Adcetris Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika; jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo,
ATC kód: L01FX05.

Mechanismus účinku

Brentuximab vedotin je ADC, z nějž se uvolňuje cytostatikum, které vyvolává apoptotickou buněčnou
smrt selektivně v nádorových buňkách exprimujících CD30. Neklinické údaje naznačují, že biologická
aktivita brentuximab vedotinu je dána vícekrokovým procesem. Vazba ADC na CD30 na povrchu
buňky spouští internalizaci komplexu ADC-CD30, který je poté transportován do lysozomálního
kompartmentu. Uvnitř buňky se proteolytickým štěpením uvolňuje jediná definovaná aktivní látka,
MMAE. Navázání MMAE na tubulin narušuje síť mikrotubulů v buňce, indukuje zástavu buněčného
cyklu a vede k apoptotické smrti nádorové buňky exprimující CD30.

Klasické HL, sALCL a podtypy CTCL povrchu maligních buněk. Tato exprese je nezávislá na stadiu choroby, linii terapie či transplantačním
stavu. Tyto vlastnosti činí CD30 cílem terapeutické intervence. Vzhledem k mechanismu účinku
cílenému na CD30 je brentuximab vedotin schopen překonat chemorezistenci, neboť CD30 je
konzistentně exprimován u pacientů, kteří jsou rezistentní vůči kombinované chemoterapii bez ohledu
na předchozí transplantační stav. Tento mechanismus účinku brentuximab vedotinu cílený na CD30,
konzistentní exprese CD30 u klasických HL, sALCL a onemocnění CD30+ CTCL a terapeutická
spektra a klinické důkazy u CD30-pozitivních malignit po vícečetných liniích léčby poskytují
biologické zdůvodnění pro jeho použití u pacientů s relabujícím a refraktorním klasickým HL, sALCL
po prodělané ASCT nebo bez prodělané ASCT a CD30+ CTCL po nejméně jedné předchozí
systémové terapii.

Podíl jiných funkcí souvisejících s protilátkou na mechanismu účinku není vyloučen.

Farmakodynamické účinky

Srdeční elektrofyziologie

Z 52 pacientů, kterým bylo podáváno 1,8 mg/kg brentuximab vedotinu každé 3 týdny v rámci
jednoramenné, otevřené, multicentrické studie kardiální bezpečnosti fáze 1, bylo hodnotitelných
čtyřicet šest vyhodnotit účinek brentuximab vedotinu na repolarizaci srdečních komor a předem definovanou
primární analýzou byla změna QTc od výchozí hodnoty do různých časových bodů během 1. cyklu.

Horní mez 90 % intervalu spolehlivosti časovém bodě po výchozím měření v 1. a 3. cyklu. Tyto údaje ukazují na nepřítomnost klinicky
významného prodloužení QT intervalu způsobeného brentuximab vedotinem podávaným v dávce
1,8 mg/kg každé 3 týdny u pacientů s malignitami s expresí CD30.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hodgkinův lymfom

Studie C
Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS byla hodnocena v randomizované, otevřené,
dvouramenné multicentrické studii u 1334 pacientů s dosud neléčeným pokročilým HL v kombinaci
s chemoterapií histologicky potvrzené onemocnění s expresí CD30. U 62 % pacientů byla zjištěna extranodální
ložiska. Z těchto 1334 pacientů bylo 664 pacientů randomizováno do ramene s přípravkem
ADCETRIS + AVD a 670 pacientů bylo randomizováno do ramene s ABVD bleomycin [B], vinblastin [V] a dacarbazin [D]základě Mezinárodního projektu prognostických faktorů IPFPpřípravku ADCETRIS podávanou intravenózní infuzí trvající 30 minut + 25 mg/m2 doxorubicinu,
mg/m2 vinblastinu a 375 mg/m2 dacarbazinu. Medián počtu podaných cyků byl 6 cyklůzjištěny žádné významné rozdíly v charakteristice pacienta a onemocnění mezi oběma rameny.

Tabulka 6: Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii fáze 3 u dosud
neléčeného HL

Charakteristika pacientů $'&QQPacienti ≥ 65 let n Pohlaví n 286 Ž 398 M 272 Ž Výkonnostní stav ECOG 376 260 28 Chybí 0 &KDUDNWHULVWLNDMedián doby od diagnózy HL po první
dávku 0,92 měs. Stadium onemocněnía při počáteční diagnóze
HL, n
III 237 IV 425 Neuplatňuje se 1 Chybí 0 2 Extranodální postižení v době diagnózy, n
411 Rizikové faktory dle IPFPb, n 0-1 141 2-3 354 4-7 169 Postižení kostní dřeně v době diagnózy nebo
vstupu do studie, n 147 B symptomya n a Klasifikace dle Ann Arbor
bIPFP = Mezinárodní projekt prognostických faktorů

Primárním cílovým parametrem ve studii C25003 bylo modifikované PFS nezávislé komise důkazu neúplné odpovědi protinárodovou léčbou. Doba modifikované příhody byla stanovena jako datum prvního PET vyšetření
po dokončení léčby první linie, které prokázalo nepřítomnost kompletní odpovědi definováno jako Deauville skóre ≥ 3. V žádném z léčebných ramen nebylo dosaženo mediánu
modifikovaného PFS dle hodnocení IRF. Výsledky v populaci intent-to-treat významné zlepšení modifikovaného PFS při podávání přípravku ADCETRIS+ AVD
se stratifikovaným poměrem rizik 0,770 snížení rizika příhod modifikovaného PFS při podávání přípravku ADCETRIS+ AVD versus ABVD.

Předem specifikovaná analýza mPFS podle stadia onemocnění ukázala, že pro pacienty s onemocněním
stadia IV měla léčba větší klinický přínos než pro populaci ITT, s nestratifikovaným poměrem rizik
0,71 podávání přípravku ADCETRIS+ AVD versus ABVD. U ITT populace mělo 846 pacientů onemocnění ve stadiu IV.

Výsledky účinnosti u modifikovaného PFS a celkového přežití s onemocněním stadia IV jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Výsledky účinnosti léčby u pacientů s dosud neléčeným HL léčených dávkou
1,2 mg/kg přípravku ADCETRIS + AVD v 1. a 15. den 28 denního cyklu

Populace Intent to Treat ADCETRIS
+ AVD
n =$%9'
Qpoměr rizik a
hodnota p
ADCETRIS
+ AVD
n =$%9'
Qpoměr rizik a
hodnota p
Počet příhod
@
hodnota
p = 0,77 0,96]hodnota
p = 0,Odhadované
mPFSa dle IRF
po 2 letech 82.[78,8; 85,0]77.[73,7;
80,4]82,0 CI [77.8;
85,5]75,[70,6;
79,3]Celkové
přežitíb
Počet úmrtí
28 0,@
hodnota
p = 0,14 0,51
0,97]hodnota
p = 0,aV době analýzy činil medián doby sledování modifikovaného PFS u obou ramen 24,6 měsíců
bData z předběžné analýzy OS
cHodnota p pro onemocnění stadia IV není přizpůsobena pro multiplicitu.

Obrázek 1: Modifikované přežití bez progrese podle IRF v ITT populaci vs.ABVD

Obrázek 2: Modifikované přežití bez progrese podle IRF u pacientů s onemocněním stadia IV

Všechny další sekundární cílové parametry, včetně četnosti CR a ORR na konci režimu randomizace,
četnosti CR na konci léčby první linie a četnost negativity PET vyšetření na konci 2. cyklu, doby
trvání odpovědi jak v populaci ITT, tak v populaci se stadiem IV.

Byly provedeny analýzy modifikovaného PFS dle IRT u předem specifikovaných podskupin podle
věku, regionu, výchozího stadia nádorového onemocnění, výchozích mimouzlinových manifestací,
počtu rizikových faktorů IPFP, výchozích B-symptomů, PET vyšetření v cyklu 2, Deauville skóre PET
vyšetření v cyklu 2 a podávání alternativní medikace v první linii léčby vykazovaly anylýzy konzistentní tendenci ve prospěch pacientů, kterým byl podáván přípravek
ADCETRIS + AVD ve srovnání s pacienty léčenými ABVD. Účinnost v populaci starších pacientů
CI 1,62]
Byly provedeny post-hoc analýzy modifikovaného PFS dle IRT u předem specifikovaných podskupin
pacientů s onemocněním stadia IV podle věku, regionu, výchozích mimouzlinových manifestací, počtu
rizikových faktorů IPFP, výchozích B-symptomů, výchozího stavu ECOG a pohlaví. Ve většině
podskupin vykazovaly anylýzy konzistentní tendenci ve prospěch pacientů, kterým byl podáván
přípravek ADCETRIS + AVD ve srovnání s pacienty léčenými ABVD. U pacientů s onemocněním ve
stadiu IV s hlášenými extranodálními ložisky přínos podle mPFS ložisek, nebyl v době analýzy Význam tohoto nálezu u pacientů s HL ve stadiu IV bez extranodálních ložisek není stanoven kvůli
malému počtu pacientů a nízkému počtu případů s onemocněním stadia IV v rameni A + AVD 1,53starších pacientů v populaci ITT.

Ke dni ukončení studie dne 1. června 2021, přibližně 5 let po zařazení posledního pacienta, ukázaly
výsledky v populaci ITT statisticky významné zlepšení celkového přežití v rameni s přípravkem
ADCETRIS + AVD ve srovnání s pacienty léčenými ABVD [HR = 0,59; 95 % CI V populaci ve stadiu IV byl pozorován poměr rizik pro celkové přežití 0,48 [95 % CI ve prospěch ramene ADCETRIS + AVD ve srovnání s pacienty léčenými ABVD, viz obrázek 3.

Medián celkového přežití nebyl dosažen ani u pacientů léčených A+AVD, ani u pacientů léčených
ABVD [95 %◦CI
Obrázek 3: Celkové přežití u pacientů s onemocněním ve stadiu IV ABVD

V populaci ITT podstoupilo o 33 % méně pacientů léčených přípravkem ADCETRIS + AVD
následnou záchrannou chemoterapii než v populaci pacientů léčených ABVD stadia IV podstoupilo o 35 % méně pacientů léčených přípravkem ADCETRIS + AVD následnou
záchrannou chemoterapii pacientů léčených přípravkem ADCETRIS + AVD podstoupilo vysokodávkovou chemoterapii a
transplantaci
30bodový dotazník hodnotící kvalitu života Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny
EORTC-QLQ-C30ITT, tak v populaci se stadiem IV.

Studie SGN35-
Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované, dvouramenné multicentrické studii u 329 pacientů s HL při riziku relapsu
nebo progrese po ASCT. Ze studie byli vyloučeni pacienti se známým onemocněním mozku /
meningeálním onemocněním, včetně PML v anamnéze. Charakteristika pacientů viz tabulka 8.
Z těchto 329 pacientů bylo randomizováno 165 pacientů do léčebného ramene a 164 pacienti byli
randomizováni do ramene s placebem. V této studii měli pacienti dostat první dávku po zotavení po
ASCT 1,8 mg/kg nebo odpovídajícím placebem intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny až
v 16 cyklech.

Způsobilí pacienti museli mít alespoň jeden z následujících rizikových faktorů:
• HL, který byl refrakterní vůči léčbě první linie,
• Recidivující nebo progresivní HL, který se vyskytl < 12 měsíců od konce léčby první linie,
• Extranodální postižení v době recidivy před ASCT včetně extranodálního šíření tkání mízních
uzlin do přilehlých životně důležitých orgánů.

Tabulka 8: Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii fáze 3 u HL po
prodělané ASCT

Charakteristika pacientů $'&QQPohlaví 76 M 97 M Výkonnostní stav ECOG
87 77 1 Medián počtu předchozích
chemoterapeutických režimů Medián doby od diagnózy HL po první
dávku 18,7 měs. Stadium onemocnění při počáteční diagnóze
HL

Stadium I 1 Stadium II 73 Stadium III 48 Stadium IV 43 Není známo 0 2 Stav PET vyšetření před ASCT
FDG-AVIDNÍ 64 FDG-NEGATIVNÍ 56 NEPROVEDENO 45 Extranodální postižení v době recidivy před
ASCT
54 B symptomya 47 Nejlepší odpověď na záchrannou léčbu před
ASCTb

.RPSOHWQt3DUFLiOQt6WDELOQt6WDYFKHPRWHUDSLHE

Refrakterní 5HODSV5HODSVa. U refrakterního onemocnění nebo po progresi nebo relapsu po léčbě první linie.
b. Stratifikační faktory u randomizace.

Výsledky účinnosti v době primární analýzy primárního cílového parametru jsou uvedeny v tabulce 9.
Primární cílový parametr PFS podle IRF byl splněn a ukázal rozdíl v mediánu PFS 18,8 měsíců ve
prospěch léčebného ramene.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti u pacientů s HL při zvýšeném riziku relapsu nebo progrese po
ASCT léčených přípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg podávaným každé 3 týdny primární analýza

$'&Qn = Poměr stratifikovaných
rizik
Přežití bez
progrese a

Medián podle IRF
42,9 měsíců
24,1 měsíců
0,Stratifikovaný log-rank
test p = 0,Medián podle zkoušejících Nedosaženo
15,80,Celkové přežití
Počet úmrtí 28 1,a. V době primární analýzy byl medián doby sledování pro obě ramena 30 měsíců [rozmezí, 0 až 50].
b. Stratifikovaný log-rank test nebyl proveden pro PFS podle zkoušejících.

Byly provedeny analýzy předem specifikovaných podskupin PFS podle IRF na základě nejlepší
odpovědi pacientů na záchrannou terapii před ASCT, stav HL po léčbě první linie, podle věku,
pohlaví, výchozí tělesné hmotnosti, výchozím výkonnostním stavu ECOG, počtu léčení před ASCT,
zeměpisné oblasti, stavu PET vyšetření před ASCT, stavu B symptomů po selhání léčby první linie a
stavu extranodálního onemocnění před ASCT. Analýzy ukázaly konzistentní trend ve prospěch
pacientů, kteří dostávali přípravek ADCETRIS, v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo,
s výjimkou pacientů ≥ 65 let věku
Nebyly pozorovány žádné rozdíly v kvalitě života mezi ramenem s léčebným přípravkem a ramenem
s placebem. Analýza využívání zdrojů ve zdravotnictví že hospitalizace a ambulantní návštěvy, stejně jako pracovní dny / jiné aktivity, které pacienti i
pečovatelé zameškali, byly nižší u přípravku ADCETRIS v porovnání s placebem u pacientů s HL při
zvýšeném riziku relapsu.

Aktualizovaná analýza provedená 3 roky po následné léčbě ukázala neustálé zlepšování PFS bez progrese
V době ukončení studie, přibližně 10 let po zařazení prvního pacienta, vykazovalo PFS podle
zkoušejících i nadále přínos v souladu s výsledky uváděnými v době primární analýzy Obrázek 4 znázorňuje PFS podle zkoušejících v populaci ITT při ukončení studie.

Obrázek 4: Kaplan-Meierův graf PFS podle zkoušejících

Analýzy post-hoc rizikových faktorů

Byly provedeny post-hoc analýzy primární analýzy primárního cílového parametru, aby bylo možné
vyhodnotit dopad zvýšeného rizika Reprezentativní rizikové faktory pro tyto analýzy byly:
• HL, který se objevil po < 12 měsících, nebo HL, který byl refrakterní vůči léčbě první linie,
• Nejlepší odpověď PR nebo SD na poslední záchrannou terapii dle vyšetření CT a/nebo PET,
• Extranodální onemocnění u relapsu před ASCT,
• B symptomy u relapsu před ASCT,
• Dvě nebo více předchozích záchranných terapií.

Výsledky těchto post-hoc analýz naznačují zvýšený klinický přínos pro pacienty se dvěma nebo více
rizikovými faktory, ale nenaznačují žádný rozdíl na základě jednotlivých rizikových faktorů.
U pacientů s jedním rizikovým faktorem pro relaps nebo progresi nebyl pozorován žádný přínos
ohledem na PFS nebo OS.

Tabulka 10: Shrnutí PFS podle IRF a OS podle počtu rizikových faktorů ve studii fáze 3 u HL
po ASCT
Přežití bez progrese podle IRF
3RþHWIDNWRU$faktorů ≥ Počet rizikových
faktorů ≥ ADCETRIS
n = Placebo
n = ADCETRIS
n = Placebo
n = ADCETRIS
n = Placebo
n = Počet pacientů
sonemocnění
nebo úmrtíma
Poměr
stratifikovanéh
1,

0,

0,43

Celkové přežití
faktorů = Počet rizikových faktorů ≥ 2 Počet rizikových faktorů ≥ ADCETRIS
n = Placebo
n = ADCETRIS
n = Placebo
n = ADCETRIS
n = Placebo
n = Počet úmrtíPoměr
stratifikovanéh
7,

0,
b. Naznačuje výsledky z nestratifikované analýzy.
c. Případy jsou úmrtí z jakékoliv příčiny.

V době aktualizované analýzy faktory byl poměr rizik pro PSF podle IRF 0,49 zkoušejících byl 0,41
Obrázek 5: Kaplan-Meierův graf PFS podle IRF u pacientů s ≥ 2 rizikovými faktory následného sledování

Obrázek 6: Kaplan-Meierův graf PFS na zkoušejícího u pacientů s ≥ 2 rizikovými faktory

V době ukončení studie, přibližně 10 let po zařazení prvního pacienta, činil poměr rizik pro PFS podle
zkoušejících u pacientů se 2 nebo více rizikovými faktory 0,41 PFS podle zkoušejících u pacientů se 3 nebo více rizikovými faktory činil 0,38 Výsledky celkového přežití byly i nadále v souladu s výsledky pozorovanými v době primární
analýzy.

Studie SG035-
Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS podávaného v monoterapii byla hodnocena v pivotní
otevřené, jednoramenné, multicentrické studii u 102 pacientů s relabujícím nebo refrakterním HL.
Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění je uveden v tabulce 11 níže.

Tabulka 11: Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii fáze 2 u
relabujícího nebo refrakterního HL

Charakteristiky pacientů QPohlaví 48 M Výkonnostní stav ECOG
42 60 Předchozí ASCT 102 Předchozí režimy chemoterapie 3,5 Doba od ASCT do prvního potransplantačního relapsu 6,7 měs. Histologicky potvrzené onemocnění s expresí CD30 102 &KDUDNWHULVWLN\Primárně refrakterní k úvodní léčběa 72 Refrakterní k poslední léčbě 43 B symptomy na začátku léčby 35 Stadium III při počáteční diagnóze 27 Stadium IV při počáteční diagnóze 20 a. Primárně refrakterní HL je definován jako nedosažení kompletní remise při úvodní léčbě nebo progrese do 3 měsíců od
ukončení úvodní léčby.

Osmnáct byl 9
Odpověď na léčbu přípravkem ADCETRIS byla hodnocena nezávislou komisí Facility, IRFLéčebná odpověď byla hodnocena na základě spirálního CT vyšetření hrudníku, krku, břicha a pánve,
vyšetření PET a klinických dat. Hodnocení odpovědi byla prováděna v cyklech 2, 4, 7, 10, 13 a 16,
s vyšetřením PET v cyklech 4 a 7.
Poměr objektivní odpovědi intent-to-treat [ITT]dosáhlo 33 % [31 %, 51 %]snímků. Z léčených pacientů pak 8 pacientů s léčebnou odpovědí podstoupilo alogenní transplantaci
kmenových buněk. Další výsledky účinnosti viz tabulka 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti u pacientů s relabujícím nebo refrakterním Hodgkinovým
lymfomem léčených přípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg podávaným každé 3 týdny

Nejlepší klinická odpověď Poměr objektivní odpovědi Poměr kontroly onemocnění PR + SD98 Poměr objektivní odpovědi &HONRYpMedián 40,5 měsíce 28,7; 61,Odhadovaná 5 letá míra celk. přežití 41 % 31 %, 51 %
a. Rozmezí doby trvání odpovědi u pacientů, kteří dosáhli objektivní odpovědi b. Nelze určit.

Explorační analýza u jednotlivých pacientů ukázala, že přibližně u 64 % pacientů s HL léčených
přípravkem ADCETRIS v rámci klinické studie SG035-0003 došlo ke zlepšení klinického přínosu na
základě delšího přežití bez progrese
Z 35 pacientů u 27 pacientů
Data u pacientů s HL, kteří nejsou kandidáty na transplantaci kmenových buněk
Studie C
Jednoramenná studie fáze 4 byla provedena u pacientů s relabujícím nebo refrakterním HL kteří dostali alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim a v době začátku léčby přípravkem
ADCETRIS nebyli považování za kandidáty pro SCT nebo multimodální chemoterapii. Vhodným
pacientům neměla být podána předchozí SCT. Mediánový počet cyklů byl 7 16 cyklů
V době primární analýzy primárního cílového parametru podle hodnocení IRF činil poměr objektivní
odpovědi hlášena pro 7 pacientů medián odezvy, definovaný jako doba od první dávky k nejbližšímu PR nebo CR, šest týdnů činí 5 až 39 týdnůklinické odpovědi v CR nebo PR, byl 11 týdnů ADCETRIS. 32 pacientů ADCETRIS po mediánu léčby 7 cykly
Z 60 pacientů, kteří se zúčastnili této studie, absolvovalo 49 pacientů chemoterapeutický režim a 11 pacientů IRF bylo ORR 51 % chemoterapeutický režim, a 45 % chemoterapeutický režim. U pacientů, kteří absolvovali > 1 předchozí chemoterapeutický režim, byla
nejlepší celková odezva na CR hlášena u 6 pacientů pacientů, kteří absolvovali 1 předchozí chemoterapeutický režim, bylo CR hlášeno u 1 pacienta a PR bylo hlášeno u 4 pacientů dostalo 22 pacientů pacientů
Údaje byly rovněž získány od pacientů klinických farmakologických studií a od pacientů kteří neprodělali ASCT a byli léčeni přípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg každé tři týdny.

Počáteční charakteristika pacientů vykazovala selhání několika předchozích chemoterapeutických
režimů devět procent
Výsledky těchto studií fáze 1 a zkušenosti získané během NPP ukazují, že u pacientů s relabujícím či
refraktorním HL, kteří neprodělali ASCT, je možno dosáhnout klinicky významné odpovědi, což
prokazuje poměr objektivní odpovědi na léčbu 54 %, hodnoceno zkoušejícím, a poměr kompletní
remise 22 % po mediánu 5 cyklů léčby přípravkem ADCETRIS.

Studie SGN35-006
Účinnost opakované léčby u pacientů, kteří v minulosti reagovali ADCETRIS, byla hodnocena v otevřené multicentrické studii fáze II. Dvaceti pacientům s relabujícím
nebo refrakterním HL byla podána počáteční dávka 1,8 mg/kg a jednomu pacientovi počáteční dávka
1,2 mg/kg přípravku ADCETRIS intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Medián počtu
podaných cyklů byl 7 přípravkem ADCETRIS dosáhlo 6 pacientů remise, na ORR 60 %. Medián doby trvání odpovědi byl 9,2 a 9,4 měsíce u pacientů, kteří dosáhli OR

Systémový anaplastický velkobuněčný lymfom

Studie SGN35-
Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS se vyhodnocovala v randomizovaném, dvojitě
zaslepeném aktivně kontrolovaném multricentrickém klinickém hodnocení se 452 pacienty s dosud
neléčeným CD30+ PTCL v kombinaci s cyklofosfamidem [C], doxorubicinem [H] a prednisonem [P]
imunohistochemickým vyšetřením. Zařazováni byli pouze pacienti s CD30 + PTCL, kteří byli
způsobilí pro režim na bázi cyklofosfamidu [C], doxorubicinu [H], vinkristinu [O] a prednisonu [P]
[CHOP]podtypy PTCL jsou uvedeny v tabulce 13. Ze 452 pacientů 226 bylo randomizováno k
léčbě přípravkem ADCETRIS + CHP a 226 pacientů bylo randomizováno k léčbě s CHOP.
Randomizace byla rozvrstvená podle ALK na základě pozitivního sALCL oproti všem ostatním
podtypúm a na základě skóre mezinárodního prognostického indexu 1,8 mg/kg přípravku ADCETRIS podávaným jako intravenózní infuze po dobu 30 minut 1. den
každého 21denního cyklu + CHP doxorubicin 50 mg/m2 každé 3 týdny intravenózní infuzí; a prednison 100 mg 1. až 5. den každého
3týdenního cyklu, perorálněshrnutí výchozích charakteristik pacientů a onemocnění.
Tabulka 13: Shrnutí výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii fáze 3 s dosud
neléčeným PTCL
Populace ITT Populace sALCLb
Charakteristiky pacienta ADCETRIS
+ CHP
n =&+23
Q$'&Q&+23
QMedián věku 55,0 Pacienti ve věku ≥ 65 let Mužské pohlaví, n Stav ECOG, n 84 90 51 &KDUDNWHULVWLN\Diagnóza na základě lokálního
hodnocení, n
sALCL 162 ALKALK29 Angioimunoblastický Tlymfom 30 吀dospělých 吀enteropatii Medián času od diagnózy po první
dávku, měsíce 0,8 Stadium onemocnění při stanovení
diagnózy PTCL, n 却却却Stadium IVSkóre IPI 　45 74 66 㐀㔀Extranodální postižení v době
diagnózy, n ≤>Výchozí postižení kostní dřeně na
základě biopsie lymfomu, n 䅮Neb. U pacientů s lokálně diagnostikovaným sALCL.

Primárním cílovým parametrem studie SGN35-014 bylo PFS podle IRF definováným jako čas od data
randomizace do data prvního zdokumentování progrese onemocnění, úmrtí z jakékoli příčiny nebo
podání následné protinádorové léčby k léčení reziduálního nebo progresivního onemocněním, podle
toho, který stav nastane dříve. Podání následné konsolidační radioterapie, následné chemoterapie pro
účely mobilizace kmenových buněk periferní krve nebo konsolidační transplantace autologních nebo
alogenních kmenových buněk nebyly považovány za progresi onemocnění ani za zahájení nové
protinádorové léčby.

Hlavními sekundárními cílovými parametry byly PFS podle IRF u pacientů s centrálně potvrzeným
sALCL, výskytem CR podle IRF po dokončení zkoušené léčby, OS a ORR podle IRF po dokončení
zkoušené léčby, které se zkoušely postupem tzv. fixed-sequence zkoušení podle statistické
významnosti PFS podle IRF.

Primární cílový parametr a alfa-chráněné klíčové sekundární cílové parametry, které se hodnotily
hierarchicky, byly splněny. Medián PFS podle IRF v populaci ITT byl 48,2 měsíce ve skupině
ADCETRIS + CHP oproti mediánu 20,8 měsíce ve skupině CHOP. Stratifikace poměru rizik byla 0,ADCETRIS + CHP oproti CHOP. U celkového přežití byl stratifikovaný poměr rizika 0,66 0,46; 0,95; p = 0,024
PFS podle IRF pro pacienty s centrálně potvrzeným sALCL bylo předem stanoveným klíčovým
sekundárním cílovým parametrem. Medián PFS podle IRF byl 55,7 měsíce ve skupině
ADCETRIS + CHP oproti mediánu 54,2 měsíce ve skupině CHOP. Stratifikovaný poměr rizika 0,PFS u ADCETRIS + CHP versus CHOP
U pacientů s lokálně diagnostikovaným sALCL byly provedeny analýzy podskupin. U celkového
přežití byl stratifikovaný poměr rizika 0,54 OS u ADCETRIS + CHP versus CHOP, viz obrázek 8. Na konci léčby byl výskyt CR podle
hodnocení IRF 71,0 % u pacientů ve skupině ADCETRIS + CHP ve srovnání s 53,2 % u pacientů ve
skupině CHOP s rozdílem 17,7 % hodnocení IRF 87,7 % u pacientů ve skupině ADCETRIS + CHP ve srovnání s 70,8 % u pacientů ve
skupině CHOP s rozdílem 16,9 % ALK-sALCL byl stratifikovaný poměr rizika pro PFS na IRF 0,29 IS: 0,44; 0,95
Tabulka 14: Výsledky účinnosti léčby pacientů s dosud neléčeným sALCL léčených 1,8 mg/kg
přípravku ADCETRIS 1. den 3týdenního cyklu
ADCETRIS + CHP
n =&+23
Q3Počet pacientů s událostí PFS, n Medián PFS, měsíce Poměr rizika Hodnota-pc 0,2GKDGRYDQpměsících 88,0 %
68,4 %
12 měsících 78,7 %
60,3 %
24 měsících 68,4 %
53,9 %
36 měsících 65,5 %
50,2 %
26e
Počet úmrtí Medián OS, měsíce Poměr rizika Hodnota-pc,f 0,0tUD% Hodnota-pf,h 0,255g
% Hodnota-pf,h < 0,CR = kompletní remise; IRF = nezávislá hodnotící instituce; NE: neodhadnutelné; ORR = výskyt objektivní odpovědi;
PFS = přežití bez progrese.
a. PFS na IRF se počítá z pacientů s centrálně potvrzeným sALCL, s n = 163 pacientů ve skupině A + CHP a n = 151 ve
skupině CHOP. OS, CR a ORR se počítají u pacientů s lokálně diagnostikovaným sALCL.
b. Poměr rizika proporčního rizika s faktory rozvrstvení prognostického indexu [IPI] na začátku studiec. Hodnota p je vypočtena pomocí stratifikace log-rank testu.
d. Výskyt PFS je odhadnut pomocí Kaplanových-Meierových metod a 95 % CI je vypočítán pomocí metody
komplementární log-log transformace.
e. Medián sledování OS ve skupině s přípravkem ADCETRIS + CHP byl 38,5 měsíce; ve skupině CHOP byl 41,0 měsíce.
f. p-hodnota se pro multiplicity neupravuje.
g. Odpověď podle kritérií mezinárodní pracovní skupiny z roku 2007 na konci léčby.
h. Hodnota p je vypočtena pomocí stratifikovaného Cochranova-Mantelovho-Haenszelovho testu.

Obrázek 7: Přežití bez progrese podle IRF v populaci sALCL CHOP

Obrázek 8: Celkové přežití v populaci sALCL analýza

* p-hodnota celkového přežití se pro multiplicity neupravuje.

V době ukončení studie, vice než 7 let po zařazení prvního pacienta, ukazovaly výsledky PFS podle
zkoušejících v populaci ITT 30 % snížení rizika událostí PFS v rameni s přípravkem
ADCETRIS+CHP ve srovnání s pacienty léčenými CHOP Výsledky PFS podle zkoušejících v populaci s sALCL ukazovaly 45 % snížení rizika událostí PFS
v rameni s přípravkem ADCETRIS+CHP ve srovnání s pacienty léčenými CHOP CI
V době ukončení studie ukazovaly výsledky celkového přežití i nadále přínos a byly v souladu
s výsledky uváděnými v době primární analýzy. Výsledky celkového přežití v populaci ITT ukazovaly
28 % snížení rizika úmrtí v rameni s přípravkem ADCETRIS+CHP ve srovnání s pacienty léčenými
CHOP ukazovaly 34 % snížení rizika úmrtí v rameni s přípravkem ADCETRIS+CHP ve srovnání s pacienty
léčenými CHOP
Obrázek 9: Celkové přežití v populaci s sALCL studie

Studie SG035-
Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS jako jediné účinné látky byla hodnocena v otevřené,
jednoramenné, multicentrické studii u 58 pacientů s relabujícím nebo refrakterním sALCL. Shrnutí
výchozích charakteristik pacientů a onemocnění viz Tabulka 15 níže.

Tabulka 15: Shrnutí výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii fáze relabujícího nebo refrakterního sALCL

Charakteristika pacientů QPohlaví 33M Výkonnostní stav ECOGa
19 38 Před ASCT 15 Předchozí režimy chemoterapie Histologicky potvrzené onemocnění s expresí CD30 57 Anaplastická lymfomová kináze onemocnění
42 &KDUDNWHULVWLNDPrimárně refrakterní na léčbu první linieb 36 Refrakterní na poslední léčbu 29 Relabující vůči poslední léčbě 29 Výchozí B symptomy 17 Stadium III při počáteční diagnóze 8 Stadium IV při počáteční diagnóze 21 a. Jeden pacient měl výchozí stav ECOG 2, což bylo protokolem zakázáno, a je to zachyceno jako: Nesplňuje kritéria pro
zařazení.
b. Primární refrakterní sALCL je definován jako neschopný dosáhnout kompletní remise vůči nebo s progresí do 3 měsíců
po ukončení léčby první linie.

Medián doby od počáteční diagnózy sALCL po první dávku přípravku ADCETRIS byl 16,8 měsíců.

Deset
Odpověď na léčbu přípravkem ADCETRIS byla hodnocena nezávislou komisí Facility, IRFLéčebná odpověď byla hodnocena na základě spirálního CT vyšetření hrudníku, krku, břicha a pánve,
vyšetření PET a klinických dat. Hodnocení odpovědi byla prováděna v cyklech 2, 4, 7, 10, 13 a 16,
s vyšetřením PET v cyklech 4 a 7.

Poměr objektivní odpovědi intent-to-treat [ITT]Odhadovaná doba celkového přežití po 5 letech byla 60 % sledování prováděná zkoušejícími se většinou shodovala s nezávislým hodnocením snímků. Z léčených pacientů
pak 9 pacientů s léčebnou odpovědí podstoupilo alogenní transplantaci kmenových buněk dalších 9 pacientů s léčebnou odpovědí podstoupilo autologní SCT. Další výsledky účinnosti viz
tabulka 16 a obrázek 10.

Tabulka 16: Výsledky účinnosti u pacientů s relabujícím nebo refrakterním sALCL, kterým
bylo podáváno 1,8 mg/kg přípravku ADCETRIS každé 3týdny

Nejlepší klinická odpověď Poměr objektivní Poměr kontroly onemocnění PR + SD52 Objektivní odpověď 3HåLWtMedián 14,6 6,9; 20,&HONRYpMedián Nedosaženo 21,3; NEb
a. Rozmezí doby trvání odpovědi u pacientů, kteří dosáhli objektivní odpovědi b. Nelze určit.

Obrázek 10: Kaplan-Meierův graf OS

Explorační analýza u jednotlivých pacientů ukázala, že přibližně u 69 % pacientů s aALCL léčených
přípravkem ADCETRIS v rámci klinické studie SG035-0004 došlo ke zlepšení klinického přínosu na
základě delšího přežití bez progrese
Ze 17 pacientů symptomy vymizely za medián doby 0,7 měsíce od nasazení přípravku ADCETRIS.

Studie C
Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS podávaného v monoterapii byla rovněž hodnocena
v otevřené jednoramenné multicentrické studii fáze 4 u 50 pacientů s relabujícím nebo refrakterním
sALCL. Poměr objektivní odpovědi v populaci intent-to-treat [ITT]dosaženo intent-to-treat [ITT]pacientů. Mediánu doby trvání kompletní remise Procento živých subjektů

Doba 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Pacienti ITT 58 25 -- N Události 58 Pacientů s riziky s hodnoceními zkoušejících. Z léčených pacientů podstoupilo 13 pacientů transplantaci
hematopoetických kmenových buněk.
Souhrnné údaje ze studií C25006 a SG035-0004 podle hodnocení IRF 76 % odpovědi 45 % dosaženo u 96 % hodnotitelných pacientů. Medián doby trvání kompletní remise hodnocení IRF činil 26,3 měsíců většinou shodovala s hodnoceními zkoušejících.

Studie SGN35-006
Účinnost opakované léčby u pacientů, kteří v minulosti reagovali ADCETRIS, byla hodnocena v otevřené multicentrické studii fáze 2. Sedmi pacientům s relabujícím
sALCL byla podána počáteční dávka 1,8 mg/kg a jednomu pacientovi počáteční dávka 1,2 mg/kg
přípravku ADCETRIS intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Medián počtu podaných
cyklů byl 8,5 dostali celkem 11 opakovaných léčeb. Výsledkem opakované léčby přípravkem ADCETRIS bylo
pacientů CR 12,3 měsíce u pacientů, kteří dosáhli OR
Kožní T-buněčný lymfom

Studie C
Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS podávaného v monoterapii byla hodnocena v pivotní
otevřené, randomizované, multicentrické studii fáze 3 u 128 pacientů s histologicky potvrzeným
CD30+ CTCL. Pozitivita CD30 byla definována jako ≥ 10 % cílových lymfoidních buněk
vykazujících membránové, cytoplazmatické a/nebo Golgiho barvení na základě
imunohistochemického testu [MF] nebo primárního kožního anaplastického velkobuněčného lymfomu [pcALCL] byli pokládáni za
způsobilé pro zařazení do studie. Pacienti byli rozděleni podle těchto typů onemocnění a
randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem ADCETRIS, nebo přípravkem methotrexát nebo
bexaroten dle volby lékaře. Pacienti s pcALCL podstoupili buď předchozí radiační terapii, nebo
nejméně jednu předchozí systémovou terapii a pacienti s MF podstoupili nejméně jednu předchozí
systémovou terapii. Pacienti se souběžnou diagnózou systémového ALCL, Sézaryho syndromu a
jiného nehodgkinského lymfomu Pacienti byli léčeni přípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg intravenózně po dobu 30 minut každé
týdny až v 16 cyklech nebo přípravkem dle volby lékaře po dobu až 48 týdnů. Medián počtu
podaných cyklů činil v rameni s přípravkem ADCETRIS přibližně 12 cyklů. V rameni s léčbou dle
volby lékaře činil medián doby trvání léčby přibližně 16 týdnů V tabulce 17 je uveden souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění.

Tabulka 17: Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii CTCL fáze
Charakteristiky pacientů ADCETRIS
n = Volba lékaře
bexarotenn =Medián věku Pacienti ≥ 65 let n Pohlaví n 28 33 M 24 37 M Výkonnostní stav ECOG n 43 18 16 &KDUDNWHULVWLN\Medián počtu předchozích terapií
Medián počtu terapií cílených na
kůži Medián počtu systémových terapií
MF, n Časná Pokročilá pcALCL, n Pouze kůže 9 Extrakutánní onemocnění 7 a Jeden pacient v každém rameni měl neúplné referenční údaje a není do tabulky zahrnut

Nejčastějšími předchozími terapiemi cílenými na kůži v ITT populaci byly radioterapie fototerapie populaci byly chemoterapie
Primárním cílovým parametrem byl výskyt objektivní odpovědi trvající nejméně 4 měsíce
posouzením globálního skóre odpovědi modified Severity Weighted Assessment Tool [mSWAT], posuzováno jednotlivými zkoušejícímiradiografického vyšetření uzlin a viscerálních orgánů a detekce cirkulujících Sézaryho buněk 2011
Tabulka 18: Výsledky účinnosti u pacientů s CTCL léčených přípravkem ADCETRIS v dávce
1,8 mg/kg, podávaným každé 3 týdny

ADCETRIS
Volba lékaře
bexarotenn =9êVN\WN Procentuální rozdíl 36 43,8 Hodnota p < 0,001
ÒSOQiN Procentuální rozdíl 10 14,1 Korigovaná hodnota pa 0,0046
3HåLWtMedián 95 % CI Korigovaná hodnota pa < 0,001
a. Vypočteno na základě vážené Holmovy metody

Byly provedeny analýzy předem specifikovaných podskupin ORR4 podle IRF na základě podtypu
CTCL pacientů, léčby dle volby lékaře, výchozího stavu ECOG, věku, pohlaví a zeměpisné oblasti.
Analýzy ukázaly konzistentní trend ve prospěch pacientů, kteří dostávali přípravek ADCETRIS,
v porovnání s pacienty, kteří dostávali léčbu dle volby lékaře. ORR4 činil 50 a 75 % v rameni
s přípravkem ADCETRISve srovnání s 10,2 %, respektive 20 % v případě MF, respektive pcALCL

Mezi léčebnými rameny nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v kvalitě života základě pětidimenzionálního dotazníku EuroQol [EQ-5D] a Funkčního hodnocení léčby nádorového
onemocnění – obecné [FACT-G]
Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS byla hodnocena ve dvou doplňkových otevřených
studiích u 108 pacientů s relabujícím CD30+ CTCL bez ohledu na úroveň exprese CD30 pacientů s MF a pcALCL i pacientů s SS, LyP a smíšenou histologií CTCLpřípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny až
v 16 cyklech. Výsledky bezpečnosti a účinnosti v těchto studiích byly v souladu s výsledky studie
C25001. Celkový výskyt odpovědi u MF byl 54-66 %; pcALCL, 67 %; SS, 50 %; LyP, 92 %; a
smíšené CTCL histologie, 82-85 %.

Pediatrická populace

Kombinovaná terapie
C
Bezpečnost a protinádorová aktivita přípravku ADCETRIS byla hodnocena v otevřené, multicentrické
studii u 59 pediatrických pacientů v pokročilém stádiu v kombinaci s chemoterapií [AVD]procent pacientů léčeno v 1. a 15. den každého 28denního cyklu dávkou 48 mg/m2 přípravku ADCETRIS podávaného
intravenózní infuzí trvající 30 minut + 25 mg/m2 doxorubicinu, 6 mg/m2 vinblastinu a
375 mg/m2 dakarbazinu. Dávka přípravku ADCETRIS dle tělesného povrchu byla zvolena tak, aby
odpovídala pozorovaným farmakokinetickým expozicím u dospělých ve studii C25003. Pediatrické
maximální tolerované dávky objektivní odpovědi dle hodnocení IRF po ukončení léčby, přičemž u 76 % bylo dosaženo kompletní
odpovědi. Žádný pacient nezemřel. Bylo hlášeno, že celkem 13 pacientů populaci podstoupilo ozařování po 6. cyklu.

Monoterapie
C
Bezpečnost, farmakokinetika a protinádorová aktivita přípravku ADCETRIS u 36 pediatrických
pacientů 12 až 17 let, n = 24zvyšováním dávek pediatrickou maximální tolerovanou dávku hodnotila farmakokinetiku přípravku ADCETRIS léčené 1,4 mg/kg a 9 pacientů byla stanovena na 1,8 mg/kg. Po dobu studie bylo celkem 16 pacientů s r/r HL a 17 pacientů s r/r
sALCL, z nichž 10 bylo s první recidivou, léčeno 1,8 mg/kg přípravku ADCETRIS. Celkový výskyt
odpovědi 33 pacientů, kteří dostávali RP2D, bylo 32 vyhodnotitelných na odpověď. ORR byla 47 % u pacientů s
r/r HL, u nichž byla odpověď vyhodnotitelná, 53 % u pacientů s r/r sALCL a 60 % u pacientů s
sALCL s první recidivou. Osm pacientů s HL a 9 pacientů s sALCL dostávalo SCT po léčbě
přípravkem ADCETRIS.