†, periferní edém†
Méně časté přechodné symptomy jako v
akutní fázi odpovědi
(myalgie, malátnost a vzácně
horečka), typicky v
souvislosti s iniciační léčbou†

§Viz bod 4.† Frekvence v klinických studiích byla ve skupině, jíž byl podáván léčivý přípravek, a ve
skupině s placebem, podobná.
*Viz body 4.2 a 4.‡Tento nežádoucí účinek byl identifikován během postmarketingového sledování.
Frekvence „vzácné“ byla odhadnuta na základě odpovídajících klinických studií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme
zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav
pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Symptomy
Výsledkem předávkování při perorálním podání může být hypokalcémie, hypofosfatémie a
nežádoucí účinky na horní část gastrointestinálního traktu, jako je žaludeční nevolnost,
pyróza, ezofagitida, gastritida nebo tvorba vředů.

Léčba
Ohledně léčby předávkování alendronátem nejsou k dispozici žádné konkrétní informace. Mělo
by být podáno mléko nebo antacida, která váží alendronát. Vzhledem k riziku podráždění
jícnu se nesmí vyvolávat zvracení a pacientka musí zůstat vzpřímená.


FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:
Bisfosfonáty, léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí
9/9
ATC kód: M05B A
Mechanismus účinku
Léčivá látka přípravku Alendronate Teva, monohydrát natrium-alendronátu, je bisfosfonát,
který inhibuje resorpci prováděnou kostními osteoklasty bez přímého účinku na tvorbu kostí.
Předklinické studie prokázaly preferenční lokalizaci alendronátu na místa aktivní resorpce.
Aktivita osteoklastů je inhibována, ale shromažďování ani připojování osteoklastů není
ovlivněno. Kost vytvořená během léčby alendronátem vykazuje normální kvalitu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Léčba postmenopauzální osteoporózy

Osteoporóza je definována jako BMD páteře nebo kyčle 2,5 směrodatné odchylky pod
průměrnou hodnotou normální mladé populace nebo jako předchozí zlomenina křehké
kosti bez ohledu na BMD.
Terapeutická rovnocennost dávky alendronátu 70 mg (n = 519) a alendronátu 10 mg denně
(n = 370) byla prokázána v jednoleté multicentrické studii u postmenopauzálních žen s
osteoporózou. Průměrné zvýšení vůči výchozí hodnotě BMD bederní páteře po jednom roce
dosáhlo 5,1 % (95% CI: 4,8; 5,4 %) ve skupině s dávkou 70 mg jednou týdně a 5,4 % (95% CI:
5,0 – 5,8 %) ve skupině s dávkou 10 mg jednou denně. Průměrné zvýšení hodnoty BMD
dosáhlo v krčku stehenní kosti ve výše uvedených skupinách (70 mg jednou týdně a 10 mg
denně) 2,3 % a 2,9 %, a v celém kyčelním kloubu 2,9 % a 3,1 %. Pokud se týče zvýšení
hodnot BMD na jiných místech kostry, byly si obě léčebné skupiny také podobné.

Účinky alendronátu na kostní hmotu a incidenci fraktur u postmenopauzálních žen byly
hodnoceny ve dvou počátečních studiích účinnosti shodného uspořádání (n = 994) a ve studii
Fracture Intervention Trial (FIT: n=6459).

V počátečních studiích účinnosti se průměrná hodnota minerální hustoty kostí (BMD) zvýšila
při podávání alendronátu v dávce 10 mg/den ve srovnání s placebem po třech letech o 8,8 %
v páteři, o 5,9 % v krčku stehenní kosti a o 7,8 % v trochanteru. Rovněž se signifikantně
zvýšila celková hodnota BMD. U pacientek léčených alendronátem došlo ve srovnání s
pacientkami, které dostávaly placebo, ke 48% snížení (alendronát 3,2 % oproti placebu 6,2 %)
častosti zlomenin jednoho nebo více obratlů. V průběhu dvouletého prodloužení těchto studií
se BMD v oblasti páteře a trochanteru nadále zvyšovala a BMD v oblasti femorálního krčku a
celého těla se neměnila.

Studie FIT sestávala ze dvou placebem kontrolovaných studií s denním podáváním alendronátu
(5 mg denně po dobu dvou let a 10 mg denně buď jeden, nebo dva další roky):
• FIT 1: tříletá studie zahrnující 2027 pacientek, které měly před výchozím vyšetřením
minimálně jednu (kompresní) zlomeninu obratle. V této studii snížil denně podávaný
alendronát incidenci ≥ 1 nové zlomeniny obratle o 47 % (alendronát 7,9 % oproti placebu
15,0 %). Navíc bylo zjištěno statisticky významné snížení výskytu zlomenin proximálního
konce femuru (1,1 % oproti 2,2 %; snížení o 51 %).
• FIT 2: čtyřletá studie zahrnující 4432 pacientek s nízkou hodnotou kostní hmoty, ale bez
zlomeniny obratle před výchozím vyšetřením. V této studii byl při analýze podskupin žen s
osteoporózou (37 % celkové populace, které odpovídají výše uvedené definici osteoporózy)
pozorován statisticky významný rozdíl v incidenci zlomenin proximálního konce femuru
(alendronát 1,0 % oproti placebu 2,2 %; snížení o 56 %) a v incidenci ≥1 zlomeniny obratle
(2,9 % oproti 5,8 %; snížení o 50 %).

Nálezy laboratorních testů
V klinických studiích byl pozorován asymptomatický, přechodný a mírný pokles sérového
vápníku a fosfátu přibližně u 18 % (vápník) a 10 % (fosfát) pacientek užívajících alendronát
v dávce 10 mg/den, zatímco u pacientek užívajících placebo došlo ke snížení hladiny vápníku
v séru u 12 % a ke snížení hladiny fosfátu v séru došlo u 3 % pacientek. Incidence snížení
hladiny sérového vápníku na < 8,0 mg/100 ml (2,0 mmol/l) a sérového fosfátu na ≤ 2,0 mg/ml (0,65 mmol/l) však byla podobná u obou léčených skupin.
/

Pediatrická populace
Natrium-alendronát byl studován na malé skupině pacientů s osteogenesis imperfecta do let věku. Výsledky nejsou dostatečné a nepodporují užití natrium-alendronátu u pediatrických
pacientů s osteogenesis imperfecta.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Ve srovnání s referenční intravenózní dávkou činila biologická dostupnost alendronátu u žen,
podané perorálně v dávce 5-70 mg po nočním lačnění a 2 hodiny před standardní snídaní,
0,64 %. Biologická dostupnost se podobně snížila odhadem na 0,46 %, pokud se alendronát
podal hodinu před standardizovanou snídaní, a na 0,39 % při podání půl hodiny před
standardizovanou snídaní. Ve studiích osteoporózy byl alendronát účinný, pokud se podal
alespoň 30 minut před prvním jídlem nebo nápojem, požitým v daný den.

Biologická dostupnost byla zanedbatelná v případě, kdy byl alendronát podán společně nebo
do dvou hodin po standardizované snídani. Podání alendronátu společně s kávou či
pomerančovým džusem snížilo její biologickou dostupnost o 60 %.

U zdravých jedinců nevedlo perorální podávání prednisonu (20 mg třikrát denně po dobu pěti
dní) ke klinicky významné změně v perorální biologické dostupnosti alendronátu (průměrné
zvýšení se pohybovalo v rozmezí od 20 % do 44 %).

Distribuce

Studie na potkanech ukázaly, že alendronát je po podání intravenózní dávky 1 mg/kg
přechodně distribuován do měkkých tkání, poté však dochází k rychlé redistribuci do kostní
tkáně nebo vyloučení močí. Průměrný distribuční objem mimo kostní tkáň u člověka činí v
rovnovážném stavu nejméně 28 litrů. Plazmatické koncentrace léčivé látky jsou po perorálním
podání terapeutické dávky příliš nízké pro analytické hodnocení (méně než 5 ng/ml). Na
plazmatické proteiny se váže přibližně 78 % léčiva.

Biotransformace

Ani u člověka, ani u zvířat nebylo prokázáno, že by se alendronát metabolizoval.

Eliminace

Po podání jednotlivé intravenózní dávky alendronátu značené radioaktivním izotopem uhlíku
[14C] bylo přibližně 50 % radioaktivity vyloučeno močí během 72 hodin. Radioaktivita ve
stolici byla minimální nebo nebyla vůbec detekována. Po intravenózním podání 10 mg
alendronátu činila renální clearance 71 ml/min a systémová clearance nepřekročila hodnotu
200 ml/min. Plazmatické koncentrace poklesly po intravenózním podání během šesti hodin
o více než 95 %. Konečný poločas alendronátu u lidí je podle jejího uvolňování ze skeletu
odhadován na více než deset let. Alendronát není u potkanů vylučován prostřednictvím ani
acidického, ani bazického transportního systému ledvin. Předpokládáme proto, že vylučování
tohoto léčiva u člověka neinterferuje s vylučováním ostatních léčivých přípravků těmito
systémy.

Porucha funkce ledvin

Předklinické studie prokázaly, že alendronát, která není deponována v kostní tkáni, je velmi
rychle vyloučena do moči. Nebyl podán žádný důkaz o saturaci vychytávání přípravku kostí
u zvířat při dlouhodobém intravenózním podávání kumulativních dávek až do dávky 35 mg/kg.
/
Ačkoliv nejsou k dispozici žádné klinické údaje, lze očekávat, že stejně jako u zvířat, tak i u
pacientek s poruchou funkce ledvin bude vylučování alendronátu ledvinami sníženo. Proto
lze očekávat poněkud zvýšenou akumulaci alendronátu u pacientek s poruchou funkce ledvin
(viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity
po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie na potkanech ukázaly, že podávání alendronátu v
březosti vedlo u samic během porodu k dystokii, která souvisela s hypokalcémií. Vysoké
dávky podávané potkanům vedly ke zvýšené incidenci neúplné osifikace plodu. Význam tohoto
zjištění pro člověka není jasný.