ZAHRON COMBI - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls145207/2022
a k sp. zn. sukls134466/2021, sukls243311/2021, suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zahron Combi 10 mg/5 mg tvrdé tobolky
Zahron Combi 10 mg/10 mg tvrdé tobolky
Zahron Combi 20 mg/5 mg tvrdé tobolky
Zahron Combi 20 mg/10 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

10 mg/5 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje rosuvastatinum 10 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a amlodipinum mg (jako amlodipini besilas).
10 mg/10 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje rosuvastatinum 10 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a amlodipinum
10 mg (jako amlodipini besilas).
20 mg/5 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje rosuvastatinum 20 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a amlodipinum mg (jako amlodipini besilas).
20 mg/10 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje rosuvastatinum 20 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a amlodipinum
10 mg (jako amlodipini besilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

10 mg/5 mg: tvrdé želatinové tobolky velikosti 1 s bílým neprůhledným tělem s červeným potiskem „Aml 5 mg“ a s
bílým neprůhledným víčkem se zeleným potiskem „Rsv 10 mg“.

10 mg/10 mg: tvrdé želatinové tobolky velikosti 00 s bílým neprůhledným tělem s červeným potiskem „Aml 10 mg“
a červenou linkou a s bílým neprůhledným víčkem se zeleným potiskem „Rsv 10 mg“.

20 mg/5 mg: tvrdá želatinová tobolka velikosti 00 s bílým neprůhledným tělem s červeným potiskem „Aml 5 mg“ a
s bílým neprůhledným víčkem se zeleným potiskem „Rsv 20 mg“ a zelenou linkou.

20 mg/10 mg: tvrdá želatinová tobolka velikosti 00 s bílým neprůhledným tělem s červeným potiskem „Aml 10 mg“
a červenou linkou a s bílým neprůhledným víčkem se zeleným potiskem „Rsv 20 mg“ a zelenou linkou.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Přípravek Zahron Combi je indikován k substituční terapii u těch pacientů s hypertenzí, kteří jsou adekvátně
kontrolováni současným podáváním rosuvastatinu a amlodipinu ve stejné dávce, jaká je obsažena v kombinaci.
Tento léčivý přípravek je indikován k léčbě hypertenze u dospělých pacientů s vysokým odhadovaným rizikem
první kardiovaskulární příhody (pro prevenci závažných kardiovaskulárních příhod), jako přídatná léčba ke korekci
jiných rizikových faktorů nebo mají současně jeden z následujících stavů:
• primární hypercholesterolemie (typ IIa včetně heterozygotní familiární hypercholesterolemie) nebo smíšená
dyslipidemie (typ IIb), jako doplněk k dietním opatřením v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a další
nefarmakologickou léčbu (např. tělesnou aktivitu, snížení tělesné hmotnosti) není uspokojivá.
• homozygotní familiární hypercholesterolemie, jako doplněk diety a jiné hypolipidemické léčby (např. LDL
aferéza), nebo pokud se tyto nedoporučují.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování
Před zahájením léčby je třeba pacienta nastavit na standardní dietu na snížení cholesterolu, která má pokračovat
i v průběhu léčby.
Doporučená dávka přípravku Zahron Combi je jedna tableta denně.
Kombinace s fixní dávkou není vhodná pro počáteční léčbu.
Před přechodem na přípravek Zahron Combi mají být pacienti kontrolováni na stabilních dávkách jednotlivých
složek užívaných ve stejnou dobu. Dávka přípravku Zahron Combi má být stanovena na základě dávek jednotlivých
složek obsažených v kombinaci v době změny přípravku.
V případě potřeby úpravy dávky léčivých látek obsažených v kombinovaném přípravku z jakékoli příčiny (např.
nově diagnostikovaná komorbidita, změna stavu pacienta nebo z důvodu lékové interakce) je třeba pacienty pro
novou titraci dávek převést na monokomponentní přípravky.
U hypertenzních pacientů se amlodipin podává v kombinaci s tiazidovými diuretiky, alfablokátory, betablokátory
nebo inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu.
V případě současného podávání s tiazidovými diuretiky, betablokátory a inhibitory angiotensin konvertujícího
enzymu není nutno dávkování amlodipinu nijak upravovat.
Starší pacienti
Není potřeba upravovat dávkování.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je používání přípravku Zahron Combi kontraindikováno pro všechny
dávky (viz body 4.3 a 5.2).
Amlodipin není dialýzovatelný. Amlodipin má být podáván se zvláštní opatrností u pacientů podstupujících dialýzu
(viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nebylo stanoveno doporučené dávkovací schéma
amlodipinu. Farmakokinetika amlodipinu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater studována.
U pacientů s Child-Pugh skóre 7 a nižším nebylo zaznamenáno žádné zvýšení systémové expozice rosuvastatinu.
Toto zvýšení však bylo pozorováno u pacientů s Child-Pugh skóre 8 a 9 (viz bod 5.2). U těchto pacientů je třeba
posoudit funkci ledvin (viz bod 4.4). Nejsou zkušenosti s podáváním rosuvastatinu pacientům s Child-Pugh skóre
vyšším než 9. Přípravek Zahron Combi je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).
Etnické rozdíly
U asijských pacientů byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu (viz bod 5.2).
Genetický polymorfismus
Specifické typy geneticky podmíněného polymorfismu mohou podmiňovat vyšší expozici rosuvastatinu (viz bod
5.2). U pacientů s takovými známými typy polymorfismu se doporučuje podávat nižší denní dávku rosuvastatinu.
Souběžná léčba
Rosuvastatin je substrátem pro různé transportní proteiny (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (včetně
rabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud je rosuvastatin podáván současně s některými léčivými přípravky, které zvyšují
plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce s těmito transportními proteiny (např. cyklosporin a
některé proteázové inhibitory včetně kombinací ritonavir a atazanavir, lopinavir a/nebo tipranavir; viz body 4.4 a
4.5). Pokud je to možné, je třeba zvážit alternativní možnosti léčby a pokud to není možné, pak uvažovat o
dočasném přerušení léčby rosuvastatinem. V případech, kdy je současná léčba těmito přípravky s rosuvastatinem
nevyhnutelná, je třeba pečlivě zvážit poměr prospěchu a rizika současné léčby a úpravu dávkování rosuvastatinu
(viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost podávání rosuvastatinu/amlodipinu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla
stanovena. Přípravek Zahron Combi se nedoporučuje u pacientů ve věku do 18 let používat.
Způsob podání
Tobolky přípravku Zahron Combi se užívají kdykoliv během dne a mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla. Mají
se spolknout a zapít tekutinou a nemají se žvýkat.

4.3. Kontraindikace

Související se složkou rosuvastatin:

• Aktivní onemocnění jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace sérových transamináz
a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní hranice normy (ULN)
• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min)
• Myopatie
• Souběžné užívání kombinace sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5).
• Současná léčba cyklosporinem
• Těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez přiměřených kontracepčních opatření
• Hypersenzitivita na rosuvastatin
Související se složkou amlodipin:
• Závažná hypotenze
• Šok (včetně kardiogenního šoku)
• Obstrukce levokomorového odtoku (např. aortální stenóza vysokého stupně)
• Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu
• Hypersenzitivita na amlodipin a na dihydropyridinové deriváty
Související s přípravkem Zahron Combi:
• Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, zvláště 40 mg, byla při vyšetření moči
diagnostickými proužky zjištěna přechodná nebo intermitentní proteinurie, většinou tubulárního původu. Nález byl
ve většině případů přechodného charakteru a nevedl k akutnímu či progresivnímu onemocnění ledvin (viz bod 4.8).
Četnost hlášení závažných renálních příhod byla vyšší u dávky 40 mg.
Účinky na kosterní sval
Při podávání rosuvastatinu ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách >20 mg, byly hlášeny nežádoucí účinky na
kosterní sval, např. myalgie, myopatie a vzácně rabdomyolýza. Velmi vzácně byl hlášen výskyt rabdomyolýzy při
užívání ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Není možné vyloučit farmakodynamickou interakci
a opatrnosti je třeba při současném použití (viz bod 4.5).
Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny zvýšení hodnot
CK, které mohou zkreslit interpretaci výsledků. Pokud jsou hodnoty CK na počátku významně zvýšené (>5x ULN),
je třeba kontrolu v průběhu 5-7 dní opakovat. Jestliže opakované měření potvrdí CK >5x ULN, léčba se nemá
zahajovat.
Před léčbou
Přípravek Zahron Combi, podobně jako jiné přípravky obsahující inhibitory HMG-CoA reduktázy, je třeba kvůli
rosuvastatinové složce předepisovat s opatrností pacientům s predispozicí k myopatii / rabdomyolýze, např.
pacientům s:
• poruchu funkce ledvin
• hypotyreózou
• osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných svalových poruch
• předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy nebo
fibrátů
• nadměrným požíváním alkoholu
• věku nad 70 let
• stavy, při kterých může dojít ke zvýšení plazmatických hladin (viz body 4.2, 4.5 a 5.2)
• současném používání fibrátů
U těchto pacientů se má riziko léčby zvážit v porovnání s jejím možným přínosem a doporučuje se jejich klinické
monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK na počátku významně zvýšené (>5x ULN), léčba se nemá zahajovat.
V průběhu léčby
Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost a křeče, zvláště
pokud jsou spojeny se zvýšenou teplotou a nevolností. U těchto pacientů je třeba stanovit hladinu kreatinkinázy.
Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5x ULN), anebo jsou svalové příznaky závažné,
případně působí problémy během dne (i když jsou hodnoty CK ≤5x ULN), je třeba léčbu přerušit. Po odeznění
příznaků a po úpravě hodnot CK k normálu je třeba zvážit opětovné zahájení léčby rosuvastatinem, nebo
alternativním inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce a bedlivě pacienta sledovat. U asymptomatických
pacientů není nutné hladiny CK pravidelně sledovat. Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie

(IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny včetně rosuvastatinu byl hlášen velmi vzácně. Klinicky
je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které
přetrvává navzdory přerušení léčby statiny.
V klinických studiích rosuvastatinu na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci s jinou léčbou prokázáno zvýšení
nežádoucích účinků na kosterní sval. U pacientů, kteří užívali jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty
kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antimykotiky, inhibitory
proteáz a makrolidovými antibiotiky byl pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopatií. Gemfibrozil zvyšuje riziko
myopatie, jestliže se podává současně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje
kombinace přípravku Zahron Combi a gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin lipidů současným podáváním
přípravku Zahron Combi a fibrátů nebo niacinu má převýšit potenciální riziko těchto kombinací (viz body 4.5 a 4.8).
Přípravek Zahron Combi se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou anebo během dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové
považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy
rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5).
Pacienty je třeba poučit, aby ihned vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví jakékoli příznaky svalové
slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.
Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.
Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě
závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Zahron Combi a kyseliny
fusidové pod bedlivým lékařským dohledem.
Přípravek Zahron Combi se nesmí podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na
myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renálního selhání v důsledku
rabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinní a
elektrolytové poruchy a nekontrolované křeče).
Účinky na játra
Podobně jako u jiných přípravků obsahujících inhibitory HMG-CoA reduktázy je třeba při podávání přípravku
Zahron Combi věnovat zvýšenou pozornost pacientům, kteří konzumují nadměrná množství alkoholu a/nebo mají
v anamnéze onemocnění jater.
Před začátkem a tři měsíce po nasazení léčby rosuvastatinem se doporučuje provést jaterní testy. Léčba
přípravkem Zahron Combi se má přerušit nebo se má dávka přípravku Zahron Combi snížit, pokud hladina
sérových transamináz dosáhne trojnásobku normální hodnoty.
U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypothyreoidismem nebo nefrotickým syndromem, je
třeba před zahájením léčby přípravkem Zahron Combi vyléčit základní onemocnění.
Poločas eliminace amlodipinu je prodloužený a hodnoty AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší;
dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno. V těchto případech je třeba začít léčbu amlodipinem s
nejnižší doporučenou dávkou, a je třeba opatrnosti při zahájení léčby i v případě zvyšování dávky. U pacientů s
těžkou poruchou funkce jater může být nutné dávku titrovat pomalu a pacienty bedlivě sledovat.
Etnické rozdíly
Výsledky farmakokinetických studií ukazují zvýšenou systémovou expozici u asijské populace ve srovnání s
příslušníky bílé (kavkazské) rasy (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).
Proteázové inhibitory
U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin současně s různými proteázovými inhibitory v kombinaci s ritonavirem,
byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba vážit mezi prospěchem léčby
rosuvastatinem na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, při podávání proteázových inhibitorů, a rizikem zvýšení
plazmatických koncentrací rosuvastatinu, pokud se rozhoduje o zahájení léčby a o zvyšování dávek rosuvastatinu
u pacientů léčených proteázovými inhibitory. Současné podávání s proteázovými inhibitory se nedoporučuje, pokud
nedojde k úpravě dávky rosuvastatinu (viz body 4.2 a 4.5).
Intersticiální plicní onemocnění
Ve výjimečných případech byly u některých statinů, zvláště při dlouhodobé léčbě, hlášeny případy intersticiálního
plicního onemocnění (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového
zdravotního stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud existuje u pacienta podezření na intersticiální
plicní onemocnění, je třeba léčbu statinem přerušit.
Diabetes mellitus
Některé výsledky naznačují, že skupina statinů zvyšuje hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s vysokým
rizikem onemocnění diabetem mohou v případech vhodné antidiabetické péče vyvolávat hyperglykemii. Riziko
však převažuje snížení vaskulárního rizika statiny, a proto nemá být důvodem k přerušení léčby statiny. Rizikoví
pacienti (hladina glukózy nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenze) mají být
klinicky i biochemicky podle národních doporučení sledováni.

Ve studii JUPITER byla celková četnost hlášení onemocnění diabetem 2,8 % ve skupině na rosuvastatinu a 2,3 %
ve skupině na placebu, většinou u pacientů s hladinou glukózy nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.
Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a
lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Při
předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích závažných kožních reakcí a mají být pečlivě
sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující výskyt této reakce, je nutné podávání přípravku Zahron
Combi okamžitě přerušit a zvážit alternativní léčbu.
Pokud se u pacienta při užívání přípravku Zahron Combi rozvinula závažná reakce jako SJS nebo DRESS, nesmí
se u tohoto pacienta léčba přípravkem Zahron Combi již nikdy znovu zahajovat.
Hypertenzní krize
Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.
Pacienti se srdečním selháním
Pacienti se srdečním selháním musí být vzhledem k amlodipinové složce léčeni s opatrností. V dlouhodobé
placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA třídy III a IV) byla u pacientů
léčených amlodipinem hlášena vyšší incidence plicního edému než u pacientů užívajících placebo (viz bod 5.1).
Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být s opatrností podávány pacientům s městnavým srdečním
selháním z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.
Použití při selhání ledvin
U těchto pacientů lze použít amlodipin v běžných dávkách. Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nekorelují
se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialýzovatelný.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je podávání přípravku Zahron Combi vzhledem k rosuvastatinové
složce kontraindikováno pro všechny dávky (viz body 4.3 a 5.2).
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v každé tabletě, to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Související se složkou rosuvastatin
Vliv současně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin
Inhibitory transportních proteinů
Rosuvastatin je substrátem některých transportních proteinů včetně absorpčního proteinu jater OATP1B1 a
efluxního transportéru BCRP. Současné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které inhibují tyto
transportní proteiny, může vést k zvýšení plazmatických koncentrací rosuvastatinu a zvýšení rizika myopatie (viz
body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).
Cyklosporin
Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení AUC rosuvastatinu ve
srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka 1). Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů léčených
cyklosporinem (viz bod 4.3). Současné podávání nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.
Proteázové inhibitory
Současné užívání rosuvastatinu a proteázového inhibitoru může značně zvýšit expozici rosuvastatinu, i když
přesný mechanismus interakce není známý (viz Tabulka 1). Ve farmakokinetické studii na zdravých
dobrovolnících bylo současné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného přípravku dvou proteázových
inhibitorů (300 mg atazanaviru / 100 mg ritonaviru) spojeno s 3násobným, resp. s 7násobným zvýšením AUC a
Cmax rosuvastatinu v rovnovážném stavu. Současné podávání rosuvastatinu a některých kombinací proteázových
inhibitorů je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení
expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).
Gemfibrozil a další přípravky na snížení hladiny lipidů
Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo k 2násobným hodnotám Cmax a AUC rosuvastatinu (viz
bod 4.4).
Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce
s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky
niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů (≥1 g/den), zvyšují riziko myopatie při podávání
současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají
samostatně.
Ezetimib
Současné užívání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu u

pacientů s hypercholesterolemií (Tabulka 1). Nelze nicméně, pokud se týká nežádoucích účinků, vyloučit
farmakodynamické interakce mezi přípravkem Zahron Combi a ezetimibem (viz bod 4.4).
Antacida
Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého
vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl slabší, pokud se antacidum
podalo 2 hodiny po podání přípravku Zahron Combi. Klinický význam této interakce se nezkoumal.
Erythromycin
Současné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo k 20% snížení AUC a 30% snížení hodnoty Cmax
rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané erythromycinem.
Enzymy cytochromu PVýsledky in vitro a in vivo studií ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymů
cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem těchto izoenzymů.
Proto se interakce na podkladě metabolismu zprostředkovaného cytochromem P450 neočekávají. Mezi
rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a
CYP3A4) nebyly pozorovány klinicky významné interakce.
Ticagrelor
Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, čímž se zvyšuje riziko akumulace rosuvastatinu. Ačkoli
přesný mechanismus není znám, v některých případech vedlo současné užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke
snížení renálních funkcí, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.
Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulku 1)
Pokud je nutné podávat rosuvastatin s jinými přípravky zvyšujícími expozici rosuvastatinu současně, dávky
rosuvastatinu musí být upraveny. Maximální denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice
rosuvastatinu nepřekročila expozici při podávání denní dávky rosuvastatinu 40 mg podávaného bez
interagujících léčivých přípravků, například rosuvastatin v dávce 20 mg s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a
rosuvastatin v dávce 10 mg v kombinaci s ritonavirem / atazanavirem (3,1násobné zvýšení).
Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než 2násobně, není nutné upravovat úvodní dávku, avšak
je třeba opatrnosti při zvýšení dávky rosuvastatinu nad 20 mg.
Tabulka 1.
Vliv současně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinem (AUC; v pořadí se snižující se velikosti)
z publikovaných klinických studií
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC
rosuvastatinu *
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg)
+ Voxilaprevir (100 mg) OD po dobu 15 dnů
10 mg jednorázově 7,4násobné ↑
Cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID, 6 měsíců 10 mg OD, 10 dnů 7,1násobné ↑
Darolutamid 600 mg BID, 5 dnů 5 mg jednorázově 5,2násobné ↑
Regorafenib 160 mg OD, 14 dnů 5 mg jednorázově 3,8násobný ↑
Atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg OD, 8 dnů
Simeprevir 150 mg OD, 7 dnů
10 mg,
jednorázově
20 mg OD, 7 dnů
3,1násobné ↑
2,8násobné ↑
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg jednorázově 2,7násobný ↑
Ombitasvir 25 mg/Paritaprevir 150 mg/Ritonavir 100 mg
OD/Dasabuvir 400 mg BID, 14 dnů
mg jednorázově 2,6násobný ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 11 dnů 10 mg jednorázově 2,3násobný ↑
Glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD, 7 dnů 5 mg OD, 7 dnů 2,2násobný ↑
Lopinavir 400 mg/ ritonavir 100 mg BID, 17 dnů
Klopidogrel 300 mg zaváděcí dávka, následovně 75 mg/hodin
20 mg OD, 7 dnů
20 mg,
jednorázově
2,1násobné ↑
2násobné ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg,
jednorázově 1,9násobné
↑

Eltrombopag 75 mg OD, 5 dnů 10 mg,
jednorázově 1,6násobné
↑
Darunavir 600 mg/ ritonavir 100 mg BID, 7 dnů 10 mg OD, 7 dnů 1,5násobné ↑
Tipranavir 500 mg/ ritonavir 200 mg BID, 11 dnů 10 mg,
jednorázově 1,4násobné
↑
Dronedaron 400 mg BID není dostupný 1,4násobné ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg,
jednorázově 1,4násobné
↑ **
Ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg, OD, 14 dnů 1,2násobné ↑ **
Fosamprenavir 700 mg/ ritonavir 100 mg BID, 8 dnů 10 mg,
jednorázově
↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 dnů 40 mg, 7 dnů ↔
Silymarin 140 mg TID, 5 dnů 10 mg,
jednorázově
↔
Fenofibrát 67 mg TID, 7 dnů 10 mg, 7 dnů ↔
Rifampicin 450 mg OD, 7 dnů 20 mg,
jednorázově
↔
Ketokonazol 200 mg BID, 7 dnů 80 mg,
jednorázově
↔
Flukonazol 200 mg OD, 11 dnů 80 mg,
jednorázově
↔
Erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg,
jednorázově 20%
↓
Baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg,
jednorázově 47%
↓
* Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi současným podáváním a rosuvastatinem
samotným. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako "↑", beze změny jako "↔", snížení jako "↓".
** Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně
Vliv rosuvastatinu na současně podávané léčivé přípravky
Antagonisté vitamínu K
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby rosuvastatinem či zvýšení dávky
rosuvastatinu u pacientů léčených současně antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiná kumarinová
antikoagulancia) vést ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Přerušení léčby rosuvastatinem
nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je žádoucí vhodné monitorování INR.
Perorální kontraceptiva / substituční hormonální léčba
Současné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvýšení AUC etinylestradiolu o 26 % a
norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního
kontraceptiva. U pacientek užívajících současně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu farmakokinetické
údaje nejsou dostupné, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však
podávala velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.
Jiné léčivé přípravky
Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce
s digoxinem.
Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny
může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou
nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika
úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit
léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.
Související se složkou amlodipin
Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin
CYP3A4 inhibitory
Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová
antimykotika, makrolidy jako erytromycin nebo klaritromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit
expozici amlodipinem, což vede ke zvýšenému riziku hypotenze. Klinické důsledky těchto farmakokinetických
odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku
upravit.
CYP3A4 induktory
Nejsou dostupné žádné údaje o účincích induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné užívání s induktory
CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést ke snížené plazmatické koncentraci amlodipinu. Proto
je třeba amlodipin spolu s induktory CYP3A4 podávat s opatrností.
Současné podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých
pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící vyšší pokles krevního tlaku.
Dantrolen (infuze)
U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a
kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie je nutné se u
pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertermie vyvarovat současnému
podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.
Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky
Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku je vyšší při podání jiných léčivých přípravků s antihypertenzním
účinkem.
Takrolimus:
Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšení hladiny takrolimu v krvi. Aby se zamezilo
toxicitě takrolimu, u pacientů léčených takrolimem je při současném podávání amlodipinu třeba monitorovat
hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby dávkování takrolimu upravit.
Cyklosporin:
Nebyly provedeny žádné interakční studie cyklosporinu s amlodipinem u zdravých dobrovolníků nebo jiných
populací s výjimkou u pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována variabilní zvýšení minimálních
koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % - 40 %). U pacientu po renální transplantaci je třeba u pacientů
léčených amlodipinem zvážit sledování hladin cyklosporinu a dle potřeby dávku cyklosporinu snížit.
Simvastatin:
Současné podávání vícenásobných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% zvýšení
expozice simvastatinem ve srovnání se simvastatinem samotným. U pacientů užívajících amlodipin je limit dávky
simvastatinu 20 mg denně.
V klinických studiích interakcí amlodipin neovlivňoval farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani warfarinu.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Zahron Combi je v průběhu těhotenství a kojení kontraindikován (viz bod 4.3).
Těhotenství
Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční metody.
Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou pro vývoj plodu nenahraditelné,
potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu těhotenství. Bezpečnost
amlodipinu v těhotenství nebyla stanovena. Studie na zvířatech prokázaly omezenou reprodukční toxicitu
rosuvastatinu, zatímco reprodukční toxicita byla pozorována po vysokých dávkách amlodipinu (viz bod 5.3). Pokud
pacientka otěhotní v průběhu užívání tohoto přípravku, je nutné léčbu okamžitě přerušit.
Kojení
Kojení je během podávání přípravku Zahron Combi kontraindikováno. Není známo, zda amlodipin přechází do
lidského mateřského mléka.
U laboratorních potkanů se rosuvastatin vylučuje do mléka. Neexistují údaje o vylučování rosuvastatinu do lidského
mateřského mléka (viz bod 4.3).
Fertilita
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v
hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné studii s potkany
byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Zahron Combi má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Studie hodnotící účinky rosuvastatinu na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Podle
farmakodynamických vlastností přípravku se nepředpokládá, že by rosuvastatin tyto schopnosti ovlivňoval. Při
řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se po dobu léčby mohou objevit závratě.
Amlodipin může mírně až středně ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud pacienti, kteří užívají
amlodipin, trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nauzeou schopnost reakce může být snížena. Doporučuje se
opatrnost.

4.8. Nežádoucí účinky

Velmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
MedDRA
třídy orgánových
systémů
nežádoucí účinky četnost
rosuvastatin amlodipin
Poruchy krve a
lymfatického systému
leukocytopenie, trombocytopenie - velmi
vzácné
trombocytopenie vzácné -
Poruchy imunitního
systému
alergické reakce - velmi
vzácné
reakce hypersenzitivity včetně angioedému vzácné -
Poruchy metabolismu a
výživy
hyperglykemie - velmi
vzácné
Endokrinní poruchy diabetes mellitus 1 časté -
Psychiatrické poruchy poruchy spánku (insomnie, noční můry), deprese není známo méně časté
změny nálad (včetně úzkosti) - méně časté
zmatenost - vzácné
Poruchy nervového
systému
závratě, bolest hlavy časté časté
synkopy - méně časté
somnolence - časté
třes, dysgeusie, hypestesie, parestesie - méně časté
hypertonie - velmi
vzácné
periferní neuropatie není známo velmi
vzácné
polyneuropatie, ztráta paměti velmi vzácné -
Poruchy oka poruchy zraku (včetně diplopie) - časté

Poruchy ucha a
labyrintu
tinnitus - méně časté
Srdeční poruchy palpitace - časté
arytmie (včetně bradykardie, komorové tachykardie
a fibrilace síní)
- méně časté
infarkt myokardu - velmi
vzácné
Cévní poruchy zrudnutí (návaly horka) - časté
hypotenze - méně časté
vaskulitida - velmi
vzácné
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
dyspnoe není známo méně časté
rinitida - méně časté
kašel není známo méně časté
Gastrointestinální
poruchy
změna způsobu vyprazdňování stolice (včetně
průjmu a zácpy)
- časté
zvracení - méně časté
bolest břicha časté časté
nauzea časté časté
dyspepsie - časté
sucho v ústech - méně časté
gastritida, hyperplazie dásní - velmi
vzácné
zácpa časté -
pankreatitida vzácné velmi
vzácné
průjem není známo -
Poruchy jater a
žlučových cest
hepatitida velmi vzácné velmi
vzácné
žloutenka velmi vzácné velmi
vzácné
zvýšení jaterních transamináz vzácné velmi
vzácné
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
alopecie - méně časté
purpura, diskolorace kůže, hyperhidróza, exantém - méně časté
angioedém, erythema multiforme, exfoliativní
dermatitida, Quinckeho edém, fotosenzitivita
- velmi
vzácné

vyrážka méně časté méně časté
svědění méně časté méně časté
kopřivka méně časté méně časté
Stevens-Johnsonův syndrom není známo velmi
vzácné
léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS)
není známo -
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
otoky kotníků - časté
bolesti zad - méně časté
svalové křeče - časté
myalgie časté méně časté
myopatie (včetně myositidy) vzácné -
rabdomyolýza vzácné -
lupus-like syndrom vzácné -
ruptura svalu vzácné -
artralgie velmi vzácné méně časté
imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie není známo -
poruchy šlach, komplikovány někdy rupturou není známo -
Poruchy ledvin a
močových cest
poruchy močení, nykturie, zvýšená frekvence
močení
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
poruchy potence (impotence) - méně časté
gynekomastie velmi vzácné méně časté
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
astenie časté časté
únava - časté
edém není známo velmi časté
bolest na hrudi, bolest, malátnost - méně časté
Vyšetření zvýšení hmotnosti, snížení hmotnosti - méně časté
(1) Frekvence závisí na přítomnosti / nepřítomnosti rizikových faktorů (hladina glukosy nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI
>30 kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenze v anamnéze).
Při léčbě amlodipinem byly hlášeny výjimečné případy extrapyramidového syndromu.
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků závislý na podávané dávce.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči diagnostickými proužky zjištěna proteinurie,
většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového množství bílkoviny na ++ či více byla

v určitém časovém období léčby pozorována u méně než 1 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 10 mg,
resp. 20 mg, a u přibližně 3 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl
zjištěn malý vzestup proteinurie (z negativního nálezu, resp. stopového množství na +). V průběhu pokračující
léčby došlo ve většině případů ke spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických studií a
údajů po uvedení přípravku na trh neprokázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním
onemocněním ledvin.
U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její výskyt nízký.
Účinky na kosterní sval
Při podávání všech dávek rosuvastatinu, zvláště pak při dávkách >20 mg, byly pozorovány nežádoucí účinky na
kosterní sval, např. myalgie, myopatie (včetně myositidy) a vzácně rabdomyolýza s nebo bez akutního selhání
ledvin.
U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý nárůst kreatinkinázy (CK). Ve většině případů
byl tento nárůst mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší (>5x ULN), je třeba léčbu
přerušit (viz bod 4.4).
Účinky na játra
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů užívajících rosuvastatin
pozorován na dávce závislý nárůst hladin transamináz. Ve většině případů byl tento vzestup mírný,
asymptomatický a přechodný.
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u některých statinů:
• sexuální dysfunkce
• výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4)
Četnost hlášení případů rabdomyolýzy, závažných renálních a závažných hepatálních příhod (týkající se většinou
zvýšených hladin jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na
nežádoucí účinky přímo na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv,
Šrobárova 48, 100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Symptomy
Dostupná data ukazují, že velké předávkování amlodipinem může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a
možnou reflexní tachykardii. Byla též hlášena výrazná a pravděpodobně prolongovaná systémová hypotenze
vedoucí až k šoku a úmrtí.
Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může projevit až
opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační opatření (včetně
hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.
Léčba
Pokud dojde k předávkování, je třeba zastavit léčbu přípravkem Zahron Combi a poskytnout podpůrnou a
symptomatickou léčbu. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy.
Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní kardiovaskulární podporu,
včetně častého monitorování srdečních a respiračních funkcí, elevaci dolních končetin a zvýšenou pozornost
cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči. Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být
užitečné vasokonstrikční látky, pokud ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů
kalciových kanálů je užitečné podat intravenózně monohydrát kalcium-glukonátu.
V některých případech je užitečné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí zdravým
dobrovolníkům během 2 hodin po požití amlodipinu 10 mg snižuje absorpci amlodipinu.
Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny plazmy, nelze předpokládat, že by byla účinná
dialýza. Hemodialýza rosuvastatinu pravděpodobně nemá význam.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů, kombinace, jiné kombinace.
ATC kód: C10BX09.

Rosuvastatin
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost konverze hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy cholesterolu. Primárním místem účinku
rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny cholesterolu.
Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a degradaci LDL
a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic.
Amlodipin
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů dihydropyridinové skupiny (blokátor pomalých kalciových
kanálů neboli antagonista kalciových iontů) - inhibuje tedy transmembránový transport kalciových iontů do
srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké
svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin potlačuje anginózní bolesti, nebyl dosud zcela poznán,
avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození myokardu dvěma mechanismy:
1. Amlodipin dilatuje periferní arterioly, a tak snižuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti níž musí srdce
přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence při tom zůstává stabilní, snížení zatížení vede ke snížení
spotřeby energie a kyslíkových nároků v myokardu.
2. Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních tepen a
koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Důsledkem této dilatace je
zvýšení přísunu kyslíku do myokardu u pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalovou čili variantní anginou
pectoris).
U pacientů s hypertenzí amlodipin dávkován 1x denně klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i vestoje po
dobu celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.
U pacientů s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické zátěže,
oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm depresí úseku ST na EKG, a snižuje jak frekvenci
anginózních atak, tak spotřebu tablet nitroglycerinu.
Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky ani změny koncentrací lipidů v plazmě;
podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce, distribuce
Rosuvastatin/Amlodipin
Rychlost a rozsah absorpce přípravku Zahron Combi je ve shodě s biologickou dostupností rosuvastatinu a
amlodipinu podanými v jednotlivých dávkách. Ve farmakokinetické studii, vyvolalo současné podání 10 mg
amlodipinu přibližně 1,2násobný vzestup Cmax rosuvastatinu a přibližně 1,1násobný vzestup AUC rosuvastatinu.
Rosuvastatin
Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo asi za 5 hodin. Absolutní
biologická dostupnost je asi 20 %. Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy
cholesterolu a clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže
na plazmatické bílkoviny, především albumin.
Amlodipin
Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře absorbován a vrcholové plazmatické
koncentrace dosahuje za 6-12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje v rozmezí 64 až %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně 97,5 % cirkulujícího amlodipinu je
vázáno na plazmatické bílkoviny. Příjem potravy biologickou dostupnost amlodipinu neovlivňuje.
Biotransformace, eliminace
Rosuvastatin
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím lidských
hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem cytochromu P450. Hlavním zúčastněným izoenzymem
je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton.
N-desmetylmetabolit je ve srovnání s rosuvastatinem přibližně o 50 % méně účinný, lakton je považován za klinicky
neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % přičítat aktivitě rosuvastatinu. Přibližně % rosuvastatinu se v nezměněné formě vyloučí stolicí (ve formě absorbovaného a neabsorbovaného léčiva) a
zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas eliminace je asi 20 hodin. Poločas
eliminace se s rostoucí dávkou přípravku nemění. Hodnota geometrického průměru plazmatické clearance je
přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje
hepatální absorpce rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci
rosuvastatinu.
Amlodipin
Terminální plazmatický eliminační poločas činí 35-50 hodin a při jediné denní dávce je konzistentní. Amlodipin je

ve značné míře metabolizován na inaktivní metabolity v játrech. Močí se vylučuje z 10 % v podobě nezměněné
substance a ze 60 % ve formě metabolitů.
Linearita / nelinearita
Systémové expozice rosuvastatinem se zvyšují v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních dávek
nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.
Zvláštní skupiny pacientů:
Věk a pohlaví
Věk a pohlaví nemají u dospělých klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu. Farmakokinetika
rosuvastatinu u dětí a adolescentů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla podobná jako u
dospělých dobrovolníků.
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších subjektů
podobná. Clearance amlodipinu se snižuje, což má za následek zvýšení AUC a prodloužení eliminačního
poločasu u starších pacientů. Podle očekávání, v závislosti na věku studované skupiny nemocných s městnavým
srdečním selháním, došlo ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.
Rasa
Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax rosuvastatinu u
asijských pacientů (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s Kavkazany. Indové mají přibližně
1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická analýza neodhalila klinicky
relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazskou a černošskou populací.
Porucha funkce ledvin
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že lehká až středně
těžká porucha funkce ledvin neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu ani N-desmetylmetabolitu. U
pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (Clcr <30 ml/min) byl zjištěn 3násobný vzestup plazmatických
koncentrací rosuvastatinu a 9násobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými
dobrovolníky. Rovnovážné plazmatické koncentrace rosuvastatinu u jedinců na hemodialýze byly v porovnání se
zdravými dobrovolníky přibližně o 50 % vyšší.
Porucha funkce jater
Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána zvýšená expozice rosuvastatinem
u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a nižším. U dvou jedinců s Child-Pugh skóre 8 a 9 byla systémová expozice
rosuvastatinem ve srovnání s jedinci s nižším Child-Pugh skóre nejméně dvojnásobná. Nejsou žádné zkušenosti
u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje. Pacienti s
poruchou funkce jater mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší poločas a nárůst AUC o
přibližně 40-60 %.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rosuvastatin
Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a hodnocení
kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Specifické testy na účinky na hERG nebyly
hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale pozorované u zvířat při expozici
podobné jako u lidí zahrnují: histopatologické změny jater ve studiích na toxicitu po opakovaném podání u myší,
potkanů a v menší míře na žlučník u psů, ale nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení
rosuvastatinu. U opic a psů byla ve vyšších dávkách pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla
pozorována u potkanů, doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat.
Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň
terapeutické expozice u lidí.
Amlodipin
Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění vrhu, prodloužení doby vrhu a snížení přežití mláďat při
dávkách přibližně 50x vyšších, než jsou nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené v mg/kg.
Snížení fertility
Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po dobu dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší, než je maximální doporučená dávka pro člověka 10 mg
na základě mg/m2). V jiné studii s potkany, kde byly samci vystaveni amlodipin-besylátu po dobu 30 dnů v
dávkách srovnatelných s dávkami pro člověka stanovené v mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny
folikuly-stimulujících hormonů a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých spermatid a
Sertoliho buněk.
Kancerogeneze, mutageneze
U potkanů a myší vystavených amlodipinu v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby
odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě

amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší podobná a u potkanů dvojnásobná* než jsou maximální doporučené klinické
dávky 10 mg na základě mg/m2) byla blízká maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak ani na chromozomální úrovni.
* Při hmotnosti pacienta 50 kg.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek
Obsah tobolky:
kukuřičný škrob, předbobtnalý škrob, mikrokrystalická celulóza, krospovidon typ A, natrium-stearyl-fumarát
Tobolka:
želatina, oxid titaničitý (E 171)
Červený inkoust:
šelak (E 904), propylenglykol (E 1520), koncentrovaný roztok amoniaku (E 527), červený oxid železitý (E172),
hydroxid draselný (E525)
Zelený inkoust:
šelak (E 904), oxid titaničitý (E 171), hlinitý lak indigokarmínu (E 132), žlutý oxid železitý (E 172), koncentrovaný
roztok amoniaku (E 527), propylenglykol (E 1520)
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
30 měsíců
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5. Druh obalu a obsah balení
Blistr (PA/Al/PVC//Al): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 a 100 tvrdých tobolek v krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów
Polsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Zahron Combi 10 mg/5 mg tvrdé tobolky: 83/899/16-C
Zahron Combi 10 mg/10 mg tvrdé tobolky: 83/900/16-C
Zahron Combi 20 mg/5 mg tvrdé tobolky: 83/901/16-C
Zahron Combi 20 mg/10 mg tvrdé tobolky: 83/902/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 14. 3. 10. DATUM REVIZE TEXTU
19. 8.