VELCADE - souhrn údajů a příbalový leták

PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ OPŘÍPRAVKU

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

VELCADE 1mg prášek pro injekční roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 1mg Po rekonstituci obsahuje 1ml intravenózního injekčního roztoku bortezomibum 1mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3.LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok.
Bílýaž šedobílý koláčnebo prášek.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

VELCADE je vmonoterapii nebo vkombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s
dexamethasonem indikován kléčbě dospělých pacientů sprogresivním mnohočetným myelomem,
kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci
hematopoetických kmenových buněknebo nejsou pro tuto transplantacivhodní.
VELCADE je vkombinaci smelfalanem a prednisonem indikován kléčbě dospělých pacientů sdříve
neléčeným mnohočetným myelomem, ukterých není vhodná vysokodávková chemoterapie
stransplantací hematopoetických kmenových buněk.
VELCADE je vkombinaci sdexamethasonem nebo sdexamethasonem a thalidomidem indikován
kindukční léčbě dospělých pacientů sdosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je
vhodná vysokodávkováchemoterapiestransplantací hematopoetických kmenových buněk.
VELCADE je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinema prednisonem
indikován kléčbě dospělých pacientů sdosudneléčeným lymfomem zplášťovýchbuněk, u kterých
není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem VELCADE musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi sléčbou
onkologických pacientů, nicméně přípravek může být podáván zdravotnickým pracovníkem se
zkušenostmi spoužívánímchemoterapeutik. Přípravek VELCADE musí být rekonstituován
zdravotnickým pracovníkem Léčba musí být zahájena a vedena pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi
schemoterapeutickými látkami.Rekonstituci přípravkuVELCADE musí provádět zdravotnický
pracovník.
Dávkování přiléčběprogresivního mnohočetného myelomupředchozí terapii)
Monoterapie
VELCADE 1mg prášek pro injekční roztok se podáváintravenózní injekcí,doporučená dávka je
1,3mg/m2plochy povrchutěla,dvakrát týdně po dobu dvou týdnů,1., 4., 8. a 11.den během
21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus.Doporučuje se,
aby pacienti podstoupili 2léčebné cykly spřípravkem VELCADEpopotvrzení kompletní odpovědi.
Doporučuje se rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a ukterých nebylo dosaženo kompletní
remise, podstoupili celkem 8léčebných cyklů spřípravkem VELCADE.Odstup mezi po sobě
jdoucími dávkami přípravku VELCADE má býtnejméně 72hodin
Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby vmonoterapii
Léčba přípravkem VELCADE musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity
stupně3nebo jakékoli hematologické toxicity stupně4 svýjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže
zahájena dávkou sníženou o25% Jestliže toxicita neodeznělanebo se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat oukončeníléčby
přípravkem VELCADE, zejména pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko.
Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, ukterých se vsouvislosti sléčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo
periferní neuropatie, mají být léčenitak, jak uvádí tabulka1 závažnou neuropatií mohou být léčeni přípravkem VELCADE pouze po pečlivém zhodnocení poměru
rizika/přínosu.
Tabulka1:Doporučené* úpravy dávkování při neuropatii související s bortezomibem
Závažnost neuropatieÚprava dávkování
Stupeň 1 šlachových reflexůnebo parestezienebo ztráty funkce
Žádná
Stupeň 1 sbolestí nebo stupeň 2 [středně
závažné příznaky, omezení instrumentálních
aktivit denního životaLiving=ADLSnížit přípravek VELCADE na 1,0mg/mnebo
změnit dávkovací režim přípravku VELCADE
na 1,3mg/m2jednou týdně
Stupeň 2 sbolestí nebo stupeň 3 příznaky, omezení sebeobslužných ADL***)
Přerušit léčbu přípravkem VELCADE, dokud
projevy toxicity neustoupí. Po ústupu toxicity
obnovit léčbu přípravkem VELCADE dávkou
sníženou na 0,7mg/m2jednou týdně.
Stupeň 4 okamžitá intervence)
a/nebo závažná autonomní neuropatie
Ukončitléčbu přípravkem VELCADE
*Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fázeII a IIIanapostmarketingové
zkušenosti.Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v4.**Instrumentální ADL:vztahuje se kpřípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu,
zacházení spenězi apod.;
***Sebeobslužné ADL:vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety,
užíváníléků, nikoli kupoutání na lůžko.
Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
VELCADE 1mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou intravenózníinjekce vdoporučené
dávce 1,3mg/m2plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8.a 11.den
21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup
mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má býtnejméně 72hodin.
Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává vdávce 30mg/m² ve4.denléčebného cyklus
přípravkemVELCADE ve formě jednohodinové intravenózníinfuzepodávanépo injekci přípravku
VELCADE.Této kombinované léčbyse může podat až 8 cyklů, pokud u pacientanedošlo kprogresi a
pacientléčbutoleruje. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě
nejméně 2cykly po prvnímzaznamenáníkompletníodpovědi, ikdyž to vyžaduje léčbu delší než
8cyklů. Pacienti, kterým sehladiny paraproteinůpo 8 cyklech nadále snižují, mohou pokračovatv
léčbě, dokudtolerujíléčbu anadále na ní odpovídají.
Podrobnější informace o pegylovaném liposomálním doxorubicinu jsou uvedené vpříslušném souhrnu
údajů o přípravku.
Kombinace s dexamethasonem
VELCADE 1mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou intravenózníinjekce vdoporučené
dávce 1,3mg/m2plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8.a 11. den21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě
jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí býtnejméně 72hodin
Dexamethason se podává perorálně v dávce 20mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12.den léčebného cyklu
spřípravkem VELCADE. Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po
cyklech této kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýšepo další 4cykly.
Podrobnější informace o dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.
Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů sprogresivním mnohočetným myelomem
Při úpravách dávkování přípravkuVELCADE při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů
kúpravě dávkování,které jsou uvedenéumonoterapievýše.
Dávkování u dříve neléčených pacientů smnohočetným myelomem,u nichž není vhodná
transplantace hematopoetických kmenovýchbuněk
Kombinovaná léčbasmelfalanema prednisonem
VELCADE 1mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí vkombinaci sperorálním
melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno vtabulce2.Za jeden léčebný cyklus se
považuje 6týdenní období.Vcyklech 1–4se VELCADE podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11,
22, 25, 29 a 32. Vcyklech 5–9se VELCADE podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Odstup
mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má býtnejméně 72hodin
Jakmelfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4vprvním týdnu každého cyklu.
Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.
Tabulka2:Doporučené dávkování pro VELCADE vkombinaci smelfalanem a prednisonem
VELCADE dvakrát týdně ----Den
Den
Den
Klid
ové
obdo
bí
Den
Den
Den
Den
Klid
ové
obdo
bí
mDen
Den
Den
----Klid
ové
obdo
bí
--------Klid
ové
obdo
bí
VELCADE jednou týdně ------Den 8Klid
ové
obdo
bí
Den 22Den 29Klid
ové
obdo
bí
mDen
De
n Den
--Klid
ové
obdo
bí
----Klid
ové
obdo
bí
Vc=VELCADE; m=melfalan; p=prednison
Úprava dávkování během léčby a při opakovanémzahájení léčby ukombinované terapies melfalanem
a prednisonem
Před zahájením nového cyklu léčby:
Počet trombocytůmá být ≥70x109/l a celkový počet neutrofilů má být ≥1,0x109/l
Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň1nebo se navrátit kvýchozímu stavu
Tabulka3:Úprava dávkování během následujících cyklůpřípravku VELCADE vkombinaci s
melfalanema prednisonem
ToxicitaÚprava nebo odložení dávkování
Hematologická toxicita během cyklu:
Vpřípadě výskytu prolongované
neutropenie stupně4nebo
trombocytopenie nebo trombocytopenie
skrvácením vpředešlém cyklu
Zvážit snížení dávky melfalanu o25% vpříštím
cyklu.
Vpřípadě počtu trombocytů≤30x109/l
nebo ANC≤0,75x109/l vden podávání
přípravku VELCADE Vpřípadě vynechání více dávek přípravku
VELCADE vjednom cyklu podávání dvakrát týdně nebo ≥2dávky
při podávání jednou týdně)
Dávku přípravku VELCADE je nutno snížit
o1dávkovou úroveň 1mg/m2nebo z1mg/m2na 0,7mg/mNehematologickétoxicity stupně≥Léčba přípravkem VELCADE se má přerušit do
ustoupení příznaků toxicity na stupeň1nebo
kvýchozímu stavu. Poté je možno znovu zahájit
podání přípravku VELCADE sdávkou ojednu
úroveň nižší z1mg/m2na 0,7mg/m2bolesti a/nebo periferní neuropatii spojené
spřípravkem VELCADE buď pozastavte,
a/nebo upravte dávku,jak je uvedeno
vtabulceDalší informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny vodpovídajících souhrnech údajů
opřípravku.
Dávkování udříve neléčených pacientů smnohočetným myelomem, unichž je vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněkKombinovaná léčba sdexamethasonem
VELCADE 1mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí vdoporučené dávce
1,3mg/m2plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvoutýdnů1., 4., 8.a 11. denběhem 21denního
léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Podávajíse čtyři cykly léčby
přípravkuVELCADE. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má býtnejméně
72hodin.
Dexamethason se podává perorálně vdávce 40mg ve dnech 1, 2, 3, 4,8, 9, 10, 11 léčebného cyklu
přípravkuVELCADE.
Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.
Kombinovaná léčba sdexamethasonem a thalidomidem
VELCADE 1mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí vdoporučené dávce
1,3mg/m2plochy tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8.a 11.denběhem
28denního léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po
sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má býtnejméně 72hodin.
Dexamethason se podává perorálně vdávce 40mg ve dnech 1, 2, 3, 4,8, 9, 10, 11 léčebného cyklu
přípravkuVELCADE.
Thalidomid se podává perorálně vdávce 50mg denně ve dnech 1–14 a je-li snášen, dávka se poté
zvýší na 100mg denně ve dnech 15–28,amůžesepoté dále zvyšovat na 200mg denněod 2.cyklu
Podávají se čtyři cykly této kombinace. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE
musí činit nejméně 72hodin
Tabulka4:Dávkování přípravku VELCADE vkombinované léčbě udříve neléčených pacientů
smnohočetným myelomem, unichž je vhodná transplantace hematopoetických
kmenových buněk
Vc+ DxCykly 1 až TýdenVc Dx 40mgDen 1, 2, 3, 4Den 8, 9, 10, 11-Vc+Dx+TCyklusTýdenVc období
Klidové
období
T 50mgDenněDenně--
T 100mga--DenněDenně
Dx 40mgDen 1, 2, 3, 4Den 8, 9, 10, 11--
Cyklus2 až4b
Vc období
Klidové
období
T 200mgaDenněDenněDenněDenně
Dx 40mgDen1, 2, 3, 4Den8, 9, 10, 11--
Vc=VELCADE; Dx=dexamethason; T=thalidomid
aDávka thalidomidu se zvýší na 100mg od týdne3cyklu1,pouze pokud je tolerována dávka50mg,a na200mg od
cyklu2, pouze pokud je tolerovánadávka100mg.
bPacientům, kteří dosáhnou po 4cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6cyklů
Úprava dávkování upacientů vhodných ktransplantaci
Úpravadávkování přípravku VELCADEse mářídit pokynypro úpravudávekpřimonoterapii.
Je-li VELCADE podáván vkombinaci sdalšími chemoterapeutiky, je dále vpřípadě toxicity nutno
zvážit vhodné snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení vsouhrnechúdajů
opřípravku.
Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťovýchbuněkMCL)
Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinema prednisonemVELCADE 1mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce
1,3mg/m2plochy tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů1., 4., 8.a 11. den, poté od 12.
do 21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus.
Doporučuje se šest cyklů léčby přípravkemVELCADE, i když u pacientů sprvní doloženou odpovědí
v6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby přípravkem VELCADE.Mezi dvěma po sobě jdoucími
dávkami přípravku VELCADE má být odstupnejméně 72hodin.
1. den každého 3týdenního léčebného cyklu přípravkem VELCADE se ve formě intravenózních infuzí
podávají následující léčivé přípravky: rituximab v dávce375mg/m2, cyklofosfamid v dávce
750mg/m2a doxorubicin v dávce50mg/mPrednisonse podává perorálně v dávce100mg/m21., 2., 3., 4.a 5.den každého cyklu léčby
přípravkemVELCADE.
Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem zplášťovýchbuněk:
Před zahájením nového cyklu léčby:
počty trombocytůmajíbýt ≥100000buněk/μla absolutní počty neutrofilů≥1500buněk/μl
u pacientů sinfiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací slezinymusíbýt počty trombocytů
≥75000buněk/μl
hemoglobin ≥8g/dl
nehematologickétoxicity musí být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.
Léčbu přípravkem VELCADE je nutno přerušitpři vzniku jakékoli nehematologické toxicity
související s přípravkemVELCADE stupně 3 a vyššíhohematologické toxicity stupně 3 a vyššíhoPři hematologických toxicitách lzev souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující
kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytův profylaxi má být zváženo v
případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je možnék léčbě
trombocytopenie zvážit transfuzi trombocytů.
Tabulka5:Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem zplášťových
buněk
ToxicitaÚprava nebo odklad dávkování
Hematologickátoxicita
Neutropenie stupně 3 nebo vyššího s
horečkou, neutropenie stupně 4 trvající
déle než 7 dní, počtytrombocytů
<10000buněk/μl
Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit
na dobu až 2 týdnů dokud pacient nebude mít
ANC ≥750buněk/μla počty trombocytů
≥25000buněk/μl.
Pokud po pozastavení podávání přípravku
VELCADE toxicita neodezní,jak je
definováno výše, musíse léčba
přípravkemVELCADE ukončit.
Pokud toxicita odezní, tj. pacient máANC
≥750buněk/μla počty trombocytů
≥25000buněk/μl, lze přípravek
VELCADE znovu nasadit v dávce snížené
o jednu dávkovací úroveň1mg/m2nebo z 1mg/m2 na0,7mg/m2Jsou-li v den podávání přípravku
VELCADE počty trombocytů<25000buněk/μlnebo
ANC <750buněk/μl
Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit
Nehematologickétoxicitystupně 3 nebo vyššího,
které pravděpodobně,souvisí s přípravkem
VELCADE
Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit
dokud se symptomytoxicity nezlepší na stupeň
nebo nižší. Poté lze přípravek VELCADE
znovu nasadit v dávce snížené o jednu
dávkovací úroveň z 1mg/m2 na 0,7mg/m2bolesti a/nebo periferní neuropatii souvisejících
s přípravkem VELCADE, podávání přípravku
VELCADE pozastavte a/nebo modifikujte podle
tabulky Navíc, pokud se přípravek VELCADE podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými
přípravky, je nutno v případě toxicit zvážit vhodnésnížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle
doporučení v příslušném souhrnu údajů o přípravku.
Zvláštnípopulace
Starší pacienti
Nejsou k dispoziciúdaje, které by naznačovalynutnost úpravy dávkování upacientů nad 65let
smnohočetným myelomemnebo lymfomem zplášťových buněk.
Nejsou k dispozicistudie týkající sepoužití přípravku VELCADE ustarších pacientů sdříve
neléčeným mnohočetným myelomem, unichž je vhodná vysokodávková chemoterapie stransplantací
hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro
dávkování.
Ve studii u dříve neléčených pacientů slymfomem zplášťových buněk dostávalopřípravek
VELCADE 42,9% pacientů ve věkovém rozmezí 65-74 let a 10,4% pacientů ve věku≥75let.U
pacientů vevěku ≥75let byly oba režimy, tj.VcR-CAP iR-CHOPméně toleroványPorucha funkce jater
Pacienti slehkouporuchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou.
Upacientů se středně težkounebo težkouporuchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou
přípravku VELCADE 0,7mg/m2vinjekci během prvního léčebného cyklu; vzávislosti na pacientově
snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0mg/m2nebo další snížení na 0,5mg/m2tabulka6a body 4.4 a 5.2Tabulka6:Doporučená modifikace počáteční dávky přípravku VELCADE upacientů sporuchou
funkce jater
Stupeň poruchy
funkce jater*
Hladina
bilirubinu
Hladina
SGOTModifikace počáteční dávky
Lehký≤1,0xULN>ULNŽádná>1,0x1,5xULNJakákoliŽádná
Středně težký>1,5x3xULNJakákoliSnižte dávku přípravku VELCADE na
0,7mg/m2vprvním léčebném cyklu.
Podle snášenlivosti pacienta zvažte
vdalších cyklech zvýšení dávky na
1,0mg/m2nebo další snížení dávky na
0,5mg/mTežký>3xULNJakákoli
Zkratky: SGOT=sérová glutamát-oxalacetotransamináza;AST=aspartátaminotransferáza;ULN=horní hranice
normálního rozmezí
*Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater težká, težkáPorucha funkce ledvin
Upacientů slehkounebo středně težkouporuchou funkce ledvin [clearance kreatininu >20ml/min/1,73m2] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto utěchto pacientů není nutná
úprava dávky. Není známo, zda upacientů stežkouporuchou funkce ledvin
bortezomibu. Protože dialýza může koncentracebortezomibu snížit, je nutno VELCADE podávat po
provedení dialýzy

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE udětí mladších18letnebyla stanovena 5.2doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
VELCADE 1mg prášek pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání.
VELCADE 3,5mg prášek pro injekční roztok je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání.
VELCADE se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo kúmrtí.
Intravenózní injekce
VELCADE 1mgprášek pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání. Rekonstituovaný
roztok se podává jako 3–5sekundový bolus intravenózní injekcí periferním nebo centrálním
intravenózním katétrem snásledným výplachem injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci
9mg/ml Pokud se přípravek VELCADE podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich
podávání naleznete vpříslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou vbodě 6.Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.
Pokud je VELCADE podáván vkombinaci sjinými léčivými přípravky, další kontraindikace
naleznete vpříslušných souhrnech údajů těchtopřípravků.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud seVELCADE podává vkombinaci sjinými přípravky, je třeba před zahájením léčby
přípravkem VELCADE prostudovat informace o těchto přípravcích v příslušnémsouhrnuúdajů o
přípravku. Pokud je podávánthalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornost těhotenským testům a
požadavkům na prevenciIntratekální podání
Přineúmyslném intratekálním podání přípravku VELCADE došlo kúmrtím. VELCADE 1mg prášek
pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání, zatímco VELCADE 3,5mg prášek pro
injekční roztok je určen pro intravenózní nebosubkutánní podání. PřípravekVELCADEse nesmí
podávat intratekálně.
Gastrointestinální toxicita
Při léčbě přípravkem VELCADE je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem,
zvracení a zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu zácpou, majíbýt pečlivě sledováni.
Hematologická toxicita
Léčba přípravkem VELCADE je velmi často provázena hematologickou toxicitou neutropenií a anemiípřípravkem VELCADE,a upacientů sdosud neléčeným lymfomem zplášťových buněk léčených
přípravkemVELCADE vkombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinema prednisonem
trombocytůbyly nejnižší 11. den každého cyklu léčby přípravkem VELCADE a obvykle se do
příštíhocykluvrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená
dolní hodnota průměrného počtu trombocytů činila vmonoterapeutickýchstudiích léčby
mnohočetného myelomu přibližně 40% výchozí hodnotya ve studii léčby lymfomu z plášťových
buněk to bylo 50%. Upacientů spokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie
spočtemtrombocytů před zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu trombocytů<75000/μl, 90%
z21pacientů mělo během studie počet ≤25000/μl, včetně 14% <10000/μl; proti tomu při výchozí
hodnotě počtu trombocytů>75000/μlmělopouze 14% z309pacientů během studie počet
trombocytů≤25000/l.
U pacientů s lymfomem zplášťových buněkVELCADE cyklofosfamid,doxorubicin, vinkristin a prednison [R-CHOP]trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné,pokud jde o celkovou
incidencikrvácivých příhod všech stupňůo krvácivé příhody stupně 3 a vyššího Ve skupině VcR-CAPdostalo transfuzi trombocytů22,5% pacientů v porovnání se2,9% pacientů ve
skupiněR-CHOP.
Vsouvislosti sléčbou přípravkem VELCADE bylo hlášeno gastrointestinálnía intracerebrální
krvácení. Proto je před každou aplikací přípravku VELCADE nutno stanovit počet trombocytů. Pokud
je počet trombocytů <25000/μl nebo,vpřípadě kombinacesmelfalanem a prednisonem,pokud je
počet trombocytů ≤30000/μl, léčba přípravkem VELCADE by měla být zastavena Potenciální přínos léčby musí být pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště vpřípadě středně těžkéaž
těžkétrombocytopenie srizikovými faktory krvácení.
Vprůběhu léčby přípravkem VELCADE musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál
včetně počtu trombocytů.Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi trombocytůbod4.2U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi
cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativníneutropenie. Neutrofily byly nejnižší
11. den každého cyklu léčby přípravkemVELCADE a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí
hodnoty. Ve studiiLYM-3002byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů78%
pacientů v rameniVcR-CAP a 61% pacientů v rameniR-CHOP. Jelikož jsou pacienti sneutropenií
více ohroženi infekcemi, je nutno u nichsledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit.
Faktory stimulující granulocytární kolonie lze podávat při hematologickétoxicitě podle místní
standardnípraxe. Použití faktorů stimulujících granulocytární kolonie v profylaxi má být zváženo v
případě opakovaných prodlev v cyklu dávkováníReaktivace viru herpes zoster
Upacientů léčených přípravkem VELCADE se doporučujeantivirová profylaxe. Ve studii fázeIII
upacientů sdříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes
zoster častější ve skupině pacientů léčených kombinací VELCADE+melfalan+prednison ve
srovnání skombinací melfalan+prednison U pacientů s lymfomem z plášťových buněk 6,7% vrameni VcR-CAP a 1,2% v rameniR-CHOP Reaktivace a infekce viremhepatitidyB Pokud se v kombinaci s přípravkem VELCADE používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených
infekcí HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidyB a pacienti s
hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a přípravkem VELCADE
a po ní pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekceHBV. Je nutno zvážit
antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie Upacientů léčených přípravkem VELCADE byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John
Cunninghamovým viremsdiagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML
byla diagnostikována během 12měsíců po podání první dávky přípravku VELCADE. Upacientů je
nutno vpravidelných intervalech monitorovat jakékoli novénebo zhoršení stávajících neurologických
příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML jako součást diferenciální diagnostiky
problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a
zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbupřípravkem VELCADE
ukončete.
Periferní neuropatie
Léčba přípravkem VELCADE je velmi často spojena svýskytem periferní neuropatie, která je
převážně senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie svyjádřenou nebo
nevyjádřenou senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje napočátku
léčby a dosahuje vrcholu během 5.cyklu.
Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, knimž patří pocit
pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.
Upacientů snovým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie by mělo být provedeno
neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky nebo režimu podávání přípravku VELCADE
Upacientů léčených přípravkem VELCADE vkombinaci sléčivými přípravky, onichž je známo, že
jsou spojeny sneuropatií příznaků neuropatie spojené sléčbou spolu sneurologickým vyšetřením, případně příslušné snížení
dávky nebo ukončení léčby.
Krozvoji některých nežádoucích účinků, knimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa sileem,
bykromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace oautonomní
neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.
Epileptické záchvaty
Méně často byly hlášeny záchvaty upacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie.
Upacientů srizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.
Hypotenze
Léčba přípravkem VELCADE je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina
nežádoucích účinků je lehkéhoaž středně těžkéhocharakteru a byla pozorována vcelém průběhu
léčby. Upacientů, ukterých se během léčby ortostatická hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou přípravkem
VELCADE. Uvětšiny pacientů bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. Umenší částipacientů
sortostatickou hypotenzí se objevily synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze spodáním bolusu
přípravku VELCADE bezprostředně nesouvisela. Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním
zdůvodů může být autonomní neuropatie. Autonomní neuropatie může souviset sbortezomibem nebo
bortezomib může zhoršit základní onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie.
Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů sanamnézou synkop při podávání léků, ukterých je známa
souvislost shypotenzí, nebo udehydratovaných pacientů srecidivujícími průjmy nebo zvracením.
Léčbaortostatické/posturální hypotenze může zahrnovatúpravu dávkování antihypertenzních léků,
rehydrataci nebo podání mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti majíbýt informováni
otom, že vpřípadě výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.
Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie Upacientů léčených přípravkem VELCADE byly hlášeny případy PRES. PRESje vzácný, často
reverzibilní,rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí
hlavy, letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení
diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonanceukterých se objeví PRES, mábýtléčbapřípravkem VELCADEukončena.
Srdeční selhání
Vprůběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního
selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory.Predisponujícím faktorem pro známky a
příznaky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti srizikovými faktory kardiovaskulárního
onemocnění nebo se stávajícímsrdečním onemocněním majíbýt pečlivě sledováni.
Elektrokardiografické vyšetření
Vklinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodlouženíQT intervalu, kauzalita nebyla
stanovena.
Plicní poruchy
Upacientů léčených přípravkem VELCADE infiltrativní plicní onemocnění neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie,
plicní infiltrace asyndrom akutní respirační tísně Některé ztěchto příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické
vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.
Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků neprodleně stanovena diagnóza a pacienti majípodstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby
přípravkem VELCADE je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.
Dva pacientidenrelapsu akutní myeloidní leukemie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena.
Tento zvláštní léčebný režim současného podávání vysokédávkycytarabinu nepřetržitou 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje.
Porucha funkce ledvin
Upacientů smnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty
sporuchou funkce ledvin pečlivě sledovat Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se upacientů se středně
těžkounebo těžkouporuchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami
přípravku VELCADE apečlivě sledovat, zda unich nedochází krozvoji toxicityJaterní nežádoucí účinky
Upacientů, kterým byl podávánpřípravek VELCADE a současně s dalšímiléčivýmipřípravky, akteří
bylive vážném zdravotním stavu,byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. Kdalším hlášeným
jaterním nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto
změny mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické
buňkyabuňky lymfomu zplášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového
rozpadu. Kpacientům srizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti srozsáhlou nádorovou
zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.
Současné podávání některých léčivých přípravků
Pacienti léčení bortezomibem vkombinaci se silnými inhibitory CYP3A4majíbýt pečlivě sledováni.
Při kombinaci bortezomibu se substrátyCYP3A4nebo CYP2C19je zapotřebí postupovat opatrněbod 4.5Upacientů léčených perorálními antidiabetiky majíbýt potvrzeny normální jaterní funkce apacientům
mábýt věnována zvýšená pozornost Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související stvorbou imunokomplexů, jako
např. sérová choroba, polyartritida svyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou
závažnénežádoucí účinky, bortezomib je třeba vysadit.

4.5Interakce sjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studiein vitronaznačují, žebortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a
3A4cytochromu P450 metabolismu bortezomibu nelze očekávat, žeby slabý metabolický fenotyp CYP2D6ovlivnil celkový
metabolismus bortezomibu.
Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na
farmakokinetikubortezomibu, ukázalana základě údajů od 12pacientů, že ubortezomibu
1,772]ketokonazolem, ritonaviremVe studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silnéhoinhibitoru CYP2C19, na
farmakokinetiku bortezomibu neprokázal významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.
Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu,silnéhoinduktoru CYP3A4, nafarmakokinetiku
bortezomibu AUC bortezomibu o45%. Současné používání bortezomibuse silnými induktory CYP3A4 rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanounedoporučuje, protože může být snížena účinnost.
Vtéže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibupozorován významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.
Studie lékových interakcíhodnotící účinek melfalanu–prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu
ukázala 17% zvýšení střední AUC bortezomibu 21pacientů. Toto není považováno za klinicky významné.
Vprůběhu klinického hodnocení byly upacientů sdiabetem, kteří užívali perorální antidiabetika,
méně často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. Upacientů, kteří užívají perorální
antidiabetika a jsou léčeni přípravkem VELCADE, je nutné pečlivě sledovat glykemiia upravovat
dávkování antidiabetik.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce umužů a žen
Muži i ženy ve fertilnímvěku musí po dobu léčby aještědalší 3měsíce po jejím ukončenípoužívat
účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice vtěhotenství. Teratogenní potenciál
bortezomibu nebyl plně prozkoumán.
Vneklinických studiíchnevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj ulaboratorních
potkanů a králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie nazvířatechzaměřené na
vliv bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny nesmíbýt během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu přípravkem
VELCADE.Jestliže je přípravek VELCADE podáván během těhotenství nebo pokud žena během
léčby tímto přípravkemotěhotní, je nutno ji seznámit smožnými riziky pro plod.
Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené
vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny
všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid.Pacienti léčení přípravkem VELCADE
v kombinaci sthalidomidemmajídodržovat program prevencepočetí prothalidomid. Další informace
vizsouhrn údajů o přípravku pro thalidomid.
Kojení
Není známo, zda je bortezomib vylučován do lidského mateřského mléka. Zdůvodu možných
závažných nežádoucích účinků přípravku VELCADE pro kojené dítě je nutno vprůběhu léčby
přípravkem VELCADE ukončit kojení.
Fertilita
Spřípravkem VELCADE nebyly provedeny studie fertility

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

VELCADE mámírný vlivna schopnost řídit neboobsluhovat stroje. Používání přípravku VELCADE
může souviset velmi často súnavou, často se závratěmi, méně často se synkopamia
ortostatickou/posturální hypotenzí nebo často srozmazanýmviděním. Pacienti musejí proto být při
řízení nebo obsluze strojů opatrní a mají býtupozorněni, že nesmí říditnebo obsluhovatstroje,pokud
se u nich tyto příznaky objeví

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti
Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě přípravkem VELCADE hlášeny méně často, patří
srdeční selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní postižení plic a vzácně autonomní neuropatie.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby přípravkem VELCADE jsou nauzea, průjem,
zácpa, zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie senzorickéSouhrn nežádoucích účinkůvtabulce
Mnohočetný myelom
Nežádoucí účinky uvedené vtabulce7mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo
pravděpodobný příčinný vztah kléčbě přípravkem VELCADE. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny
ze sloučených údajů od 5476pacientů, znichž 3996pacientů bylo léčeno přípravkem VELCADE
vdávce 1,3mg/m2a jsou zahrnuty vtabulce Celkem byl VELCADE podán kléčbě mnohočetného myelomu3974pacientům.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podletříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté klesající závažnosti.Tabulka7byla vytvořena spoužitím verze 14.1 MedDRA.
Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly
pozorovány vklinických studiích.
Tabulka7:Nežádoucí účinky upacientů smnohočetným myelomem léčených přípravkem
VELCADE vklinických studiích a všechnypostmarketingové nežádoucí účinky bez
ohledu na indikaci#
Třídy
orgánových
systémůČetnost Nežádoucí účinek
Infekce a
infestace
ČastéHerpes zosterinfekce*, herpes simplex*, mykotické infekce*
Méně častéInfekce*, bakteriální infekce*, virová infekce*, sepse septického šokuvirem*, herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie stafylokokovésouvisejícíse zdravotnickým prostředkem, infekce kůže*,
infekce ucha*, stafylokoková infekce*, zubní infekce*
VzácnéMeningitida genitální herpes, tonzilitida, mastoiditis, únavový syndrom po
virovém onemocnění
Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
polypy)
VzácnéMaligní neoplasma, plasmocytárníleukemie, karcinom ledvin,
novotvar, mycosis fungoides, benigní neoplasma*
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi častéTrombocytopenie*, neutropenie*, anemie*
ČastéLeukopenie*, lymfopenie*
Méně častéPancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*,
leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie#
VzácnéDiseminovaná intravaskulární koagulopatie, trombocytóza*,
syndrom hyperviskozity, porucha trombocytůblíže neurčená,
trombotická mikroangiopatie purpurylymfocytárníinfiltrace
Poruchy
imunitního
systému
Méně častéAngioedém#,hypersenzitivita*
VzácnéAnafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná
imunitními komplexy
Endokrinní
poruchy
Méně častéCushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece
antidiuretického hormonu
VzácnéHypotyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi častéSnížení chuti kjídlu
ČastéDehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*, abnormální hladina
glukózy vkrvi*, hypokalcemie*, enzymové abnormality*
Méně častéSyndrom nádorového rozpadu, neprospívání*,
hypomagnesemie*, hypofosfatemie*, hyperkalemie*,
hyperkalcemie*, hypernatremie*, abnormální hodnoty kyseliny
močové*, diabetes mellitus*, retence tekutin
VzácnéHypermagnesemie*, acidóza, nerovnováhaelektrolytů*,
přetížení tekutinami, hypochloremie*, hyperfosfatemie*,
hypovolemie, hyperchloremie, metabolické poruchy, deficit
vitaminů řadyB, deficitvitaminu B12, dna, zvýšení chuti kjídlu,
intolerance alkoholu
Psychiatrické
poruchy
ČastéPorucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*, porucha a
narušení spánku*
Méně častéDuševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha*,
zmatenost*, neklid
VzácnéSebevražedné myšlenky*, porucha přizpůsobení, delirium,
snížené libido
Poruchy
nervového
systému
Velmi častéNeuropatie*, periferní sensorická neuropatie, dysestesie*,
neuralgie*
ČastéPeriferní motorická neuropatie, ztráta vědomí bolest hlavy*, závrať*, dysgeusie*, letargie, bolest hlavy*
Méně častéTřes, periferní sensorimotorická neuropatie, dyskineze*, poruchy
cerebelární koordinace a rovnováhy*, porucha pamětidemenceencefalopatie#, neurotoxicita, záchvatovéporuchy*, postherpetická neuralgie, porucha řeči*, syndrom neklidných
nohou, migréna, ischialgie, porucha pozornosti, abnormální
reflexy*, parosmie
VzácnéCerebrální krvácení, intrakraniálníkrvácení subarachnoidálníhokóma,porucha autonomního nervového systému, autonomní
neuropatie, paréza hlavových nervů*, paralýza*, paréza*,
presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární
porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita,
míšní komprese, kognitivní porucha blíže neurčená, motorická
dysfunkce, porucha nervového systému blíže neurčená,
radikulitida, slinění, hypotonie,Guillainův–Barrého syndrom#,
demyelinizační polyneuropatie#
Poruchy okaČastéOtok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*
Méně častéOční hemoragie*,infekce očních víček*, chalazion#, blefaritida#,
zánět oka*, diplopie, suché oko*,podráždění oka*, bolest oka,
zvýšená tvorba slz, výtok zoka
VzácnéKorneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka
fotofobie, fotopsie, optická neuropatie#, různé stupně poškození
zraku Poruchy ucha a
labyrintu
ČastéVertigo*
Méně častéDysakuze dysakuze*, bolest ucha*
VzácnéKrvácení zucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha NOS
Srdeční poruchyMéně častéSrdeční tamponáda#, kardiopulmonární zástava*, srdeční
fibrilace ventrikulárníhopectoris, perikarditida kardiomyopatie*, ventrikulární dysfunkce*, bradykardie
VzácnéFlutter síní, infarktmyokardu*, atrioventrikulární blokáda*,
kardiovaskulární porucha de pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních
chlopní*, nedostatečnost koronární arterie, sinusová zástava
Cévní poruchyČastéHypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze*
Méně častéCerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza *,
hemoragie*, tromboflebitida kolapshematom vaskulitida, hyperemie VzácnéPeriferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie,
vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
ČastéDyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*,
kašel*
Méně častéPlicní embolie, pleurální efuze, plicní edém bronchospasmus, plicní alveolární krvácení#,chronickéobstrukční plicníonemocnění*, hypoxemie*, kongesce
respiračního traktu*, hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea,
dysfonie, chrapot
VzácnéRespirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe,
pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza,
hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza,
tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek*, hypokapnie*,
intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo,
sucho vhrdle, zvýšená sekrece vhorních cestáchdýchacích,
podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích
Gastrointestinální
poruchy
Velmi častéPříznaky nauzey a zvracení*, průjem*, zácpa
ČastéGastrointestinálníkrvácenístomatitida*, abdominální distenze, orofaryngeální bolest*,
bolest břicha slezinyMéně častéPankreatitida gastrointestinální obstrukce ileugastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální refluxní choroba*,
kolitida ischemická kolitida#,gastrointestinální zánět*, dysfagie,syndrom
dráždivéhotračníku, porucha gastrointestinálního traktu blíže
neurčená, povlak jazyka, porucha motility gastrointestinálního
traktu*, porucha slinných žláz*
VzácnéAkutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites,
esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice,atonie análního
svěrače, fekalom*, gastrointestinální ulcerace a perforace*,
gingivální hypertrofie, megakolon, únik stolice, puchýře
vorofaryngeální oblasti*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura,
změna vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice
Poruchy jater a
žlučových cest
ČastéAbnormální hodnoty jaterních enzymů*
Méně častéHepatotoxicita VzácnéSelhání jater, hepatomegalie, Budd-Chiariho syndrom,
cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
ČastéVyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže
Méně častéErythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová
dermatóza, toxickákožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#,
Stevensův-Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha vlasů*,
petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly*,
psoriáza, hyperhidróza, noční pocení, dekubitus#,akné*, puchýře,
porucha pigmentace*
VzácnéKožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom
palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo
reticularis, zatvrdnutí kůže, papuly, fotosensitivní reakce,
seborea, studený pot, kožní porucha blíže neurčená, erytróza,
kožní ulcerace, porucha nehtů
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Velmi častéMuskuloskeletální bolest*
ČastéSvalové spasmy*, bolest končetin, svalová slabost
Méně častéSvalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů,
myopatie*, pocit tíhy
VzácnéRhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení,
fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, kostní porucha, infekce a
zánět muskuloskeletálnísoustavy a pojivové tkáně*, synoviální
cysta
Poruchy ledvin a
močových cest
ČastéPorucha funkce ledvin*
Méně častéAkutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce
močových cest*, známky a příznaky vmočových cestách*,
hematurie*, retence moči,porucha mikce*, proteinurie,
azotemie, oligurie*, polakisurie
VzácnéPodrážděný močový měchýř
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Méně častéVaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce
VzácnéPorucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů užen, citlivost
nadvarlat, epididymitida, bolest pánve, ulcerace vulvy
Vrozené,
familiální a
genetické vady
VzácnéAplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza
Celkové poruchy
a reakce vmístě
aplikace
Velmi častéPyrexie*, únava, astenie
ČastéEdémMéně častéNarušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce
vmístě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha
chůze, pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se
zavedením katetru*, změna pocitu žízně, nepříjemmný pocitna
hrudi, pocit změny tělesné teploty*, bolest vmístě injekce*
VzácnéÚmrtí injekce*, hernie flebitida vmístě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na
hrudi nekardiálního původu, bolest vmístě zavedení katetru,
pocit cizího tělesa
VyšetřeníČastéSnížení tělesné hmotnosti
Méně častéHyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení
tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení
C-reaktivního proteinu
VzácnéAbnormální krevní plyny*, abnormality EKG prodloužení QTintervalužaludku, zvýšení agregace trombocytů, zvýšení troponinuI,
virová identifikace a sérologie*, abnormální vyšetřenímoči*
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Méně častéPád, kontuze
VzácnéTransfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění obličeje,
poranění kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená saplikací,
radiační poškození*
Chirurgické a
léčebné postupy
VzácnéAktivace makrofágů
NOS=blíže neurčené
*Zahrnutí více než jednoho preferovaného termínuMedDRA
#Postmarketingové hlášení nežádoucího účinkubez ohledu na indikaci
Lymfomzplášťových buněkBezpečnostní profil přípravku VELCADEu pacientů slymfomem zplášťových buněk byly
hodnocenyu240pacientů léčených přípravkemVELCADE vdoporučené dávce 1,3mg/mvkombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinema prednisonems242pacientyléčenými rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinema prednisonem
[R-CHOP]byl relativně konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s
mnohočetnýmmyelomem, přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími
účinky spojenými spodáváním kombinované léčbynaznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit přípravku VELCADE samotnému.
Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace pacientů slymfomem zplášťových buněk vporovnání s
pacientyze studií smnohočetným myelomem bylao ≥5% vyšší incidence hematologických
nežádoucích účinkůsenzorickáneuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitidaa poruchyochlupení.
Nežádoucí účinky identifikované s ≥1% incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencív rameni
VcR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnousouvislostí se složkami
použitýmiv rameniVcR-CAP jsou uvedeny vtabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky
identifikované v rameniVcR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s
mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně
související spřípravkem VELCADE.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté klesající závažnosti. Tabulka8 byla vytvořena spoužitím MedDRA verze Tabulka8:Nežádoucí účinky u pacientů slymfomem zplášťových buněk léčených VcR-CAP
vklinické studii
Třídyorgánových
systémůČetnostNežádoucí účinek
Infekce a infestaceVelmi častéPneumonie*
ČastéSepsediseminovaného a očníhobakteriálníinfekce*, infekce horních/dolních cest dýchacích*,
mykotickáinfekce*, herpes simplex*
Méně častéinfekce virem hepatitidyB*, bronchopneumonie
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi častéTrombocytopenie*, febrilníneutropenie, neutropenie*,
leukopenie*, anemie*, lymfopenie*
Méně častéPancytopenie*
Poruchy
imunitního
systému
ČastéHypersenzitivita*
Méně častéAnafylaktickáreakce
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi častéSnížení chuti kjídlu
ČastéHypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*,
hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin
Méně častéSyndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické
poruchy
ČastéPoruchy a narušení spánku*
Poruchy
nervového
systému
Velmi častéPerifernísenzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie*
ČastéNeuropatie*, motorickáneuropatie*, ztráta vědomísynkopyneuropatie, závrať*, dysgeusie*, autonomníneuropatie
Méně častéNerovnováha autonomníhonervového systému
Poruchy okaČastéAbnormální vidění*
Poruchy ucha a
labyrintu
ČastéDysakuzieMéně častéVertigo*, zhoršenísluchuSrdeční poruchyČastésrdeční fibrilacekomorová dysfunkce*
Méně častéKardiovaskulární poruchaCévní poruchyČastéHypertenze*, hypotenze*, ortostatickáhypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
ČastéDušnost*, kašel*, škytavka
Méně častéSyndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida,
plicní hypertenze, plicní edémGastrointestinální
poruchy
Velmi častéSymptomy nauzeya zvracení*, průjem*, stomatitida*, zácpa
ČastéGastrointestinální krvácenídistenze, dyspepsie, orofaryngeální bolesti*, gastritida*, vředy v
ústech*, abdominálnídiskomfort, dysfagie, gastrointestinální
zánět*, bolesti břichabolestí slezinyMéně častéKolitidaPoruchy jater a
žlučových cest
ČastéHepatotoxicitaMéně častéSelhání jater
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi častéPoruchy ochlupení *
ČastéSvědění*, dermatitida*, vyrážka*
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
ČastéSvalové spazmy*, muskuloskeletální bolesti, bolest
vkončetinách
Poruchy ledvin a
močových cest
ČastéInfekce močových cest*
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi častéPyrexie*, únava, astenie
ČastéEdémmalátnost*
VyšetřeníČastéHyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz proteinů*,
snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
*Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.
Popisvybraných nežádoucích účinků
Reaktivace viru herpes zoste
Mnohočetný myelom
Antivirová profylaxe byla podávána 26% pacientů vrameni Vc+M+P. Incidence herpes zoster mezi
pacienty ve skupině Vc+M+P léčby byla 17% upacientů, kterým nebyla podávána antivirová
profylaxe, ve srovnání s3% pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.
Lymfom zplášťových buněk
Vrameni VcR-CAP byla 137 z240pacientůmherpes zoster mezi pacienty v rameniVcR-CAP byla10,7% u pacientů, kterým se antivirová
profylaxe nepodávala, vporovnání s3,6% u pacientů, kterým se antivirováprofylaxe podávalabod4.4Reaktivace a infekce virem hepatitidy B Lymfom z plášťových buněk
Infekce HBV s fatálníminásledky seobjevila u 0,8% přípravkem VELCADE 0,4% cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem hepatitidyB byla u pacientů léčených VcR-CAP nebo R-CHOP podobná uvedeném pořadíPeriferní neuropatie ukombinovaných režimů
Mnohočetný myelom
Incidence periferní neuropatie ukombinovaných režimů ze studií, kde byl VELCADE podáván jako
indukční léčba vkombinaci sdexamethasonemthalidomidem Tabulka9:Incidence periferní neuropatieběhem indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby
kvůli periferní neuropatii
IFM-2005-01MMY-VDDx
Všechny stupně PN≥stupeň2 PN≥stupen3 PNPoznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, perifení motorická neuropatie,
periferní senzorická neuropatie, a polyneuropatie.
Lymfom zplášťových buněk
Ve studiiLYM-3002, ve které byl přípravek VELCADE podáván srituximabem, cyklofosfamidem,
doxorubicinem a prednisonem uvedena vnásledující tabulce:
Tabulka10:Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v
důsledku periferní neuropatie
VcR-CAP
PNvšech stupňůPN stupně 2 a vyššíhoPN stupně 3 a vyššíhoUkončení kvůliPN doxorubicin, vinkristin a prednison; PN=periferníneuropatie
Periferníneuropatie zahrnovala preferované termíny: perifernísensorickáneuropatie, neuropatieperiferní, periferní
motorickáneuropatiea perifernísensorimotorickáneuropatie
Starší pacienti slymfomem zplášťových buněk
Vrameni VcR-CAP bylo42,9% pacientů ve věkovémrozmezí 65-74 let a 10,4% pacientů≥75let.
I když u pacientů ve věku ≥75let byly oba režimy jak VcR-CAP tak R-CHOPméně tolerovány,
výskytzávažných nežádoucích účinků ve skupině VcR-CAP byl 68 % v porovnání se 42 % ve skupině
R-CHOP.
Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu
Ve studii, ve které byl VELCADE podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s recidivujícím
mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující
VELCADE obsahující režim, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u
25% pacientů bylytrombocytopenie zácpa neuropatie ≥3 stupně byla pozorována u 8,5% pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.

4.9Předávkování

Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní
symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií sfatálními důsledkykardiovaskulární bezpečnosti, vizbod

5.3Specifické antidotum propředávkování bortezomibem není známo. Vpřípadě předávkování byměly
být monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie kudržení
krevního tlaku 4.45.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XGMechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu
podobnou aktivitu proteazomu 26Svsavčích bunkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový
komplex, který odbourává ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cestahraje
nepostradatelnou úlohu vřízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř
buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou
signalizační kaskádu uvnitř buněk, což nakonec vede kodumření nádorových buněk.
Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10M bortezomib neinhibuje žádný
zeširokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1500krát selektivnější pro
proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a
bylo zjištěno, že bortezomib disociuje zproteazomu st½20minut, což prokazuje, že inhibice
proteazomu bortezomibem je reverzibilní.
Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které
zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného
cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho
aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a
tvorby metastáz. Umyelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat
smikroprostředím kostní dřeně.
Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různédruhy nádorových buněk a že nádorové
buňky jsou citlivější naproapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální.
Bortezomib snižujerůst nádorů in vivoumnoha modelových nádorů používaných vpreklinických
testechvčetně mnohočetného myelomu.
Údaje zin vitro, ex-vivoa na zvířecích modelechsbortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje
diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány
upacientů smnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě
bortezomibem.
Klinická účinnost upacientů sdosud neléčeným mnohočetným myelomem
Prospektivní mezinárodní randomizovaná fázeIII u682pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda upacientů sdosud neléčeným
mnohočetným myelomem při podání přípravku VELCADE smelfalanem prednisonem podávána po dobu maximálně 9cyklů progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Střední věk pacientů ve studii byl 71let, 50% byli
muži, 88% byli běloši a mediánvýkonnostního stavu podle Karnofského byl 80. Pacienti měli
myeloms produkcíIgG/IgA/lehkých řetězců v63%/25%/8%případů se střední hodnotou
hemoglobinu 105g/l a středním počtem trombocytů 221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl
clearancekreatininu ≤30ml/min Vpředem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby
do progrese, a pacientům vrameni sM+P byla nabídnuta léčba Vc+M+P. Mediándobydalšího
sledování byl 16,3měsíců. Konečnévyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu dobydalšího
sledování 60,1měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos upřežití ve skupině Vc+M+P
VELCADE. Medián přežití pro skupinu léčenou Vc+M+P byl 56,4měsíce ve srovnání s43,1měsíce
ve skupině M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny vtabulceTabulka11:Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežitíve studii VISTA
Cílový parametr účinnostiVc+M+P
n=M+P
n=Doba do progrese–
Příhody n 0,Příhody n0,Příhody 56,4měsíce
0,populaceen=n=337n=CRfn populacegn=n=336n=≥90% n Medián1,4měsíce4,2měsíce
bCRf24,0měsíce12,8měsíce
CR+PRf19,9měsíce13,1měsíce
eěť. yě y.8úů 8B]ťPříhody n 0,bOdhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory:
β2-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizika menší než 1naznačuje výhodu pro VMP
cHodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: 2-mikroglobulin,
albumin a oblast
dhodnota p pro výskytodpovědipřizpůsobeného pro stratifikační faktory
eReagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
fCR=úplná odpověď; PR=částečná odpověď. EBMT kritéria
gVšichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
*Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1měsíce
CI=interval spolehlivosti
Pacienti, unichž je vhodná transplantace kmenových buněk
Kprůkazu bezpečnosti a účinnosti přípravku VELCADE ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci

sdalšími chemoterapeutikybyly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fázeIII
před transplantací kmenových buněk.
Ve studii IFM-2005-01 byl VELCADE vkombinaci sdexamethasonem skombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason dostali čtyři 21denní cykly, znichž každý sestával zpřípravku VELCADE intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11dnech 1 až 4a ve dnech 9 až 12 v1. a 2.cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4.cykluAutologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u198Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly uobou skupin pacientů
podobné. Mediánvěkupacientů ve studii byl 57let, 55% byli mužia 48% pacientů mělo vysoce
rizikovou cytogenetiku. Mediántrvání léčby byl 13týdnů uskupiny sVDDx a 11týdnů uskupiny
sVcDx. Mediánpočtupodaných cyklů byl uobou skupin 4cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměrodpovědíCR+nCR po indukci.
Statisticky významnýrozdílodpovědí VELCADE vkombinaci sdexamethasonemSekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt
odpovědijsou uvedeny vtabulceTabulka12:Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-Cílové parametryVcDxVDDxOR; 95% CI; hodnota
Pa
IFM-2005-01n=240populace)
n=242RR *CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR%
14,6 CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR%
37,5 odpovědi;Vc=VELCADE; VcDx=VELCADE, dexamethason; VDDx=vinkristin, doxorubicin, dexamethason;
VGPR=velmi dobrá částečná odpověď; PR=částečná odpověď, OR=odds ratio
*Primární cílový parametr
aOR pro výskytodpovědizaložený na Mantelově-Haenszelověstanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky;
p-hodnoty podle CochranovaMantelova-Haenszelova testu.
bVýskytodpovědipo druhé transplantaci u subjektů, které podstoupilydruhou transplantaci skupiny a 52/242 [21%] u skupiny VDDxPoznámka: OR >1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Vc.
Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba přípravkem VELCADE vkombinaci
sthalidomidem a dexamethasonem n=127zpřípravku VELCADE 17denním obdobím klidu ode dne 12 do dne 28dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11Jednorázová autologní transplantace kmenovýchbuněkbylapodána105 sVcTDx a78 charakteristiky onemocnění byly uobou skupin pacientů podobné. Mediánvěku pacientů ve skupině
sVcTDx byl 57let, ve skupině sTDx 56let, 99%, resp. 98% pacientů byli běloši a 58%, resp. 54%
byli muži. Ve skupině sVcTDx bylo 12% pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví
oproti 16% pacientů ve skupině sTDx.Medián trvání léčby byl 24týdnů a medián počtu přijatých
léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.
Primárním cílovým parametremúčinnosti studie byl výskytodpovědí po indukci a potransplantaci
spřípravkem VELCADE vkombinaci sdexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové
parametry účinnosti zahrnovaly PFSaOS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny vtabulceTabulka13:Výsledky účinnosti ze studie MMYCílové parametryVcTDxTDxOR; 95% CI; P hodnotaa
MMY-3010n=130*RR CR+nCR
CR+nCR+PR% 49,2 3,46 *RR CR+nCR
CR+nCR+PR% 55,4 2,66 CI=interval spolehlivosti; CR=kompletní odpověď; nCR=téměř kompletní odpověď; ITT=intenton to treat;
RR=poměr odpovědí;Vc=VELCADE; VcTDx=VELCADE, thalidomid, dexamethason; TDx=thalidomid,
dexamethason; PR=částečná odpověď, OR=odds ratio
*Primární cílový parametr
aOR pro výskytodpovědizaložený na Mantelově-Haenszelověstanovení poměrurizik pro stratifikované tabulky;
p-hodnoty podle CochranovaMantelova-Haenszelova testu.
Poznámka: OR >1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Vc.
Klinická účinnost upacientů srelabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem
Bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE studiích při doporučené dávce 1,3mg/m2: vrandomizované, srovnávací studii fázeIIIdexamethason podstoupili 1–3předchozí léčby avjednoramenné studii fázeII, do které bylo zahrnuto 202pacientů
s relabujícím neborefrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2předchozí
léčby, a ukterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.
Ve studii fázeIII vedla léčba přípravkem VELCADE kprodloužení doby do progrese onemocnění,
významně prodloužila přežití a významně zvýšila výskytodpovědive srovnání sléčbou
dexamethasonem léčbu. Dle výsledku předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise
uzavřeno rameno sdexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny sdexamethasonem
byla nabídnuta léčba přípravkem VELCADE bez ohledu na stav jejich onemocnění. Zdůvodů této
časné změny byl medián trvání dalšího sledování skupin pacientů, jak utěch, kteří nereagovalina svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli
citliví kléčbě, bylo celkové přežití významně delší avýskytodpovědina léčbu byl významně vyšší
vrameni pacientů, kteří dostávali VELCADE.
Z669pacientů zařazených do studie bylo 245 byly parametry odpovědi i TTP významně lepší upřípravku VELCADE. Bez ohledu na výchozí
hladiny β2-mikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti výskytodpovědiUrefrakterní populace pacientů studie fázeII byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou
komisí podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow
Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17měsíců 36+měsícůpopulaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí
byl nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti 13.chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. Upacientů, kteří dostali 2až 3předchozí
léčby, byl výskytodpovědi32% výskytodpovědi31% Tabulka14:Souhrn výsledků onemocnění ze studií fázeIII FázeIIIFázeIIIFázeIIIFázeII
Všichni pacienti1 předchozí léčba>1 předchozí léčba
≥předchozí
léčby
Události závislé na
čase
Vc
n=333a
Dex
n=336a
Vc
n=132a
Dex
n=119a
Vc
n=200a
Dex
n=217a
Vc
n=202a
TTP, dny
[95% CI]
189b
[148,
106b[86, 128]d
[188,
169d
[105,
148b
[129,
87b[84, 107]210[154, přežití 1rok %
[95% CI]
80d
[74,66d
[59,89d
[82,72d
[62,[64,[53,71]Nejlepší odpověď
Vc
n=315c
Dex
n=312c
Vc
n=Dex
n=Vc
n=Dex
n=202Vc n=CR20 CR + nCR41 CR+ nCR + PR121 CR + nCR+ PR+MR146 Medián trvání
Dny CR + PR bhodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby svyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
p<0,creagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1dávku
sledovaného léčivého přípravku
dhodnota p zCochranova-Mantelova-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory;
analýza podle léčby svyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
*CR+PR+MR **CR=CR, NA=neuplatňuje se, NE=nestanoveno
TTP=doba do progrese
CI=interval spolehlivosti
Vc=VELCADE; Dex=dexamethason
CR=úplná odpověď; nCR=téměř úplná odpověď
PR=částečná odpověď; MR=minimální odpověď
Ve studii fázeII mohli pacienti, ukterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě
přípravkem VELCADE, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně spřípravkem VELCADE.
Protokol dovoloval, pokud nebylo upacientů léčených samostatně přípravkem VELCADE dosaženo
optimální léčebné odpovědi, přidat dexamethason. Dexamethason vkombinaci spřípravkem
VELCADE dostávalo celkem 74hodnotitelnýchpacientů.Při kombinované léčbě vykázalo nebo
dosáhlo zlepšení odpovědi 18% pacientů [MR Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s pegylovaným liposomálním doxorubicinem DOXIL MMY-Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III sparalelními
skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. Vtomto klinickém hodnocení se porovnávala
bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE vkombinaci spegylovanýmliposomálním
doxorubicinema monoterapie přípravku VELCADE u pacientů smnohočetným myelomem, kteří
absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo kprogresi při léčbě na bázi
antracyklinů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry
účinnosti byly OS a ORR Transplantation Na základě předběžné analýzy definované protokolem kpředčasnému ukončení klinického hodnocení zdůvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala
snížení rizika TTP o 45% přípravkem VELCADE a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5měsíců v
případě pacientů na monoterapii přípravkem VELCADE, vporovnání s 9,3měsíci u pacientů
skombinovanou terapií přípravkem VELCADE plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto
výsledky, přestože byly zjištěny před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu
definovanou protokolem.
Závěrečná analýza u OS byla provedenapřimediánu doby sledování 8,6rokua neprokázala
významný rozdílvOS mezioběmaléčebnými rameny.Medián OS byl 30,8měsíců doxorubicin.
Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání přípravku VELCADE a přípravku VELCADE v kombinaci s
dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání
výsledků z nerandomizovaného ramene přípravkuVELCADE vkombinaci s dexamethasonem
VELCADE z různých randomizovaných klinických hodnocení fáze III DOXIL MMY-3001Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů
vléčebné skupině srovnávací skupině spárování studijních subjektů. Tím dojde kminimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při
odhadu účinků léčby za použití nerandomizovaných dat.
Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR
[poměr rizik] 0,511; 95%CI 0,309-0,845; p=0,008p=0,001VELCADE.
Jsou kdispozici omezené informace o opakovanéléčbě relabujícíhomnohočetného myelomu.
přípravkemVELCADE.Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-Stotřicet pacientů odpověď naléčebný režim obsahujícíVELCADE,byloopakovaněléčenoaž do progrese. Nejméně měsíců po předchozí léčbě, byla zahájena léčba přípravkemVELCADE na poslední tolerované dávce
1,3mg/m2byl podáván v kombinaci s přípravkem VELCADE až 83 pacientům vcyklu1 a dalších11pacientů
dostávalodexamethason v průběhu opakovanýchcyklůléčbypřípravkem VELCADE.
Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená odpověďna opakovanouléčbu podle
hodnocení EMBTkritérií. Celková nejlepší odpověďbyla 38,5% Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčenýmlymfomemzplášťových buněk
StudieLYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost
kombinace přípravkuVELCADE, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinua prednisonu
8., 11. den, klidové období bylo mezi12. a 21. dnem750mg/m2i.v.1. den; doxorubicin 50mg/m2i.v.1. dena prednison 100mg/m2perorálně 1. až 5. den
21denního léčebného cyklu přípravkem VELCADE. Pacientům sodpovědí poprvé doloženou v6.
cyklu byly podány dva další cykly.
Primárním cílovým parametremúčinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na
hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametryhodnocení zahrnovalydobu
do progrese nemocitrvání odpovědi.
Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy:
medián věku pacientů byl66let, 74% byli muži, 66% byli bělošia 32% Asiaté, 69% pacientůmělo
pozitivní aspirát kostní dřeněa/nebopozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom zplášťových
buněk, 54% pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu Index -IPInásledného sledovánívobou léčebných ramenech dostali léčbu smediánem 6 cyklů, přičemž 14% subjektůve skupině
VcR-CAP a 17% pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů vobou
skupinách léčbu dokončila, 80% ve skupině VcR-CAP a 82% ve skupině R-CHOP.Výsledky
účinnosti jsou uvedeny vtabulce Tabulka15:výsledky účinnosti ze studie LYM-Cílový parametrúčinnostiVcR-CAPR-CHOP
n: všichni zařazení pacienti
Přežití bez progrese nemociPříhodyn n: pacienti s hodnotitelnou
odpovědíCelková úplná odpověď
122 211 bOdhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického
indexu a stadia choroby. Poměr rizik <1 ukazuje na výhodu VcR-CAP.
cNa základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití dZaloženo na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby.
ePoužil se Mantelův-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního
prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio CAP.
fZahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
gHodnota p zCochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a
stadiem choroby jako stratifikačními faktory.
hZahrnujevšechny CR + CRu+PR, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z kostní dřeně a LDH.
CR=úplná odpověď; CRu=nepotvrzená úplná odpověď; PR=částečná odpověď; CI=interval spolehlivosti,
HR=poměr rizik; OR=Odds Ratio; ITT=intent to treat
Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině VcR-CAPa 16,1měsíců ve
skupině R-CHOP prospěch skupiny léčené VcR-CAPoprotiR-CHOP byl pozorován u TTP 16,1měsícůtrvání úplné odpovědi byl ve skupiněVcR-CAP 42,1měsíce v porovnání se skupinou R-CHOPměsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině VcR-CAP oproti 15,1 měsiceve skupině R-CHOPprovedena konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině
léčenéVcR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP Pozorovaný konečný medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl
35 měsíců.
Pacienti sdříve léčenou amyloidózou sprodukcí lehkých řetězců Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fázeI/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost
přípravku VELCADE upacientů sdříve léčenou amyloidózou sprodukcí lehkých řetězců. Během
studie nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a VELCADE nezhoršoval poškození cílových
orgánů 1,6mg/m2za týden a 1,3mg/m2dvakrát týdně došlo kodpovědi na léčbu, měřené jako hematologická
odpověď četnost jednoletého přežití byla vtěchto kohortách svýše uvedeným dávkováním 88,1%.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem VELCADE uvšech podskupin pediatrické populace vindikaci mnohočetný myelom a
lymfom zplášťových buněk Vestudii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku,
prováděné skupinou Children ́s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním
boretzomibuke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů
slymfoidními malignitami ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]byl podáván ve 3blocích. Přípravek VELCADE byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku předešlo případnému toxickému překrýváníse současně podávanými přípravky.
Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL srelapsem v průběhu
18měsíců od stanovení diagnózy případů celkového přežití byl 44% od stanovení diagnózy přežití bez onemocnění byl 73% buňkovou ALL bez onemocnění byl 67% neprůkazné Bylo přijato140 pacientů sALL nebo LL hodnocených zhlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let
pediatrických pacientů s preB ALL, nebylave skupiněléčenépouze touto základní chemoterapií
pozorována žádná nová bezpečnostní rizika.
Následující nežádoucí účinky režimu s přípravkem VELCADE ve srovnání spředchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie
v první linii léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senozorická neuropatie ileus vněkterých blocích sinfekcí se stupněm ≥3 pro neutropenii 24% versus 19% v Bloku1 a 22%
versus 11% v bloku2bloku1 a 21% versus 12% v bloku2bloku2

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intravenózníhobolusu vdávce 1,0mg/m2a 1,3mg/m211pacientům smnohočetným
myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50ml/min byly průměrné vrcholové
plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57resp.112ng/ml. Po následných dávkách se
průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly vrozmezí od 67do 106ng/ml
pro dávku 1,0mg/m2 a od 89do 120ng/ml pro dávku 1,3mg/mDistribuce
Průměrný distribuční objem pojednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0mg/m2nebo
1,3mg/m2pacientům smnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí otom, že je bortezomib
významně distribuován do periferních tkání. Vkoncentracích bortezomibu vrozmezí od 0,01do
1,0μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny in vitrovprůměru 82,9%. Frakce bortezomibu
vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá nakoncentraci.
Biotransformace
Studiein vitro slidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450vzniklými
expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárněoxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a
1A2cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity,
které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu
nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.
Eliminace
Průměrný eliminační poločas Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112l/h po první dávce udávek 1,0mg/mresp.1,3mg/m2a pohybovala se vrozmezí od 15do 32l/h aod18do32l/h po následných dávkách
1,0mg/m2resp.1,3mg/mZvláštnípopulace
Porucha funkce jate
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fázeI během
prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto61pacientů primárně se solidními nádory a různými
stupni jaterní poruchy, sdávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3mg/mVe srovnání spacienty snormální funkcí jater neměnila lehkáporucha funkce jater AUC bortezomibu
při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly upacientů se středně
težkounebo těžkouporuchou funkce jater zvýšeny opřibližně 60%. Upacientů se středně težkou
nebotežkouporuchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno
pečlivě sledovat Porucha funkce ledvin
Upacientů srůzným stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podlehodnot clearance kreatininu
n=9této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po
dialýze týdně. Expozice přípravku VELCADE všemi skupinami Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát
týdně vdávce 1,3mg/m2104pediatrickým pacientům clearance bortezomibu zvyšuje srostoucí plochou povrchu těla eliminační poločas byl 100 jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu.
Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobné těm, jaké byly pozorovány u
dospělých.

5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti

Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečků koncentracích jako je 3,125μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování
mutagenicity in vitro genotoxicita bortezomibu.
Studie vývojové toxicity ulaboratorních potkanů a králíků prokázaly embryo-fetální letalitu při
toxických dávkách pro matku, avšak nikoli přímou embryo-fetální toxicitu při dávkách nižších než
dávkách toxických pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání
bylo provedeno při obecných studiích toxicity. V6měsíční studii slaboratorními potkany bylo
pozorováno degenerativní působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib
mohl mít vliv nasamčí i samičí fertilitu. Studie perinatálníhoa postnatální vývojenebyly provedeny.
Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání upotkanůa opic patřily kzákladním cílovým
orgánům gastrointestinální trakt svýsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a
lymfatická tkáň svýslednou cytopenií vperiferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou
hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie senzorická nervová zakončení a mírné změny vledvinách. Po skončení léčby bylo možné uvšech
těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.
Na základě studií nazvířatechse prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený,
pokud kněmu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.
Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky
přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtím. Snížení srdeční kontraktility
a hypotenze upsů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo presorickými
látkami. Upsů bylovšak pozorováno mírné prodlouženíkorigovaného QT intervalu.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek
Mannitol 6.2Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen sjinými léčivými přípravky svýjimkou těch, které jsou
uvedeny vbodě 6.6.3Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička
3roky
Roztok po rekonstituci
Rekonstituovaný roztok mábýt použit okamžitěpo přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsouvodpovědnosti uživatele. Chemická a
fyzikální stabilita však byla prokázána nadobu 8hodin při teplotě 25°C při uchovávání voriginální
injekční lahvičce a/nebo stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku
nemápřesáhnout 8hodinpřed aplikací.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30°C.
Uchovávejte injekční lahvičkuv krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedenyvbodě6.6.5Druh obalu a obsah balení
5ml injekční lahvička ze skla třídy1 sšedou brombutylovou zátkou a hliníkovým víčkemse zeleným
krytemobsahující 1mg bortezomibu.
Injekční lahvička je vprůhledném blistru, který sestává zpodložky svíčkem.Balení obsahuje
1injekční lahvičkukjednorázovému použití.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení sním
Obecná opatření
Bortezomib je cytotoxická látka. Ztohoto důvodu musíbýt při manipulaci a přípravě přípravku
VELCADE dodržována zvýšená opatrnost. Kzamezení kontaktu skůží sedoporučuje používat
rukavice a jiné ochranné oděvy.
Při manipulaci spřípravkem VELCADE musí být přísně dodržovány aseptické podmínky, protože
přípravek neobsahuje žádné konzervační látky.
Při neúmyslném intratekálním podání přípravku VELCADE došlo kfatálním případům. VELCADE
1mg prášek pro injekční roztok je určen pouze kintravenóznímupodání, zatímco VELCADE 3,5mg
prášek pro injekční roztok je kintravenóznímunebosubkutánnímupodání. VELCADEse nesmí
podávat intratekálně.
Návod krekonstituci
Rekonstituci přípravku VELCADE musí provádět zdravotnický pracovník.
Každá 5ml lahvička přípravku VELCADE musí být pečlivě rekonstituována 1ml injekčního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9mg/ml zátkyzlahvičky. Disolucelyofilizovaného prášku je dokončenado dvou minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a
bezbarvý svýsledným pH od 4do Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut sohledem na přítomnost částic a
zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.
Likvidace
Přípravek VELCADE je určen pouze kjednorázovémupoužití.
Veškerýnepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními
požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ OREGISTRACI
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg B-2340Beerse
Belgie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/04/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 26. dubna Datum posledního prodloužení registrace: 10.ledna10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozicina webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

VELCADE 3,5mg prášek pro injekční roztok.

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5mg Po rekonstituci obsahuje 1ml subkutánního injekčního roztoku bortezomibum 2,5mg.
Po rekonstituci obsahuje 1ml intravenózního injekčního roztoku bortezomibum 1mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3.LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok.
Bílýaž šedobílýkoláčnebo prášek.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

VELCADE je vmonoterapii nebo vkombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s
dexamethasonemindikován kléčbě dospělých pacientůsprogresivním mnohočetným myelomem,
kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci
hematopoetických kmenových buněk nebo nejsou pro tuto transplantaci vhodní.
VELCADE je vkombinaci smelfalanem a prednisonem indikován kléčbě dospělých pacientů sdříve
neléčeným mnohočetným myelomem, ukterých není vhodná vysokodávková chemoterapie
stransplantací hematopoetických kmenových buněk.
VELCADE je vkombinaci sdexamethasonem nebo sdexamethasonem a tahlidomidem indikován
kindukční léčbě dospělých pacientů sdosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je
vhodná vysokodávková chemoterapie stransplantací hematopoetických krvetvorných buněk.
VELCADE je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem
indikován kléčbě dospělých pacientů sdosudneléčeným lymfomem zplášťových buněk, u kterých
není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem VELCADE musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou
onkologických pacientů, nicméně přípravek může být podáván zdravotnickým pracovníkem se
zkušenostmi s používáním chemoterapeutik. Přípravek VELCADE musí být rekonstituován
zdravotnickým pracovníkem Dávkování přiléčběprogresivního mnohočetného myelomupředchozí terapii)
Monoterapie
VELCADE 3,5mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí
s doporučenou dávkou1,3mg/m2plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů,1., 4., 8. a
11.den během 21denního léčebného cyklu.Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus.
Doporučuje se, aby pacienti spotvrzenou kompletní odpovědí podstoupili 2léčebné cykly
spřípravkem VELCADE.Doporučuje se rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a ukterých
nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem 8léčebných cyklů spřípravkem VELCADE.
Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má býtnejméně 72hodin.
Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby vmonoterapii
Léčba přípravkem VELCADE musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity
stupně3nebo jakékoli hematologické toxicity stupně4 svýjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže
zahájena dávkou sníženou o25% Jestliže toxicita neodezněla nebo se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat oukončení léčby
přípravkem VELCADE, zejména pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko.
Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, ukterých se vsouvislosti sléčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo
periferní neuropatie, mají být léčenitak, jak uvádí tabulka1 závažnou neuropatií mohou být léčeni přípravkem VELCADE pouze po pečlivém zhodnocení poměru
rizika/přínosu.
Tabulka1:Doporučené* úpravy dávkování přineuropatii související sbortezomibem
Závažnost neuropatieÚprava dávkování
Stupeň 1 šlachových reflexůnebo parestezienebo ztráty funkce
Žádná
Stupeň 1 sbolestí nebo stupeň 2 [středně
závažné příznaky,omezení instrumentálních
aktivit denního životaLiving=ADLSnížit přípravek VELCADE na 1,0mg/mnebo
změnit dávkovací režim přípravku VELCADE
na 1,3mg/m2jednou týdně
Stupeň 2 sbolestí nebo stupeň 3 příznaky, omezení sebeobslužných ADL***)
Přerušit léčbu přípravkem VELCADE,dokud
projevy toxicity neustoupí. Po ústupu toxicity
obnovit léčbu přípravkem VELCADE dávkou
sníženou na 0,7mg/m2jednou týdně.
Stupeň 4 okamžitá intervence)
a/nebo závažná autonomní neuropatie
Ukončit léčbu přípravkem VELCADE
*Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fázeII a III anapost-marketingové zkušenosti.
Stupnice podle NCICommon Toxicity Criteria CTCAE v4.**InstrumentálníADL:vztahuje se kpřípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu, zacházení
spenězi apod.;
***Sebeobslužné ADL:vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání léků,
nikoli kupoutání na lůžko.
Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
VELCADE 3,5mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou intravenózní nebo subkutánní
injekce vdoporučené dávce 1,3mg/m2plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4.,
8. a 11.den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus.
Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má býtnejméně 72hodin.
Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává vdávce 30mg/m² ve 4.Den léčebnéhocyklu s
přípravkem VELCADE ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci přípravku
VELCADE. Této kombinované léčby se může podat až 8 cyklů, pokud u pacientanedošlo kprogresi
apacient léčbu toleruje. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě
nejméně 2cykly po prvním zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než
8cyklů. Pacienti, kterým se hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou pokračovat
vléčbě, dokud tolerují léčbu anadále na ní odpovídají.
Podrobnější informace o pegylovaném liposomálním doxorubicinu jsou uvedené vpříslušném souhrnu
údajů o přípravku.
Kombinace s dexamethasonem
VELCADE 3,5mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou intravenózní nebo subkutánní
injekce vdoporučené dávce 1,3mg/m2plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4.,
8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus.
Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADEmá být nejméně 72hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 20mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12.den léčebného cyklu
spřípravkem VELCADE. Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po
cyklech této kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše po další 4cykly.
Podrobnější informace o dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.
Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů sprogresivním mnohočetným myelomem
Při úpravách dávkování přípravkuVELCADE při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů
kúpravě dávkování, které jsou uvedené umonoterapie výše.
Dávkování u dříve neléčených pacientů smnohočetným myelomem, u nichž není vhodná
transplantace hematopoetických kmenových buněk
Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem
VELCADE3,5mg prášek pro injekční roztokse podává intravenózní nebo subkutánní injekcí
vkombinaci sperorálním melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno vtabulce2.Za
jedenléčebný cyklus se považuje 6týdenní období. Vcyklech 1–4se VELCADE podává dvakrát
týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32. Vcyklech 5–9se VELCADE podává jednou týdněve
dnech 1, 8, 22 a 29. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má býtnejméně
72hodin.
Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4vprvním týdnu každého cyklu.
Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.
Tabulka2:Doporučené dávkování pro VELCADE vkombinaci smelfalanem a prednisonem
VELCADE dvakrát týdně Den
Klido
vé
obdo
bí
Den
Den
Den
Den
Klido
vé
obdo
bí
mDen
Den 4----Klido
vé
obdo
bí
--------Klido
vé
obdo
bí
VELCADE jednou týdně vé
obdo
bí
Den 22Den 29Klido
vé
obdo
bí
mDen
Den 4--Klido
vé
obdo
bí
----Klido
vé
obdo
bí
Vc=VELCADE; m=melfalan; p=prednison
Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby ukombinované terapiesmelfalanem
a prednisonem
Před zahájením nového cyklu léčby:
Počet trombocytůmá být ≥70x109/l a celkový počet neutrofilů má být ≥1,0x109/l
Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň1nebo se navrátit kvýchozímu stavu
Tabulka3:Úprava dávkování během následujících cyklůpřípravku VELCADE vkombinaci s
melfalanem a prednisonem
ToxicitaÚprava nebo odložení dávkování
Hematologická toxicita během cyklu:
Vpřípadě výskytu prolongované
neutropenie stupně4nebo
trombocytopenie nebo trombocytopenie
skrvácením vpředešlém cyklu
Zvážit snížení dávky melfalanu o25% vpříštím
cyklu.

#!nebo ANC≤0,75x109/l vden podávání
přípravku VELCADE Léčbu přípravkem VELCADE vynechat.
Vpřípadě vynechání více dávek přípravku
VELCADE vjednom cyklu podávání dvakrát týdně nebo ≥2dávky
při podávání jednou týdně)
Dávku přípravku VELCADE je nutno snížit
o1dávkovou úroveň 1mg/m2nebo z1mg/m2na 0,7mg/mNehematologických toxicity stupně≥Léčba přípravkem VELCADE se má přerušit do
ustoupení příznaků toxicity na stupeň1nebo
kvýchozímu stavu. Poté je možno znovuzahájit
podání přípravku VELCADE sdávkou ojednu
úroveň nižší z1mg/m2na 0,7mg/m2bolesti a/nebo periferní neuropatii spojené
spřípravkem VELCADE buď pozastavte,
a/nebo upravte dávku, jak je uvedeno
vtabulceDalší informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny vodpovídajících souhrnech údajů
opřípravku.
Dávkování udříve neléčených pacientů smnohočetným myelomem, unichž je vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněkKombinovaná léčba sdexamethasonem
VELCADE 3,5mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí
vdoporučené dávce 1,3mg/m2plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvoutýdnů1., 4., 8.a 11.
den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Podávají
se čtyři cykly léčby přípravkem VELCADE. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku
VELCADE má býtnejméně 72hodin.
Dexamethason se podává perorálně vdávce 40mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného
cyklupřípravkuVELCADE.
Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.
Kombinovaná léčba sdexamethasonem a thalidomidem
VELCADE 3,5mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí vdoporučené dávce
1,3mg/m2plochy povrchu těla dvakrát týdně podobu dvou týdnů1., 4., 8.a 11. denběhem 28denního
léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus.Odstup mezi po sobě jdoucími
dávkami přípravku VELCADE má býtnejméně 72hodin.
Dexamethason se podává perorálně vdávce 40mg ve dnech 1, 2, 3, 4 a ve dnech 8, 9, 10, léčebného cyklu přípravkuVELCADE.
Thalidomid se podává perorálně vdávce 50mg denně ve dnech 1–14 a je-li snášen, dávka se poté
zvýší na 100mg denně od 2.cyklu Podávají se čtyři cykly této kombinace. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE
musí činit nejméně 72hodin.
Tabulka4:Dávkování přípravku VELCADE vkombinované léčbě udříve neléčených pacientů
smnohočetným myelomem, unichž je vhodná transplantace hematopoetických
kmenových buněk
Vc+ DxCykly 1 až TýdenVc Dx 40mgDen 1, 2, 3, 4Den 8, 9, 10, 11-Vc+Dx+TCyklusTýdenVc období
Klidové
období
T 50mgDenněDenně--
T 100mga--DenněDenně
Dx 40mgDen 1, 2, 3, 4Den 8, 9, 10, 11--
Cyklus 2 až 4b
Vc období
Klidové
období
T 200mgaDenněDenněDenněDenně
Dx 40mgDen 1, 2, 3, 4Den 8, 9, 10, 11--Vc=VELCADE; Dx=dexamethason; T=thalidomid
aDávka thalidomidu se zvýší na 100mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50mg,a na 200mg od
cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100mg.
bPacientům, kteří dosáhnou po 4cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6cyklů
Úprava dávkování upacientů vhodných ktransplantaci
Úpravadávkování přípravku VELCADE semářídit pokynypro úpravu dávek při monoterapii.
Je-li VELCADE podáván vkombinaci sdalšími chemoterapeutiky, je dále vpřípadě toxicity nutno
zvážit vhodné snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení vsouhrnech údajů
opřípravku.
Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněkMCL)
Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem VELCADE 3,5mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v
doporučené dávce 1,3mg/m2plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11.
den, poté od 12. do 21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za
léčebný cyklus. Doporučuje se šest cyklů léčby přípravkem VELCADE, i když u pacientů sprvní
doloženou odpovědí v6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby přípravkem VELCADE.Mezi dvěma po
sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má být odstupnejméně 72hodin.
1. den každého 3týdenního léčebného cyklu přípravkem VELCADE se ve formě intravenózních infuzí
podávají následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375mg/m2, cyklofosfamid v dávce
750mg/m2a doxorubicin v dávce 50mg/mPrednison se podává perorálně v dávce 100mg/m21., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby
přípravkem VELCADE.
Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem zplášťových buněk:
Před zahájením nového cyklu léčby:
počty trombocytůmají být ≥100000buněk/μl a absolutní počty neutrofilů ≥1.500buněk/μl
u pacientů sinfiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny musí být počty trombocytů
≥75000buněk/μl
hemoglobin ≥8g/dl
nehematologické toxicity musí být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.
Léčbu přípravkem VELCADE je nutno přerušit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity
související s přípravkem VELCADE stupně 3 a vyššího hematologické toxicity stupně 3 a vyššího Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující
kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v
případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je možné k léčbě
trombocytopenie zvážit transfuzi trombocytů.
Tabulka5:Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem zplášťových
buněk
ToxicitaÚprava nebo odklad dávkování
Hematologická toxicita
Neutropenie stupně 3 nebo vyššího s
horečkou, neutropenie stupně 4 trvající
déle než 7 dní, počtytrombocytů
<10000buněk/μl
Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit
na dobu až 2 týdnů dokud pacient nebude mít
ANC ≥750buněk/μl a počty trombocytů
≥25000buněk/μl.
Pokud po pozastavení podávání přípravku
VELCADE toxicita neodezní,jak je
definováno výše, musí se léčba
přípravkem VELCADE ukončit.
Pokud toxicita odezní, tj. pacient má ANC
≥750buněk/μl a počty trombocytů
≥25000buněk/μl, lze přípravek
VELCADE znovu nasadit v dávce snížené
o jednu dávkovací úroveň 1mg/m2nebo z 1mg/m2 na 0,7mg/m2Jsou-li v den podávání přípravku
VELCADE počty trombocytů <25000buněk/μl nebo
ANC <750buněk/μl
Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit
Nehematologické toxicitystupně 3 nebo vyššího,
které pravděpodobně,souvisí s přípravkem
VELCADE
Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit
dokud se symptomy toxicity nezlepší na stupeň
nebo nižší. Poté lze přípravek VELCADE
znovu nasadit v dávce snížené o jednu
dávkovací úroveň z 1mg/m2 na 0,7mg/m2bolesti a/nebo periferní neuropatii souvisejících
s přípravkem VELCADE, podávání přípravku
VELCADE pozastavte a/nebo modifikujte podle
tabulky Navíc, pokud se přípravek VELCADE podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými
přípravky, je nutno v případě toxicit zvážit vhodnésnížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle
doporučení v příslušném souhrnu údajů o přípravku.
Zvláštnípopulace
Starší pacienti
Nejsou k dispozici, které by naznačovalynutnosti úpravy dávkování upacientů nad 65let věku
smnohočetným myelomem nebo lymfomem zplášťových buněk.
Nejsou kdispozici studie tákající se použití přípravku VELCADE ustarších pacientů sdříve
neléčeným mnohočetným myelomem, unichž je vhodná vysokodávková chemoterapie stransplantací
hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro
dávkování.
Ve studii u dříve neléčených pacientů slymfomem zplášťových buněk dostávalo přípravek
VELCADE 42,9% a 10,4% pacientů ve věkovém rozmezí 65-74 leta≥75let, vuvedeném pořadí.
U pacientů ve věku ≥75let byly oba režimy, tj. VcR-CAP i R-CHOP méně tolerovány Porucha funkce jater
Pacienti slehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkovánía léčí se doporučenou dávkou.
Upacientů se středně težkounebo težkouporuchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou
přípravku VELCADE 0,7mg/m2vinjekci během prvního léčebného cyklu; vzávislosti na pacientově
snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0mg/m2nebo další snížení na 0,5mg/m2tabulka6a body 4.4 a 5.2Tabulka6:Doporučená modifikace počáteční dávky přípravku VELCADE upacientů sporuchou
funkce jater
Stupeň poruchy
funkce jater*
Hladina
bilirubinu
Hladina
SGOT Modifikace počáteční dávky
Lehký≤1,0xULN>ULNŽádná>1,0x1,5xULNJakákoliŽádná
Středně težký>1,5x3xULNJakákoliSnižte dávku přípravku VELCADE na
0,7mg/m2vprvním léčebném cyklu.
Podle snášenlivosti pacienta zvažte
vdalších cyklech zvýšení dávky na
1,0mg/m2nebo další snížení dávky na
0,5mg/mTežký>3xULNJakákoli
Zkratky: SGOT=sérová glutamát-oxalacetotransamináza; AST=aspartátaminotransferáza;ULN=horní hranice
normálního rozmezí
*Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater težká, težkáPorucha funkce ledvin
Upacientů slehkounebo středně težkouporuchou funkce ledvin [clearance kreatininu >20ml/min/1,73m2] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto utěchto pacientů není nutná
úprava dávky. Není známo, zda upacientů stežkou poruchou funkce ledvin
bortezomibu. Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno VELCADE podávat po
provedení dialýzy

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE udětí mladších18let nebyla stanovena 5.2doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
VELCADE 1mg prášek pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání.
VELCADE 3,5mg prášek pro injekční roztok je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání.
VELCADE se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo kúmrtí.
Intravenózní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku VELCADE 3,5mg se podává jako 3–5sekundový bolus
intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katetrem snásledným výplachem
injekčním roztokem chloridu sodnéhoo koncentraci9mg/ml VELCADE má být odstup alespoň 72hodin.
Subkutánní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku VELCADE 3,5mg se podává subkutánně do stehna levéhoopakovaných injekcích je nutno místa vpichu měnit.
Objeví-li se po subkutánní injekci přípravku VELCADE lokální reakce, lze buď podat subkutánně
roztok přípravku VELCADE onižší koncentraci místo 2,5mg/mlPokud se přípravek VELCADE podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich
podávání naleznete vpříslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivitana léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou vbodě 6.Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.
Pokudse VELCADE podává vkombinaci sjinými léčivými přípravky, další kontraindikace naleznete
vpříslušných souhrnech údajů těchto přípravků.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se VELCADE podává vkombinaci sjinými léčivými přípravky, je třeba před zahájením léčby
přípravkem VELCADE prostudovat informace o těchto přípravcích v příslušnémsouhrnuúdajů o
přípravku.Pokud je podávánthalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornosti testování těhotenským
testůma požadavkům na prevenciIntratekální podání
Při neúmyslném intratekálním podání přípravku VELCADE došlo kúmrtím. VELCADE 1mg prášek
pro injekční roztok je určen pouze pro intravenóznípodání, zatímco VELCADE 3,5mg prášek pro
injekční roztok je určen pro intravenózní nebosubkutánní podání. PřípravekVELCADE se nesmí
podávat intratekálně.
Gastrointestinální toxicita
Při léčbě přípravkem VELCADE je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem,
zvracení a zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu zácpou, mají být pečlivě sledováni.
Hematologická toxicita
Léčba přípravkem VELCADE je velmi často provázena hematologickou toxicitou neutropenií a anemiípřípravkem VELCADE,a u pacientů sdosud neléčeným lymfomem zplášťových buněk léčených
přípravkem VELCADE vkombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem
trombocytůbyly nejnižší 11. den každého cyklu léčby přípravkem VELCADE a obvykle se do dalšího
cykluvrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní
hodnota průměrného počtu trombocytů činila ve studiích léčby mnohočetného myelomu jediným
léčivem přibližně 40% výchozí hodnotya ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50%.
Upacientů spokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie spočtemtrombocytů před
zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu trombocytů <75000/μl, 90% z21pacientů mělo během
studie počet ≤25000/μl, včetně 14% <10000/μl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů
>75000/μl, pouze 14% z309pacientů mělo během studie počet trombocytů ≤25000/l.
U pacientů s lymfomem zplášťových buněk VELCADE cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristina prednison [R-CHOP]trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné,pokud jde o celkovou
incidenci krvácivých příhod všech stupňů o krvácivé příhody stupně 3 a vyššího Ve skupině VcR-CAP dostalo transfuzi trombocytů 22,5% pacientů v porovnání se 2,9% pacientů ve
skupině R-CHOP.
Vsouvislosti sléčbou přípravkem VELCADE bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální
krvácení. Proto je před každou aplikací přípravku VELCADE nutno stanovit počet trombocytů. Pokud
je počet trombocytů<25000/μl nebo, vpřípadě kombinace smelfalanem a prednisonem, pokud je
počettrombocytů ≤30000/μl, léčba přípravkem VELCADE by měla být zastavena Potenciální přínos léčby musí být pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště vpřípadě středně těžké až
těžké trombocytopenie srizikovými faktory krvácení.
Vprůběhu léčby přípravkem VELCADE musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál
včetně počtu trombocytů. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi trombocytůbod4.2U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi
cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší
11. den každého cyklu léčby přípravkem VELCADE a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí
hodnoty. Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78%
pacientů v rameni VcR-CAP a 61% pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti sneutropenií
více ohroženi infekcemi, je nutno u nich sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit.
Faktory stimulující granulocytární kolonielze podávat při hematologické toxicitě podle místní
standardní praxe Použití faktorů stimulujících granulocytární kolonie v profylaxi má být zváženo v
případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování Reaktivace viru herpes zoster
Upacientů léčených přípravkem VELCADE se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fázeIII
upacientů sdříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes
zoster častější ve skupině pacientů léčených kombinací VELCADE+melfalan+prednison ve
srovnání skombinací melfalan+prednison U pacientů s lymfomem z plášťových buněk 6,7% vrameni VcR-CAP a 1,2% v rameni R-CHOP Reaktivace a infekce viemhepatitidyB Pokud se v kombinaci s přípravkem VELCADE používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených
infekcí HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidyB a pacienti s
hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a přípravkem VELCADE
a po ní pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit
antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.
Ve studii u pacientů s lymfomem z plášťových buněk smrtelnými důsledky objevila u 0,8% léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a
prednisonem VcR-CAP nebo R-CHOP podobná Progresivní multifokální leukoencefalopatie Upacientů léčených přípravkem VELCADE byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John
Cunninghamovým virem sdiagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML
byla diagnostikována během 12měsíců po podání první dávky přípravku VELCADE. Upacientů je
nutno vpravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických
příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML jako součást diferenciální diagnostiky
problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a
zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu přípravkem VELCADE
ukončete.
Periferní neuropatie
Léčba přípravkem VELCADE je velmi často spojena svýskytem periferní neuropatie, která je
převážně senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie svyjádřenou nebo
nevyjádřenou senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje napočátku
léčby a dosahuje vrcholu během 5.cyklu.
Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, knimž patří pocit
pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.
Ve studii fázeIII srovnávající VELCADE podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla
incidence příhod periferní neuropatie stupně ≥2 24% uskupiny se subkutánní injekcí a 41%
uskupiny sintravenózní injekcí pacientů ve skupině se subkutánní léčbou ve srovnání s16% ve skupině sintravenózní léčbou
byl vdřívějších studiích spřípravkem VELCADE nižší než ve studii MMY-Upacientů snovým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie by mělo být provedeno
neurologické vyšetření a může být nutnázměna dávky,režimupodávánínebo způsobu podání na
subkutánníUpacientů léčených přípravkem VELCADE vkombinaci sléčivými přípravky, onichž je známo, že
jsou spojeny sneuropatií příznaků neuropatie spojené sléčbou spolu sneurologickým vyšetřením, případně příslušné snížení
dávky nebo ukončení léčby.
Krozvoji některých nežádoucích účinků, knimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa sileem,
bykromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace oautonomní
neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.
Epileotické záchvaty
Méně často byly hlášeny záchvaty upacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie.
Upacientů srizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.
Hypotenze
Léčba přípravkem VELCADE je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina
nežádoucích účinků je lehkého až středně těžkého charakteru a byla pozorována vcelém průběhu
léčby. Upacientů, ukterých se během léčby ortostatická hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou přípravkem
VELCADE. Uvětšiny pacientů bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. Umenší části pacientů
sortostatickou hypotenzí se objevily synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze spodáním bolusu
přípravku VELCADE bezprostředně nesouvisela. Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním
zdůvodů může být autonomní neuropatie. Autonomní neuropatie může souviset sbortezomibem nebo
bortezomib může zhoršit základní onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie.
Opatrnost se doporučuje při léčběpacientů sanamnézou synkop při podávání léků, ukterých je známa
souvislost shypotenzí, nebo udehydratovaných pacientů srecidivujícími průjmy nebo zvracením.
Léčba ortostatické/posturální hypotenze může zahrnovat úpravu dávkování antihypertenzních léků,
rehydrataci nebo podání mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti majíbýt informováni
otom, že vpřípadě výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.
Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie Upacientů léčených přípravkem VELCADE byly hlášeny případy PRES. PRESje vzácný, často
reverzibilní,rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí
hlavy, letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení
diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonanceukterých se objeví PRES, má býtléčbapřípravkem VELCADEukončena.
Srdeční selhání
Vprůběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního
selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory.Predisponujícím faktorem pro příznaky a
známky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti srizikovými faktorykardiovaskulárního
onemocnění nebo se stávajícímsrdečnímonemocněním mají být pečlivě sledováni.
Elektrokardiografické vyšetření
Vklinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla
stanovena.
Plicní poruchy
Upacientů léčených přípravkem VELCADE infiltrativní plicní onemocnění neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie,
plicní infiltrace asyndrom akutní respirační tísně Některé ztěchto příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické
vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.
Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků neprodleně stanovena diagnóza a pacienti majípodstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby
přípravkem VELCADE je nutno zhodnotit poměrpřínosu a rizika.
Dva pacientidenrelapsu akutní myeloidní leukemie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena.
Tento zvláštní léčebný režim současného podávánívysokédávkycytarabinu nepřetržitou 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje.
Porucha funkce ledvin
Upacientů smnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty
sporuchou funkce ledvin pečlivě sledovat Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se upacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčitsníženými dávkami
přípravku VELCADE a pečlivěsledovat, zda unich nedochází krozvojitoxicityJaterní nežádoucí účinky
Upacientů, kterým byl podávánpřípravek VELCADE asoučasně s dalšímiléčivýmipřípravky, akteří
byli ve vážném zdravotním stavu,byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. Kdalším hlášeným
jaterním nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto
změny mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické
buňky a buňky lymfomu zplášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového
rozpadu. Kpacientům srizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti srozsáhlou nádorovou
zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.
Současné podávání některých léčivých přípravků
Pacienti léčení bortezomibem vkombinaci se silnými inhibitory CYP3A4majíbýt pečlivě sledováni.
Při kombinaci bortezomibu se substrátyCYP3A4nebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat opatrněbod 4.5Upacientů léčených perorálními antidiabetiky majíbýt potvrzeny normální jaterní funkce apacientům
mábýt věnována zvýšená pozornost Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související stvorbou imunokomplexů, jako
např. sérová choroba, polyartritida svyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou
závažné nežádoucí účinky, bortezomib je třeba vysadit.

4.5Interakce sjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studiein vitronaznačují, žebortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a
3A4cytochromu P450 metabolismu bortezomibu nelze očekávat, žeby slabý metabolický fenotyp CYP2D6ovlivnil celkový
metabolismus bortezomibu.
Studielékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na
farmakokinetikubortezomibu, ukázalana základě údajů od 12pacientů, že ubortezomibu
1,772]ketokonazolem, ritonaviremVe studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silnéhoinhibitoru CYP2C19, na
farmakokinetiku bortezomibu 17pacientů neprokázal významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.
Studie lékových interakcíhodnotící vliv rifampicinu, silnéhoinduktoru CYP3A4, na farmakokinetiku
bortezomibu AUC bortezomibu o45%. Současné používání bortezomibuse silnými induktory CYP3A4 rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanounedoporučuje, protože může být snížena účinnost.
Vtéže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibupozorován významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.
Studie lékových interakcíhodnotící účinek melfalanu–prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu
ukázala 17% zvýšení střední AUC bortezomibu 21pacientů. Toto není považováno za klinicky významné.
Vprůběhu klinického hodnocení byly upacientů sdiabetem, kteří užívali perorální antidiabetika,
méně často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. Upacientů, kteří užívají perorální
antidiabetika a jsou léčeni přípravkem VELCADE, je nutné pečlivě sledovat glykemiia upravovat
dávkování antidiabetik.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce umužů a žen
Muži i ženy ve fertilnímvěku musí používat účinnou antikoncepci po dobu léčby a ještě další
3měsíce po jejím ukončenípoužívat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice vtěhotenství. Teratogenní potenciál
bortezomibu nebyl plně prozkoumán.
Vneklinických studiíchnevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj ulaboratorních
potkanů a králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie na zvířatechzaměřené na
vliv bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny nesmíbýt během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu přípravkem
VELCADE.Jestliže je přípravek VELCADE podáván během těhotenství nebo pokud žena během
léčby tímto přípravkem otěhotní, je nutno ji seznámit smožnými riziky pro plod.
Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené
vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny
všechny podmínky programu Celgene prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení přípravkem
VELCADE v kombinaci s thalidomidem majídodržovat program prevence početí pro thalidomid.
Další informace viz souhrn údajů o přípravkuprothalidomid.
Kojení
Není známo, zda je bortezomib vylučován do lidského mléka. Zdůvodu možných závažných
nežádoucích účinků přípravku VELCADE pro kojené dítě je nutno vprůběhu léčby přípravkem
VELCADE ukončit kojení.
Fertilita
Spřípravkem VELCADE nebyly provedeny studie fertility

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

VELCADE mámírný vlivna schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Používání přípravku VELCADE
může souviset velmi často súnavou, často se závratěmi, méně často se synkopamia
ortostatickou/posturální hypotenzí nebo často srozmazaným viděním. Pacienti musejí proto být při
řízení nebo obsluze strojů opatrní a mají být upozorněni, že nesmí říditnebo obsluhovatstroje,pokud
se u nich tyto příznaky objeví

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti
Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě přípravkem VELCADE hlášeny méně často, patří
srdeční selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní postižení plic a vzácně autonomní neuropatie.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby přípravkem VELCADE jsou nauzea, průjem,
zácpa, zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie senzorickéSouhrn nežádoucích účinkůvtabulce
Mnohočetný myelom
Nežádoucí účinky uvedené vtabulce7mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo
pravděpodobný příčinný vztah kléčbě přípravkem VELCADE. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny
ze sloučených údajů od 5476pacientů, znichž 3996pacientů bylo léčeno přípravkem VELCADE
vdávce 1,3mg/m2a jsou zahrnuty vtabulce Celkem byl VELCADE podán kléčbě mnohočetného myelomu 3974pacientům.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté Vkaždé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.Tabulka7byla
vytvořena spoužitím verze 14.1 MedDRA.
Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku natrh, které nebyly
pozorovány vklinických studiích.
Tabulka7:Nežádoucí účinky upacientů smnohočetným myelomem léčených přípravkem
VELCADE vklinických studiích a všechnypostmarketingové nežádoucí účinky bez
ohledu na indikaci#
Třídy
orgánových
systémůČetnost Nežádoucí účinek
Infekce a
infestace
ČastéHerpes zosterinfekce*, herpes simplex*, mykotické infekce*
Méně častéInfekce*, bakteriální infekce*, virová infekce*, sepse septického šokuvirem*, herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie stafylokokovésouvisejícíse zdravotnickým prostředkem, infekce kůže*,
infekce ucha*, stafylokoková infekce*, zubní infekce*
VzácnéMeningitida genitální herpes,tonzilitida, mastoiditis, únavový syndrom po
virovémonemocnění
Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
polypy)
VzácnéMaligní neoplasma, plasmocytární leukemie, karcinom ledvin,
novotvar, mycosis fungoides, benigní neoplasma*
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi častéTrombocytopenie*, neutropenie*, anemie*
ČastéLeukopenie*, lymfopenie*
Méně častéPancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*,
leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie#
VzácnéDiseminovaná intravaskulární koagulopatie, trombocytóza*,
syndrom hyperviskozity, porucha trombocytů blíže neurčená,
trombotická mikroangiopatie purpurylymfocytární infiltrace
Poruchy
imunitního
systému
Méně častéAngioedém#,hypersenzitivita*
VzácnéAnafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná
imunitními komplexy
Endokrinní
poruchy
Méně častéCushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece
antidiuretického hormonu
VzácnéHypotyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi častéSnížení chuti kjídlu
ČastéDehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*, abnormální hladina
glukózy vkrvi*, hypokalcemie*, enzymové abnormality*
Méně častéSyndrom nádorového rozpadu, neprospívání*,
hypomagnesemie*, hypofosfatemie*, hyperkalemie*,
hyperkalcemie*, hypernatremie*, abnormální hodnoty kyseliny
močové*, diabetes mellitus*, retence tekutin
VzácnéHypermagnesemie*, acidóza, nerovnováhaelektrolytů*,
přetíženítekutinami, hypochloremie*, hyperfosfatemie*,
hypovolemie, hyperchloremie, metabolické poruchy, deficit
vitaminů řadyB, deficit vitaminu B12, dna, zvýšení chuti kjídlu,
intolerance alkoholu
Psychiatrické
poruchy
ČastéPorucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*, porucha a
narušení spánku*
Méně častéDuševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha*,
zmatenost*, neklid
VzácnéSebevražedné myšlenky*, psychotická porucha*, porucha
přizpůsobení, delirium, snížené libido
Poruchy
nervového
systému
Velmi častéNeuropatie*, periferní sensorická neuropatie, dysestesie*,
neuralgie*
ČastéPeriferní motorická neuropatie, ztráta vědomí závrať*, dysgeusie*,letargie, bolest hlavy*
Méně častéTřes, periferní sensorimotorická neuropatie, dyskineze*, poruchy
cerebelární koordinace a rovnováhy*, porucha paměti demenceencefalopatie#, porucha rovnováhy,neurotoxicita, záchvatové
poruchy*, postherpetická neuralgie, porucha řeči*, syndrom
neklidných nohou, migréna, ischialgie, porucha pozornosti,
abnormální reflexy*, parosmie
VzácnéCerebrální krvácení*, intrakraniální krvácení subarachnoidálníhokóma,porucha autonomního nervového systému, autonomní
neuropatie, paréza hlavových nervů*, paralýza*, paréza*,
presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární
porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita,
míšní komprese, kognitivní porucha blíže neurčená, motorická
dysfunkce, porucha nervového systému blíže neurčená,
radikulitida, slinění, hypotonie,Guillainův–Barrého syndrom#,
demyelinizační polyneuropatie#
Poruchy okaČastéOtok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*,
Méně častéOční hemoragie*, infekce očních víček*, chalazion#, blefaritida#,
zánět oka*,diplopie, suché oko*,podráždění oka*, bolest oka,
zvýšená tvorba slz, výtok zoka
VzácnéKorneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka
fotopsie, optická neuropatie#, různé stupně poškození zraku po slepotuPoruchy ucha a
labyrintu
ČastéVertigo*
Méně častéDysakuze dysakuze*, bolest ucha*
VzácnéKrvácení zucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha NOS
Srdeční poruchyMéně častéSrdeční tamponáda#, kardio-pulmonární zástava*, srdeční
fibrilace ventrikulárníhopectoris, perikarditida kardiomyopatie*, ventrikulární dysfunkce*, bradykardie
VzácnéFlutter síní,infarktmyokardu*, atrioventrikulární blokáda*,
kardiovaskulární porucha de pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních
chlopní*, nedostatečnost koronární arterie, selhání levé komory,
sinusová zástava
Cévní poruchyČastéHypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze*
Méně častéCerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza*,
hemoragie*, tromboflebitida hyperemieVzácnéPeriferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie,
vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
ČastéDyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*,
kašel*
Méně častéPlicní embolie, pleurální efuze, plicní otok bronchospasmus, plicní alveolární krvácení#,chronická
obstrukční plicní nemoc*, hypoxemie*, kongesce respiračního
traktu*, hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea, dysfonie,
chrapot
VzácnéRespirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe,
pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza,
hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza,
tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek*, hypokapnie*,
intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo,
sucho vhrdle, zvýšená sekrece do horních cest dýchacích,
podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích
Gastrointestinální
poruchy
Velmi častéPříznaky nauzey a zvracení*, průjem*, zácpa
ČastéGastrointestinálníhokrvácenítraktu dyspepsie, stomatitida*, abdominální distenze, orofaryngeální
bolest*, bolest břicha oblasti slezinyMéně častéPankreatitida gastrointestinální obstrukce ileugastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální refluxní choroba*,
zánět gastrointestinálního traktu*, kolitida způsobené clostridium difficilegastrointestinální zánět*, dysfagie, syndrom dráždivého tračníku,
esofagitida,porucha gastrointestinálního traktublíže neurčená,
povlak jazyka, porucha motility gastrointestinálního traktu*,
porucha slinných žláz*
VzácnéAkutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites,
esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního
svěrače,fekalom*, gastrointestinálníulcerace a perforace*,
gingivální hypertrofie, megakolon, únik stolice, puchýře
vorofaryngeální oblasti*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura,
změna vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice
Poruchy jater a
žlučových cest
ČastéAbnormální hodnoty jaterních enzymů*
Méně častéHepatotoxicita VzácnéSelhání jater, hepatomegalie, Budd-Chiariho syndrom,
cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
ČastéVyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže
Méně častéErythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová
dermatóza, toxickákožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#,
Stevensův-Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha vlasů*,
petechie,ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly*,
psoriáza, hyperhidróza, noční pocení, dekubitus#,akné*, puchýře,
porucha pigmentace*
VzácnéKožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom
palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo
reticularis, zatvrdnutí kůže, papuly, fotosensitivní reakce
seborea, studený pot, kožní porucha blíže neurčená, erytróza,
kožní ulcerace, porucha nehtů
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Velmi častéMuskuloskeletální bolest*
ČastéSvalové spasmy*, bolest končetin, svalová slabost
Méně častéSvalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů,
myopatie*, pocit tíhy
VzácnéRhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení,
fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, poruchakostí, infekce a
zánět muskuloskeletálnísoustavy a pojivové tkáně*, synoviální
cysta
Poruchy ledvin a
močových cest
ČastéPorucha funkce ledvin*
Méně častéAkutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce
močových cest*, známky a příznaky vmočových cestách*,
hematurie*, zadržování moči,porucha mikce*, proteinurie,
azotemie, oligurie*, polakisurie
VzácnéPodrážděný močový měchýř
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Méně častéVaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce
VzácnéPorucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů užen, citlivost
nadvarlat, epididymitida, bolest pánve, ulcerace vulvy
Vrozené,
familiální a
genetické vady
VzácnéAplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza
Celkové poruchy
a reakce vmístě
aplikace
Velmi častéPyrexie*, únava, astenie
ČastéEdém Méně častéNarušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce
vmístě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha
chůze, pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se
zavedením katetru*, změna pocitu žízně, nepříjemný pocit na
hrudi, pocit změny tělesné teploty*, bolest vmístě injekce*
VzácnéÚmrtí injekce*, hernie v místě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi
nekardiálního původu, bolest vmístě zavedení katetru, pocit
cizího tělesa
VyšetřeníČastéSnížení tělesné hmotnosti
Méně častéHyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení
tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení
C-reaktivního proteinu
VzácnéAbnormální krevní plyny*, abnormality EKG prodloužení QTintervalužaludku, zvýšení agregace trombocytů, zvýšení troponinuI,
virová identifikace a sérologie, abnormální vyšetření moči*
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Méně častéPád, kontuze
VzácnéTransfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění obličeje,
poranění kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená saplikací,
radiační poškození*
Chirurgické a
léčebné postupy
VzácnéAktivace makrofágů
NOS=blíže neurčené
*Zahrnutí více než jednoho preferovaného termínu MedDRA
#Postmarketingové hlášení nežádoucího účinkubez ohleduna indikaci
Lymfom zplášťových buněkBezpečnostní profil přípravku VELCADEu pacientů slymfomem zplášťových buněk byly
hodnocenyu 240pacientů léčených přípravkem VELCADE vdoporučené dávce 1,3mg/mvkombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem,doxorubicinem a prednisonem s 242pacienty léčenými rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem
[R-CHOP]bylrelativně konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s
mnohočetným myelomem, přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími
účinky spojenými spodáváním kombinované léčby naznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit přípravku VELCADE samotnému.
Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace pacientů slymfomem zplášťových buněk vporovnání s
pacienty ze studií smnohočetným myelomem byla o ≥5% vyšší incidence hematologických
nežádoucích účinků senzorickáneuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitidaa poruchyochlupení.
Nežádoucí účinky identifikované s ≥1% incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencív rameni
VcR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnousouvislostí se složkami
použitýmiv rameni VcR-CAP jsou uvedeny vtabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky
identifikované v rameni VcR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s
mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně
související spřípravkem VELCADE.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podletřídorgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté klesající závažnosti. Tabulka8 byla vytvořena spoužitím MedDRAverze Tabulka8:Nežádoucí účinky u pacientů slymfomem zplášťových buněk léčených VcR-CAP
vklinické studii
Třídyorgánových
systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestaceVelmi častéPneumonie*
ČastéSepse diseminovaného a očníhobakteriální infekce*, infekce horních/dolních cest dýchacích*,
mykotickáinfekce*, herpes simplex*
Méně častéinfekce virem hepatitidyB*, bronchopneumonie
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi častéTrombocytopenie*, febrilní neutropenie, neutropenie*,
leukopenie*, anemie*, lymfopenie*
Méně častéPancytopenie*
Poruchy
imunitního
systému
ČastéHypersenzitivita*
Méně častéAnafylaktická reakce
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi častéSnížení chuti kjídlu
ČastéHypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*,
hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin
Méně častéSyndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické
poruchy
ČastéPoruchy a narušení spánku*
Poruchy
nervového
systému
Velmi častéPeriferní senzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie*
ČastéNeuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí synkopyneuropatie, závrať*, dysgeusie*, autonomní neuropatie
Méně častéNerovnováha autonomního nervového systému
Poruchy okaČastéAbnormální vidění*
Poruchy ucha a
labyrintu
ČastéDysakuzieMéně častéVertigo*, zhoršenísluchu Srdeční poruchyČastésrdeční fibrilace komorová dysfunkce*
Méně častéKardiovaskulární porucha Cévní poruchyČastéHypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
ČastéDušnost*, kašel*, škytavka
Méně častéSyndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida,
plicní hypertenze, plicní edém Gastrointestinální
poruchy
Velmi častéSymptomy nauzey a zvracení*, průjem*, stomatitida*, zácpa
ČastéGastrointestinální krvácení distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolesti*, gastritida*, vředy v
ústech*, abdominální diskomfort, dysfagie, gastrointestinální
zánět*, bolesti břicha bolestí slezinyMéně častéKolitida Poruchy jater a
žlučových cest
ČastéHepatotoxicita Méně častéSelhání jater
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi častéPoruchy ochlupení *
ČastéSvědění*, dermatitida*, vyrážka*
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
ČastéSvalové spazmy*,muskuloskeletální bolesti, bolest v
končetinách
Poruchy ledvin a
močových cest
ČastéInfekce močových cest*
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi častéPyrexie*, únava, astenie
ČastéEdém malátnost*
VyšetřeníČastéHyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz proteinů*,
sníženítělesnéhmotnosti, zvýšenítělesnéhmotnosti
*Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Reaktivace viru herpes zoste
Mnohočetný myelom
Antivirová profylaxe byla podávána 26% pacientů vrameni Vc+M+P. Incidence herpes zoster mezi
pacienty ve skupině Vc+M+P léčby byla 17% upacientů, kterým nebyla podávána antivirová
profylaxe, ve srovnání s3% pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.
Lymfom zplášťových buněk
Vrameni VcR-CAP byla 137 z 240pacientům herpes zoster mezi pacienty v rameni VcR-CAP byla 10,7% u pacientů, kterým se antivirová
profylaxe nepodávala, vporovnání s3,6% u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala bod4.4Reaktivace a infekce virem hepatitidy B Lymfom z plášťových buněk
Infekce HBVs fatálníminásledky se objevila u 0,8% přípravkem VELCADE 0,4% cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem hepatitidyB byla u pacientů léčených VcR-CAP nebo R-CHOP podobná uvedeném pořadí)
Periferní neuropatie ukombinovaných režimů
Mnohočetný myelom
Incidence periferní neuropatie ukombinovaných režimů ze studií, kde byl VELCADE podáván jako
indukční léčba vkombinaci sdexamethasonem thalidomidem Tabulka9:Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli
periferní neuropatii
IFM-2005-01MMY-VDDx
Všechny stupně PN≥stupeň2 PN≥stupen3 PNPoznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, perifení motorická neuropatie,
periferní senzorická neuropatie, a polyneuropatie.
Lymfom zplášťových buněk
Ve studii LYM-3002, ve které byl přípravek VELCADE podáván srituximabem, cyklofosfamidem,
doxorubicinem a prednisonem uvedena vnásledující tabulce:
Tabulka10:incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v
důsledku periferní neuropatie
VcR-CAP
PN všech stupňůPN stupně 2 a vyššíhoPN stupně 3 a vyššíhoUkončení kvůli PN doxorubicin, vinkristin a prednison; PN=periferní neuropatie
Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, neuropatie periferní, periferní
motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie
Starší pacienti slymfomem zplášťových buněk
Vrameni VcR-CAP bylo 42,9% a 10,4% pacientů ve věkovém rozmezí 65-74 let a≥75let,
vuvedeném pořadí. I když u pacientů ve věku ≥75let byly oba režimy jak VcR-CAP tak R-CHOP
méně tolerovány, výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině VcR-CAP byl 68 % v porovnání
se42 % ve skupině R-CHOP.
Zaznamenané rozdíly vprofilu bezpečnosti přípravku VELCADE podaného subkutánně oproti
intravenóznímu podání umonoterapie
Pacienti, kteří dostávali VELCADE ve studii fázeIII subkutánně, měli ve srovnání sintravenózním
podáním o13% nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených sléčbou stupně 3 nebo vyššího a
o5% nižší výskyt ukončení léčby přípravkem VELCADE. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální
bolesti a bolesti břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl
o12%-15% nižší ve skupině se subkutánním podáním než uintravenózního podání. Dále byl výskyt
periferní neuropatie stupně 3 nebo vyššího o10% nižší a podíl ukončení léčby kvůli periferní
neuropatii byl o8% nižší usubkutánního podání než uintravenózního podání.
Ušesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou
zarudnutí. Případy se vrátily knormálu za střední dobu 6dní; u2pacientůbylo nutno změnit dávku.
UdvouVýskyt úmrtí během léčby byl 5% usubkutánního podání a 7% uintravenózního podání. Incidence
úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18% usubkutánního podání a 9% uintravenózního podání.
Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu
Ve studii, ve které byl VELCADE podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s recidivujícím
mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující
VELCADE, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25% pacientů byly
trombocytopenie neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40% pacientů a periferní neuropatie ≥3 stupně byla
pozorována u 8,5% pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.

4.9Předávkování

Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní
symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií sfatálními důsledky kardiovaskulární bezpečnosti, vizbod

5.3Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. Vpřípadě předávkování byměly
být monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie kudržení
krevního tlaku 4.45.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XGMechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu
podobnou aktivitu proteazomu 26Svsavčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový
komplex, který odbourává proteiny označené ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta
hraje nepostradatelnou úlohu vřízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy
uvnitř buněk. Inhibice proteazomu26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou
signalizační kaskádu uvnitř buněk, což nakonec vede kodumření nádorových buněk.
Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10M bortezomib neinhibuje žádný
zeširokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1500krát selektivnější pro
proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a
bylo zjištěno, že bortezomib disociuje zproteazomu st½20minut, což prokazuje, že inhibice
proteazomu bortezomibem je reverzibilní.
Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které
zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného
cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho
aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcímezi buňkami a
tvorby metastáz. Umyelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat
smikroprostředím kostní dřeně.
Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové
buňky jsou citlivější naproapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální.
Bortezomib snižujerůst nádorů in vivoumnoha modelových nádorů používaných vpreklinických
testechvčetně mnohočetného myelomu.
Údaje zin vitro, ex-vivoa na zvířecích modelechsbortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje
diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány
upacientů smnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě
bortezomibem.
Klinická účinnost upacientů sdosud neléčeným mnohočetným myelomem
Prospektivní mezinárodní randomizovaná u682pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda upacientů sdosud neléčeným mnohočetným
myelomem při podání přípravku VELCADE maximálně 9cyklů nebo nepřijatelné toxicity.Střední věk pacientů ve studii byl 71let, 50% byli muži, 88% byli běloši a
mediánvýkonnostního stavu podle Karnofského byla 80. Pacienti měli myelomem sprodukcí
IgG/IgA/lehkých řetězců v63%/25%/8%případů se střední hodnotou hemoglobinu 105g/l a
středním počtem trombocytů221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu
≤30ml/min Vpředem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby
do progrese, a pacientům vrameni sM+P byla nabídnuta léčba Vc+M+P. Medián dobydalšího
sledování byla 16,3měsíců. Konečnévyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu dobydalšího
sledování 60,1měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos upřežití ve skupině Vc+M+P
VELCADE. Medián přežití pro skupinu léčenou Vc+M+P byl56,4měsíce ve srovnání s43,1měsíce
ve skupině M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny vtabulceTabulka11:Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežitíve studii VISTA
Cílový parametr účinnostiVc+M+P
n=M+P
n=Doba do progrese–
Příhody n 0,Příhody n 0,Příhody 56,4měsíce
0,populaceen=n=337n=CRfn populacegn=n=336n=≥90% n Medián1,4měsíce4,2měsíce
bCRf24,0měsíce12,8měsíce
CR + PRf19,9měsíce13,1měsíce
eěť. yě y.8úů 8B]ťPříhody n 0,bOdhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory:
β2-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizika menší než 1naznačuje výhodu pro VMP
cHodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: 2-microglobulin,
albumin a oblast
dhodnota p pro výskytodpovědipřizpůsobeného pro stratifikační faktory
eReagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
fCR=úplná odpověď; PR=částečná odpověď. EBMT kritéria
gVšichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
*Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1měsíce
CI=interval spolehlivosti
Pacienti, unichž je vhodná transplantace kmenových buněk
Kprůkazu bezpečnosti a účinnosti přípravku VELCADE ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci

sdalšími chemoterapeutikybyly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fázeIII
před transplantací kmenových buněk.
Ve studii IFM-2005-01 byl VELCADE vkombinaci sdexamethasonem skombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason dostali čtyři 21denní cykly, znichž každý sestával zpřípravku VELCADE intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11dnech 1 až 4 a ve dnech 9 až 12 v1. a 2.cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4.cykluAutologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly uobou skupin pacientů
podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57let, 55% byli muži a 48% pacientů mělo vysoce
rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13týdnů uskupiny sVDDx a 11týdnů uskupiny
sVcDx. Medián počtupodaných cyklů byl uobou skupin 4cykly.
Primárním cílovým parametremúčinnosti studie byl poměr odpovědí CR+nCR po indukci.
Statisticky významný rozdílodpovědí VELCADE vkombinacisdexamethasonemSekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt
odpovědijsou uvedeny vtabulceTabulka12:Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-Cílové parametryVcDxVDDxOR; 95%CI; hodnota
Pa
IFM-2005-01n=240 populace)
n=242 RR *CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR%
14,6 CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR%
37,5 odpovědi;Vc=VELCADE; VcDx=VELCADE, dexamethason; VDDx=vinkristin, doxorubicin, dexamethason;
VGPR=velmi dobrá částečná odpověď; PR=částečná odpověď; OR=odds ratio
*Primární cílový parametr
aOR pro výskytodpovědizaložený na Mantelově-Haenszelověstanovení poměr rizik pro stratifikované tabulky;
p-hodnoty podle CochranovaMantelova-Haenszelova testu.
bVýskytodpovědipo druhé transplantaci u subjektů, které podstoupily druhou transplantaci skupiny a 52/242 [21%] u skupiny VDDxPoznámka: OR >1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Vc.
Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba přípravkem VELCADE vkombinaci
sthalidomidem adexamethasonem n=127zpřípravku VELCADE 17denním obdobím klidu ode dne 12 do dne 28dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11Jednorázová autologní transplantace kmenovýchbuněkbyla podána 105 sVcTDx a 78 charakteristiky onemocnění byly uobou skupin pacientů podobné. Mediánvěkupacientů ve skupině
sVcTDx byl 57let, ve skupině sTDx 56let, 99%, resp. 98% pacientů byli běloši a 58%, resp. 54%
byli muži. Ve skupině sVcTDx bylo 12% pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví
oproti 16% pacientů ve skupině sTDx. Medián trvání léčby byl 24týdnů a medián počtu přijatých
léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.
Primárním cílovým parametremúčinnosti studie byl výskytodpovědí po indukci a po transplantaci
spřípravkem VELCADE vkombinaci sdexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové
parametryúčinnosti zahrnovaly PFSaOS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny vtabulceTabulka13:Výsledky účinnosti ze studie MMYCílové parametryVcTDxTDxOR; 95%CI; P hodnotaa
MMY-3010n=130*RR CR+nCR
CR+nCR+PR% 49,2 3,46 *RR CR+nCR
CR+nCR+PR% 55,4 2,66 CI=interval spolehlivosti; CR=kompletní odpověď; nCR=téměř kompletní odpověď; ITT=intenton to treat;
RR=poměr odpovědí;Vc=VELCADE; VcTDx=VELCADE, thalidomid, dexamethason; TDx=thalidomid,
dexamethason; PR=částečná odpověď, OR=odds ratio
*Primární cílový parametr
aOR pro výskytodpovědizaložený na Mantel-Haenszel stanovení poměrurizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty
podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.
Poznámka: OR >1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Vc.
Klinická účinnost upacientů srelabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem
Bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE studiích při doporučené dávce 1,3mg/m2: vrandomizované, srovnávací studii fázeIIIdexamethason podstoupili 1–3předchozí léčby avjednoramenné studii fázeII, do které bylo zahrnuto 202pacientů
s relabujícím neborefrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2předchozí
léčby, a ukterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.
Ve studii fázeIII vedla léčba přípravkem VELCADE kprodloužení doby do progrese onemocnění,
významně prodloužila přežití a významně zvýšila výskytodpovědive srovnání sléčbou
dexamethasonem léčbu. Dle výsledku předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise
uzavřeno rameno sdexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny sdexamethasonem
byla nabídnuta léčba přípravkem VELCADE bez ohledu na stav jejich onemocnění. Zdůvodů této
časné změny byl medián trvání dalšího sledování skupin pacientů, jak utěch, kteří nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli
citliví kléčbě, bylo celkové přežití významně delší avýskyt odpovědina léčbu byl významně vyšší
vrameni pacientů, kteří dostávali VELCADE.
Z669pacientů zařazených do studie bylo 245 byly parametry odpovědi i TTP významně lepší upřípravku VELCADE. Bez ohledu na výchozí
hladiny β2-mikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti výskytodpovědiUrefrakterní populace pacientů studie fázeII byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou
komisí podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow
Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17měsíců 36+měsícůpopulaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí
byl nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti 13.chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. Upacientů, kteří dostali 2až 3předchozí
léčby, byl výskytodpovědi32% výskytodpovědi31% Tabulka14:Souhrn výsledků onemocnění ze studií fázeIII FázeIIIFázeIIIFázeIIIFázeII
Všichni pacienti1 předchozí léčba>1 předchozí léčba
≥předchozí
léčby
Události závislé na
čase
Vc
n=333a
Dex
n=336a
Vc
n=132a
Dex
n=119a
Vc
n=200a
Dex
n=217a
Vc
n=202a
TTP, dny
[95%CI]
189b
[148,
106b[86, 128]d
[188,
169d
[105,
148b
[129,
87b[84,107]210[154, přežití 1rok %
[95%CI]
80d
[74,66d
[59,89d
[82,72d
[62,[64,[53,71]Nejlepší odpověď
Vc
n=315c
Dex
n=312c
Vc
n=Dex
n=Vc
n=Dex
n=202Vc n=CR20 CR + nCR41 CR+ nCR + PR121 CR + nCR+ PR+MR146 Medián trvání
Dny CR + PR bhodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčbysvyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
p<0,creagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1dávku
sledovaného léčivého přípravku
dhodnota p zCochranova-Mentelova-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory;
analýza podle léčby svyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
*CR+PR+MR **CR=CR, NA=neuplatňuje se, NE=nestanoveno
TTP=doba do progrese
CI=interval spolehlivosti
Vc=VELCADE; Dex=dexamethason
CR=úplná odpověď; nCR=téměř úplná odpověď
PR=částečná odpověď; MR=minimální odpověď
Ve studii fázeII mohli pacienti, ukterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě
přípravkem VELCADE, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně spřípravkem VELCADE.
Protokol dovoloval, pokud nebylo upacientů léčených samostatně přípravkem VELCADE dosaženo
optimální léčebné odpovědi, přidat dexamethason. Dexamethason vkombinaci spřípravkem
VELCADE dostávalo celkem 74hodnotitelnýchpacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo
dosáhlo zlepšení odpovědi 18% pacientů [MR Klinická účinnost přípravku VELCADE po subkutánním podání upacientů srelabujícím/refrakterním
mnohočetným myelomem
Účinnost a bezpečnost subkutánního podání přípravku VELCADE oproti intravenóznímu podání
srovnávala otevřená randomizovaná non-inferiorní studie fázeIII. Tato studie zahrnovala 222pacientů
srelabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni vpoměru 2:1 tak, že
dostávali 1,3mg/m2přípravku VELCADE buď subkutánně,nebo intravenózně po dobu 8cyklů.
Upacientů, ukterých nedošlo po 4cyklech koptimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď
dexamethason vdávce 20mg denně vden podání přípravku VELCADE a následujícíden. Vyloučeni
byli pacienti svýchozí periferní neuropatií stupně ≥2 nebo počtem krevních destiček <50000/μl.
Odpověď bylo možné vyhodnotit u218pacientů.
Tato studie dosáhla primárního cíle non-inferiority odpovědi přípravkem VELCADE jak usubkutánního tak i intravenózního podání, 42% vobou skupinách. Také
sekundární cílovéparametry účinnostisouvisející sodpovědí na léčbu a dobou do příhody byly
konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání Tabulka15:Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání přípravku
VELCADE
VELCADE intravenózní
rameno
VELCADE subkutánní
rameno
Populace shodnotitelnou odpovědín=73n=Podíl léčebných odpovědí po 4cyklech
n ORR ž 2≥O
ORR ddVI Z/fůýp-hodnotad
0,839 bStudie se účastnilo 222pacientů, 221pacientů bylo léčeno přípravkem VELCADE.
cOdhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační factory:
ISS staging a počet předchozích linií léčby.
dLog rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
eStřední doba sledování je 11,8měsíce.
Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s pegylovaným liposomálním doxorubicinem DOXIL MMY-Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III sparalelními
skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. Vtomto klinickém hodnocení se porovnávala
bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE vkombinaci s pegylovanýmliposomálním
doxorubicinema monoterapie přípravku VELCADE u pacientů smnohočetným myelomem, kteří
absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo kprogresi při léčbě na bázi
antracyklinů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry
účinnosti byly OS a ORR Transplantation Na základě předběžné analýzy definované protokolem kpředčasnému ukončení klinického hodnocení zdůvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala
snížení rizika TTP o 45% přípravkem VELCADE a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5měsíců v
případě pacientů na monoterapii přípravkem VELCADE, vporovnání s 9,3měsíci u pacientů
skombinovanou terapií přípravkem VELCADE plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto
výsledky, přestože byly zjištěny před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu
definovanou protokolem.
Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6rokua neprokázala
významný rozdíl vOS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8měsíců doxorubicin.
Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání přípravku VELCADE a přípravku VELCADE v kombinaci s
dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání
výsledků z nerandomizovaného ramene přípravkuVELCADE vkombinaci s dexamethasonem
VELCADE z různých randomizovaných klinických hodnocení fáze III DOXIL MMY-3001Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů
vléčebné skupině srovnávací skupině spárování studijních subjektů. Tím dojde kminimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při
odhadu účinků léčby za použití nerandomizovaných dat.
Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR
[poměr rizik] 0,511; 95%CI 0,309-0,845; p=0,008p=0,001VELCADE
Jsou kdispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícíhomnohočetného myelomu.
přípravkem VELCADE. Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-Stotřicet pacientů odpověď naléčebný režim obsahujícíVELCADE,byloopakovaně léčenoaž do progrese. Nejméně měsíců po předchozí léčbě, byla zahájena léčba přípravkemVELCADE na poslední tolerované dávce
1,3mg/m2byl podáván v kombinaci s přípravkem VELCADE až 83 pacientům vcyklu 1 a dalších 11pacientů
dostávalodexamethason v průběhuVELCADE opakovaných cyklů léčbypřípravkem VELCADE.
Primárním cílovým parametrembyla nejlepší potvrzená odpověď na opakovanou léčbu podle
hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď byla 38,5% Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčenýmlymfomemzplášťových buněk
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost
kombinace přípravku VELCADE, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu
8., 11. den, klidové období bylo mezi12. a 21. dnem750mg/m2i.v. 1. den; doxorubicin 50mg/m2i.v.1. den a prednison 100mg/m2perorálně 1. až 5. den
21denního léčebného cyklu přípravkem VELCADE. Pacientům sodpovědí poprvé doloženou v6.
cyklu byly podány dva další cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na
hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu
do progrese nemocitrvání odpovědi.
Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy:
medián věku pacientů byl 66let, 74% byli muži, 66% byli běloši a 32% Asiaté, 69% pacientů mělo
pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostnídřeně pokud jde o lymfom zplášťových
buněk, 54% pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu Index -IPInásledného sledování vobou léčebných ramenech dostali léčbu smediánem 6 cyklů, přičemž 14% subjektů ve skupině
VcR-CAP a 17% pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů vobou
skupináchléčbu dokončila, 80% ve skupině VcR-CAP a 82% ve skupině R-CHOP.
Ve skupině VcR-CAP bylo vporovnání se skupinou R-CHOP 59% zlepšení primárního kritéria hodnocení přežití bez progrese nemoci p<0,001VcR-CAP byl pozorován ohledně doby do progrese nemoci, doby do další protilymfomové léčby,
trvání intervalu bez léčby a celkové míry úplné odpovědi. Medián trvání úplné odpovědi byl ve
skupině VcR-CAP a trvání celkové odpovědi bylo ve skupině VcR-CAP o 21,4měsíce delší. Při mediánu trvání
následného pozorování 40 měsíců zvýhodňovalmedián doby celkového přežití skupině R-CHOP a ve skupině VcR-CAP nebyl dosaženrizik HR=0,80; p=0,173VcR-CAP; odhadovaná míra přežití po 4 letech byla 53,9% ve skupině R-CHOP a 64,4% ve skupině
VcR-CAP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce Tabulka16:výsledky účinnosti ze studie LYM-Cílový parametrúčinnostiVcR-CAPR-CHOP
n: všichni zařazení pacienti
Přežití bez progrese nemoci Příhody n n: pacienti s hodnotitelnou
odpovědíCelková úplná odpověď
122 211 bOdhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického
indexu a stadia choroby. Poměr rizik <1 ukazuje na výhodu VcR-CAP.
cNa základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití dZaloženo na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby.
ePoužil se Mantelův-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního
prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio CAP.
fZahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
gHodnota p zCochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a
stadiem choroby jako stratifikačními faktory.
hZahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z kostní dřeně a LDH.
CR=úplná odpověď; CRu=nepotvrzená úplná odpověď; PR=částečná odpověď; CI=interval spolehlivosti,
HR=poměr rizik; OR=Odds Ratio; ITT=intent to treat
Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině VcR-CAP a 16,1měsíců ve
skupině R-CHOP prospěch skupiny léčené VcR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP 16,1měsícůtrvání úplné odpovědi byl ve skupině VcR-CAP 42,1měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině VcR-CAP oproti 15,1 měsice ve skupině R-CHOP. Po mediánu následného sledování vdélce 82 měsíců byla
provedena konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině
léčené VcR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP Pozorovaný konečný mediánrozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl
35 měsíců.
Pacienti sdříve léčenou amyloidózou sprodukcí lehkých řetězců Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fázeI/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost
přípravku VELCADE upacientů sdříve léčenou amyloidózou sprodukcí lehkých řetězců. Během
studie nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a VELCADE nezhoršoval poškození cílových
orgánů 1,6mg/m2za týden a 1,3mg/m2dvakrát týdně došlo kodpovědi na léčbu, měřené jako hematologická
odpověď četnost jednoletého přežití byla vtěchto kohortách svýše uvedeným dávkováním 88,1%.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem VELCADE uvšech podskupin pediatrické populace vindikaci mnohočetný myelom a
lymfom zplášťových buněk Vestudii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku,
prováděné skupinou Children ́s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním
boretzomibuke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů
slymfoidními malignitami ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]byl podáván ve 3blocích. Přípravek VELCADE byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku předešlo případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.
Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALLsrelapsem v průběhu
18měsíců od stanovení diagnózy případů celkového přežití byl 44% od stanovení diagnózy přežití bez onemocnění byl 73% buňkovou ALL bez onemocnění byl 67% neprůkazné Bylo přijato140 pacientů sALL nebo LL hodnocených zhlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let
pediatrických pacientů s preB ALL, nebylave skupiněléčenépouze touto základní chemoterapií
pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Následující nežádoucí účinky pozorovány vtéto studii svyšší incidencí v léčbném režimu s přípravkem VELCADE ve srovnání
spředchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie v první linii léčby podáván samostatně: v
bloku 1 periferní senozorická neuropatie versus 2%neutropenii 24% versus 19% v Bloku1 a 22% versus 11% v bloku28% v bloku2hyponatremie

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intravenózního bolusu vdávce 1,0mg/m2a 1,3mg/m211pacientům smnohočetným
myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50ml/min byly průměrné vrcholové
plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp.112ng/ml. Po následných dávkách se
průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly vrozmezí od 67do 106ng/ml
pro dávku 1,0mg/m2 a od 89do 120ng/ml pro dávku 1,3mg/mPo intravenózním bolusunebo subkutánní injekci dávky 1,3mg/m2pacientům smnohočetným
myelomem expozice po opakovaném podání podání CI byl 80,18%-122,80%.
Distribuce
Průměrný distribuční objem pojednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0mg/m2nebo
1,3mg/m2pacientům smnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí otom, že je bortezomib
významně distribuován do periferních tkání. Vkoncentracích bortezomibu vrozmezí od 0,01do
1,0μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny in vitrovprůměru 82,9%. Frakce bortezomibu
vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá nakoncentraci.
Biotransformace
Studiein vitro slidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450vzniklými
expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárněoxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a
1A2cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity,
které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu
nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.
Eliminace
Průměrný eliminační poločas Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112l/h po první dávce udávek 1,0mg/mresp.1,3mg/m2a pohybovala se vrozmezí od 15do 32l/h aod18do32l/h po následných dávkách
1,0mg/m2resp,1,3mg/mZvláštnípopulace
Porucha funkce jate
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fázeI během
prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto61pacientů primárně se solidními nádory a různými
stupni jaterní poruchy, sdávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3mg/mVe srovnání spacienty snormální funkcí jater neměnila lehkáporucha funkce jater AUC bortezomibu
při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly upacientů se středně
težkounebo težkouporuchou funkce jater zvýšeny opřibližně 60%. Upacientů se středně težkou
nebo těžkouporuchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno
pečlivě sledovat Porucha funkce ledvin
Upacientů srůzným stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu
n=9této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po
dialýze týdně. Expozice přípravku VELCADE všemi skupinami Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát
týdně vdávce 1,3mg/m2104pediatrickým pacientům clearance bortezomibu zvyšuje srostoucí plochou povrchu těla eliminační poločas byl 100 jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu.
Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobné těm, jaké byly pozorovány u
dospělých.

5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti

Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečků koncentracích jako je 3,125μg/ml, která byla nejnižšíhodnocenou koncentrací. Při stanovování
mutagenicity in vitro genotoxicita bortezomibu.
Studie vývojové toxicity ulaboratorních potkanů a králíků prokázaly embryo-fetální letalitu při
toxických dávkách pro matku, avšak nikoli přímou embryo-fetální toxicitu při dávkách nižších než
dávkách toxických pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání
bylo provedeno při obecných studiích toxicity. V6měsíční studii slaboratorními potkany bylo
pozorováno degenerativní působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib
mohl mít vliv nasamčí i samičí fertilitu. Studie perinatálníhoa postnatální vývojenebyly provedeny.
Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání upotkanů a opicemi patřily kzákladním cílovým
orgánům gastrointestinální trakt svýsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a
lymfatická tkáň svýslednou cytopenií vperiferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou
hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie senzorická nervová zakončení a mírné změny vledvinách. Po skončení léčby bylo možné uvšech
těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.
Na základě studií nazvířatechse prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený,
pokud kněmu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.
Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky
přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtním. Snížení srdeční
kontraktility a hypotenze upsů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo
presorickými látkami. Upsů bylovšak pozorovánomírnéprodlouženíkorigovaného QT intervalu.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek
Mannitol 6.2Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen sjinými léčivými přípravky svýjimkou těch, které jsou
uvedeny vbodě 6.6.3Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička
3roky
Roztok po rekonstituci
Rekonstituovaný roztok mábýt použit okamžitěpo přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitímjsou vodpovědnosti uživatele. Chemická a
fyzikální stabilita však byla prokázána na dobu 8hodin při teplotě 25°C při uchovávání voriginální
injekční lahvičce a/nebo stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku
nemápřesáhnout 8hodinpřed aplikací.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30°C.
Uchovávejte injekční lahvičku vkrabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstitucijsou uvedeny vbodě6.6.5Druh obalu a obsah balení
10ml injekční lahvička ze skla třídy1, sšedou brombutylovou zátkou a hliníkovým víčkemsmodrým
krytemobsahující 3,5mgbortezomibu.
Injekční lahvička je vprůhledném blistru, který sestává zpodložky svíčkem.Balení obsahuje
1injekční lahvičkukjednorázovému použití.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení sním
Obecná opatření
Bortezomib je cytotoxická látka. Ztohoto důvodu musíbýt při manipulaci a přípravě přípravku
VELCADE dodržována zvýšená opatrnost. Kzamezení kontaktu skůží sedoporučuje používat
rukavice a jiné ochranné oděvy.
Při manipulaci spřípravkem VELCADE musí být přísně dodržovány aseptické podmínky, protože
přípravek neobsahuje žádné konzervační látky.
Při neúmyslném intratekálním podání přípravku VELCADE došlo kfatálním případům. VELCADE
1mg prášek pro injekční roztok je určen pouze kintravenóznímupodání, zatímco VELCADE 3,5mg
prášek pro injekční roztok je kintravenóznímunebosubkutánnímupodání. VELCADE se nesmí
podávat intratekálně.
Návod k rekonstituci
Rekonstituci přípravku VELCADE musí provádět zdravotnický pracovník.
Intravenózní injekce
Každá 10ml lahvička přípravku VELCADE musí býtopatrně rekonstituována 3,5ml injekčního
roztoku chloridu sodného o koncentraci 9mg/ml velikosti bez odstranění zátkyz lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončeno do dvou
minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a
bezbarvý svýsledným pH od 4do 7.Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně
prohlédnut sohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být
rekonstituovaný roztok zlikvidován.
Subkutánní injekce
Každá 10ml injekční lahvička přípravku VELCADE musí býtopatrněrekonstituována 1,4ml
injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9mg/ml odpovídající velikosti bez odstranění zátkyz lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončeno
do 2minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a
bezbarvý svýsledným pH od 4do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně
prohlédnut sohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být
rekonstituovaný roztok zlikvidován.
Likvidace
Přípravek VELCADE je určen pouze k jednorázovémupoužití.
Veškerýnepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními
požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ OREGISTRACI
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg B-2340Beerse
Belgie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/04/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 26. dubna Datum posledního prodloužení registrace: 10.ledna 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozicina webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravkyhttp://www.ema.europa.eu/.
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg B-2340Beerse
Belgie
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis somezením opřípravku, bod 4.2C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy obezpečnostiPožadavky pro předkládání PSURpro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí oregistracifarmakovigilance podrobně popsané ve schválenémRMP uvedeném vmodulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválenýchnásledných aktualizacíchRMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména vdůsledku obdržení nových informací, které
mohou vést kvýznamným změnám poměru přínosů a rizik, nebo zdůvodu dosažení
význačného milníku PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNĚJŠÍ OBAL, VELCADE 1mg
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
VELCADE 1mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 1mg 3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Mannitol 4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro injekční roztok
1injekční lahvička
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím přečtěte příbalovou informaci.
Pouze intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
Nepodávejte jinou cestou.
Intravenózní podání:Pro dosažení výsledné koncentrace 1mg/ml přidejte 1ml 0,9% roztoku
chloridu sodného.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLEDA DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohleda dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
CYTOTOXICKÉ. Zvláštní pokyny pro zacházení.
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do 30°C.
Uchovávejte injekční lahvičku vkrabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerýnepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ OREGISTRACI
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg B-2340Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/04/13.ČÍSLO ŠARŽE
č.š.
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se –odůvodnění přijato.
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
INJEKČNÍ LAHVIČKAVELCADE 1mg
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
VELCADE 1mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
Pouze intravenóznípodání.
2.ZPŮSOB PODÁNÍ
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
č.š.
5.OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
1mg
6.JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNĚJŠÍ OBAL, VELCADE 3,5mg
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
VELCADE 3,5mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5mg3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Mannitol 4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro injekční roztok
1injekční lahvička
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím přečtěte příbalovou informaci.
Pouze subkutánní nebo intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
Nepodávejte jinou cestou.
Subkutánní podání:Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5mg/ml přidejte 1,4ml 0,9% roztoku
chloridu sodného.
Intravenózní podání:Pro dosažení výsledné koncentrace 1mg/ml přidejte 3,5ml 0,9% roztoku
chloridu sodného.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLEDA DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohleda dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
CYTOTOXICKÉ. Zvláštní pokyny pro zacházení.
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do 30°C.
Uchovávejte injekční lahvičku vkrabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerýnepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ OREGISTRACI
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg B-2340Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/04/13.ČÍSLO ŠARŽE
č.š.
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se –odůvodnění přijato.
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
INJEKČNÍ LAHVIČKAVELCADE 3,5mgROZKLÁDACÍ NÁLEPKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
VELCADE 3,5mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
Pouze subkutánní nebo intravenózní podání.
2.ZPŮSOB PODÁNÍ
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
č.š.
5.OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
3,5mg
6.JINÉ
Pro jednorázové použití.
Nepodávejte jinou cestou.
Subkutánní podání:Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5mg/ml přidejte 1,4ml 0,9% roztoku
chloridu sodného.
Intravenózní podání:Pro dosažení výsledné koncentrace 1mg/ml přidejte 3,5ml 0,9% roztoku
chloridu sodného.
Uchovávejte při teplotě do 30°C. Uchovávejte injekční lahvičku vkrabičce, aby byl přípravek
chráněn před světlem.
Zde odlepte.
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
VELCADE 1mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
-Pokud se uVás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků,sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte vpřípadějakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
vtéto příbalové informaci.Viz bod Co naleznete vtéto příbalové informaci
1.Co je VELCADE a kčemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete VELCADE používat
3.Jak se VELCADE používá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak VELCADE uchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co jeVELCADE a kčemu se používá
VELCADE obsahuje léčivou látku bortezomib, tak zvaný „proteazomový inhibitor“. Proteazomy hrají
významnou roli vkontrole buněčné funkce a růstu buňky. Bortezomib může zabíjet nádorové buňky
zásahem do jejich funkce.
VELCADE se používá kléčbě mnohočetného myelomu 18let:
-samostatně nebo společně spegylovaným liposomálním doxorubicinemnebo
sdexamethasonem unemocných, jejichž onemocnění se zhoršuje jedné předchozí léčbě a ukterých transplantace krevních kmenových buněknebyla úspěšná
nebo není vhodná.
-vkombinaci s léčivými přípravkyobsahujícímimelfalan a prednison upacientů, jejichž
onemocnění nebylo dosudléčenoa kteří nejsou vhodní pro vysokodávkovou chemoterapii
stransplantací krevních kmenových buněk.
-vkombinaci sléčivými přípravky obsahujícími buď samotný dexamethason nebodexamethason
sthalidomidem upacientů, kteří dosud nebyli léčeni a před podáním vysokodávkové
chemoterapie stransplantací krevních kmenových buněkPřípravek VELCADE se používá k léčbě lymfomu z plášťových buněk postihující lymfatické uzlinyrituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison, a u pacientů, jejichž nemoc dosud nebyla léčena a
u kterých je transplantace krevních kmenových buněk nevhodná.
2.Čemu musíte věnovatpozornost, než začnete VELCADE používat
Nepoužívejte VELCADE
-jestliže jste alergický-pokud máte závažné problémy splícemi nebo srdcem.
Upozornění a opatření
Informujte lékaře, pokud máte cokoli zdále uvedeného:
nízký počet červených nebo bílých krvinek;
problémy skrvácením a/nebo nízký počet krevních destiček;
průjem, zácpa, pocit na zvracenínebo zvracení;
mdloby, závrať nebo točení hlavyv minulosti;
problémy sledvinami;
středně těžkáaž těžkáporucha funkce jater;
pocit necitlivosti, pocity brnění nebo bolesti rukou nebo nohou problémy se srdcem nebo krevním tlakem;
dušnost nebo kašel;
epileptický záchvat pásový opar příznaky tzv. syndromu nádorového rozpadu, jako jsou svalové křeče, svalová slabost,
zmatenost, ztráta nebo poruchazraku nebo potíže sdechem a dušnost;
ztráta paměti, problémy smyšlením, obtíže při chůzi nebo zhoršenízraku. Může se jednat
opříznaky závažné infekce mozku a Váš lékař může nařídit další vyšetření a sledování.
Před zahájením léčby přípravkem VELCADE a vjejím průběhu budete muset podstupovat pravidelná
vyšetření krevního obrazu.
Pokud máte lymfom z plášťových buněk a spolu s přípravkem VELCADE dostáváterituximab, musíte
svého lékaře informovat:
pokud se domníváte, že máte nebo jste vminulosti mělonemocnění objevit znovu, což může vést k úmrtí. Pokud jste vminulosti onemocnělhepatitidy B, lékař Vás bude pečlivě sledovat kvůli příznakům aktivní hepatitidy B.
Před zahájením léčby přípravkem VELCADEsi pozorně přečtěte příbalové informace všech léčivých
přípravků, které budete užívat současně s přípravkem VELCADE, neboť znich získáte informace
vztahující se k těmto přípravkům. Pokud je užíván thalidomid, je zapotřebí věnovat zvláštní pozornost
těhotenským testům a zabránění otěhotnění Děti a dospívající
VELCADE se nemápoužívat udětí a dospívajících, protože není známo, jaký na ně bude mít tento
léčivý přípravek vliv.
Další léčivé přípravky a VELCADE
Informujte svého lékaře, nebo lékárníka ovšech lécích, které užíváte nebo jste užívaldobě.
Zejména informujte lékaře, jestližeužíváte léčivé přípravky obsahující některou znásledujících
léčivých látek:
-ketokonazol používaný kléčbě plísňových infekcí
-ritonavir používaný kléčbě infekceHIV
-rifampicin, antibiotikum používané kléčbě bakteriálních infekcí
-karbamazepin, fenytoin nebo fenobarbital používané kléčbě epilepsie
-třezalka tečkovaná -perorální antidiabetika Těhotenství a kojení
Jestliže jste těhotná, nesmíteVELCADE používat, pokud to není nezbytně nutné.
Muži i ženy, kteří seléčípřípravkem VELCADE,musí během léčby aještě 3měsíce po jejím
ukončení používat účinnou antikoncepci. Pokud i přes tato opatření dojde kotěhotnění, oznamte to
ihned svému lékaři.
Během léčby přípravkem VELCADE nemátekojit. Poraďte se sošetřujícím lékařem, kdy bude po
ukončení léčby bezpečnéznovu začít kojit.
Thalidomid způsobuje vrozené vady a úmrtíplodu. Pokud se VELCADE podává v kombinaci s
thalidomidem, musíte dodržovat program prevence početí pro thalidomid thalidomidŘízení dopravních prostředků a obsluha strojů
VELCADE může vyvolat únavu, závrať, mdlobu nebo rozmazanévidění. Pokud pociťujete tyto
nežádoucí účinky, nesmíte řídit motorová vozidla nebo používat nástroje nebo obsluhovat stroje; i
když tyto nežádoucí účinky nepociťujete, musítebýt opatrný3.Jak seVELCADE používá
Lékař zvolí dávku přípravku VELCADE podle Vaší výšky a tělesné hmotnosti povrchudvakrát týdně.
Lékař může změnit dávku acelkový počet léčebných cyklů podle Vaší odpovědi na léčbu, podle
výskytu některých nežádoucích účinků a podle Vašeho stavuProgresivní mnohočetný myelom
Pokud seVELCADE podává samostatně, dostanete 4dávky přípravku VELCADEintravenózně
cyklus trvá21dní Přípravek VELCADE Vám rovněž může být podáván společně s pegylovaným liposomálním
doxorubicinemnebo s dexamethasonem.
Pokud sepřípravek VELCADE podává spolu spegylovaným liposomálním doxorubicinem, bude Vám
přípravek VELCADE podávánnitrožilně jako léčebný cyklustrvající21 dní a pegylovaný liposomální
doxorubicin vdávce30mg/m2 sepodává4. den léčebnéhocyklu spřípravkemVELCADE trvajícídní formounitrožilníinfuzepo podání injekce přípravkuVELCADE.
Můžetedostataž 8 cyklůPokud se přípravek VELCADE podává spolu sdexamethasonem, bude Vám přípravek VELCADE
podávánnitrožilně jako 21denní léčebný cyklus adexamethasonemvdávce 20mg sepodá perorálně
Můžete dostat až 8 cyklů Dosudneléčený mnohočetný myelom
Pokud jste dosud nebylkrevních kmenových buněk, budete přípravek VELCADE dostávat nitrožilně spolu se dvěma dalšími
léčivými přípravky;melfalanema prednisonem.
Vtomto případě trvá léčebnýcyklus42dní -Vcyklech 1až 4se VELCADE podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a -Vcyklech 5až 9se VELCADE podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a Melfalan týdne každého cyklu.
Pokud jste dosud nebylkrevních kmenových buněk, bude Vám přípravek VELCADE podáván ve formě nitrožilní injekce
společně sdexamethasonemnebo s dexamethasonema thalidomidemjako indukční léčba.
Pokud se podává VELCADE spolu sdexamethasonem,bude Vám přípravek VELCADE podáván
nitrožilně jako 21denní léčebný cyklus a dexamethason vdávce 40mgse podáváperorálně2., 3. 4., 8., 9.,10,a11.den během 21denního léčebného cyklu.
Budete dostávat 4 cykly Pokud se podává VELCADE spolu sthalidomidema dexamethasonem,trvá léčebnýcyklus28dní
Dexametashon vdávce40mg se podává perorálně vden 1, 2, 3, 4,8, 9, 10 a 11během 28denního
léčebného cyklu přípravku VELCADEa thalidomid se podává perorálně jednou denně, vdávce
50mg, až do dne 14 prvního cyklu, a pokud je snášen, dávka podávaná ve dnech 15-28 se zvýšína
100mg a poté od druhého cyklu může být ještě dále zvýšena na 200mgdenně.
Může Vám být podáno nejvýše 6cyklů Dosud neléčený lymfom zplášťových buněk
Pokud jste dosud nebylVELCADE podáván nitrožilně spolu srituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinema prednisonem.
Přípravek VELCADE se podává nitrožilně1., 4., 8.a 11. den, poté následuje „období klidu“ bez
léčby. Léčebnýcyklus trvá21dníPrvníden každého 21denníholéčebného cyklu přípravkuVELCADE se ve formě nitrožilní infuze
podávají následující léčivé přípravky:
rituximab v dávce375mg/m2, cyklofosfamid v dávce750mg/m2a doxorubicin v dávce50mg/mPrednisonse podává perorálně přípravkem VELCADE.
Jak se VELCADE podává
Tento léčivý přípravek je pouze knitrožilnímu podání. Přípravek VELCADE Vám bude podávat
zdravotnický pracovník, který má zkušenosti spoužívánímcytotoxických léčivých přípravků.
Prášek přípravku VELCADE je nutno před podáním rozpustit. To provede zdravotnický pracovník.
Výsledný roztok se potom rychle, během 3až 5sekund, vstříkne do žíly.
Jestliže Vám bylo podáno příliš velké množství přípravku VELCADE
Vzhledem ktomu, že tento přípravek podává lékař nebo zdravotní sestra, je nepravděpodobné, že Vám
bude podáno příliš velké množství. Vnepravděpodobném případě předávkování bude lékař sledovat
Váš stav pro případ, že by se vyskytly nežádoucí účinky.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípraveknežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout ukaždého. Některé ztěchto nežádoucích účinků mohou být závažné.
Pokud je Vám přípravekVELCADE podávánk léčbě mnohočetného myelomunebo lymfomu
zplášťových buněk, neprodleně informujte svého lékaře, jestliže zaznamenáte některý znásledujících
příznaků:
-svalové křeče, svalová slabost
-zmatenost, ztráta nebo poruchazraku, slepota, epileptické záchvaty, bolest hlavy
-dušnost, otok nohounebo změny srdečního tepu, vysoký krevní tlak, únava, mdloby
-kašel a potíže sdýcháním nebo svíravý pocitna hrudi.
Léčba přípravkem VELCADE může velmi často způsobit pokles počtu červených a bílých krvinek a
krevních destiček. Před zahájením léčby přípravkem VELCADE a vjejím průběhu budete muset
podstupovat pravidelná vyšetření krevního obrazu. Dále se může dostavit snížení počtu
-krevních destiček, proto můžete být náchylnější ktvorbě modřin nebo krvácení bez zjevného
poranění jaterní krvácení)
-červených krvinek, což může vést kanemii -bílých krvinek, což může zvýšitnáchylnostkinfekcím nebo příznakům podobným chřipce.
Pokud jeVám přípravek VELCADE podávánk léčbě mnohočetného myelomu, jsou nežádoucí
účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále:
Velmi časté nežádoucí účinkydůsledkupoškození nervů.
Snížení počtu červených krvinek a/nebo bílých krvinek Horečka.
Nevolnost Zácpa splynatostí nebo bez plynatosti Průjem: vtomto případě je důležité, abyste pilpředepsat ještě další lék kléčbě průjmu.
ÚnavaBolest svalů, bolest kostí.
Časté nežádoucí účinkyNízký krevní tlak, náhlý pokles krevního tlakupřipostavení se, který může vést až kmdlobám.
Vysoký krevní tlak.
Snížená činnost ledvin.
Bolest hlavy.
Celkový pocit nemoci, bolest, závratě, točení hlavy,pocit slabostinebo ztráta vědomí.
Třes.
Infekce včetně zánětu plic, infekcedýchacích cest, zánět průdušek, plísňovéinfekce, kašel
svykašláváním hlenu, onemocnění podobné chřipce.
Pásový opar Bolesti nahrudi nebo dušnost přitělesné námaze.
Různé typy vyrážek.
Svědění kůže,bulky na kůži nebo suchá kůže.
Zčervenáníobličeje nebo praskání drobných vlásečnic.
Zrudnutí kůže.
Dehydratace Pálení žáhy, nadýmání, říhání, plynatost,bolest břicha,krvácení ze střeva nebožaludku.
Poruchafunkce jater.
Bolest úst nebo rtů, sucho vústech, vředy vústech nebo bolest vkrku.
Úbytek tělesné hmotnosti, ztráta chutik jídlu.
Svalové křeče, svalové stahy, svalová slabost, bolest končetin.
Rozmazanévidění.
Infekce vnější vrstvy oka a vnitřního povrchu očních víčekKrvácení znosu.
Potíže nebo problémy se spaním, pocení, úzkost, změnanálady, depresivní nálada, neklid nebo
rozrušení, změny duševního stavu, ztráta orientace.
Otok těla zahrnující okolí očí i jinéčástitěla.
Méně časté nežádoucí účinkynebozpomalení srdečního tepu.
Selhání ledvin.
Zánět žil, krevní sraženiny vcévách a plicích.
Problém se srážlivostí krve.
Nedostatečný krevní oběh.
Zánět vazivového obalu srdceInfekce včetně infekcí močových cest, chřipky, infekceherpetickým virem uchaacelulitida.
Krev ve stolicinebo krvácení ze sliznic např. z úst, pochvy.
Postiženícév vmozku.
Ochrnutí, záchvaty, pád, poruchahybnosti, nenormální nebo změněná čisnížená citlivost
Artritida Plicní problémy, které brání tělu získat dostatek kyslíku. Mohou zahrnovatobtížné dýchání,
dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchánínebo zástavudýchání, sípání.
Škytavka, poruchařeči.
Zvýšení nebo snížení tvorby moče krev/bílkovinavmoči, zadržování tekutin.
Poruchavědomí, zmatenost, poruchapaměti nebo ztráta paměti.
HypersenzitivitaZhoršení sluchu, hluchota nebo ušní šelest Hormonální nerovnováha, která můžeovlivňovatvstřebávání soli a vody.
Nadměrnáčinnost štítné žlázy.
Neschopnost tvořit dostatek insulinu nebo odolnost knormálním hladinám insulinu.
Podráždění nebo zánět očí, nadměrné slzení, bolest oka, suché oči, infekce voku, bulka vočním
víčkuOtoky lymfatických Ztuhlost kloubů nebo svalů, pocit tíhy, bolest vtříslech.
Vypadávání vlasůa nenormální struktura vlasů.
Alergické reakce.
Zarudnutí nebobolest vmístě injekce.
Bolest vústech.
Infekce nebo zánět úst, vředy vústech, jícnu, žaludku a střevech, někdy spojené sbolestí nebo
krvácením, špatná pohyblivoststřev jícnu, obtížné polykání, zvraceníkrve.
Kožní infekce.
Bakteriálnía virovéinfekce.
Infekcezubů.
Zánět slinivky břišní, neprůchodnost žlučovodu.
Bolest genitálu, problémy serekcí.
Zvýšení tělesné hmotnosti.
Žízeň.
Zánět jaterObtíže vmístě injekce nebo obtíže spojené spříslušenstvím kaplikaci injekce.
Kožní reakce a problémyModřiny,pádya zranění.
Zánět nebo krvácení z krevních cév, které se můžeprojevit jako malé červené nebo nachové
tečky tkáni.
Benigní Závažnévratné onemocněnímozku, kterézahrnuje záchvaty, vysoký krevní tlak, bolest hlavy,
únavu, zmatenost, slepotu nebo jiné problémy se zrakem.
Vzácnénežádoucí účinky Těžký zánětnervu, který může způsobit ochrnutí a potíže sdýcháním syndromNávaly.
Změna zbarvení žil.
Zánět míšních nervů.
Problémy sušima, krvácení zuší.
Snížená činnost štítné žlázy.
Buddův-Chiariho syndrom Změna funkce střev nebo nenormální funkce střev.
Krvácení do mozku.
Žluté zbarvení očí a kůže Závažná alergická reakce sdýcháním, bolest nebo svíravý pocit na hrudi a/nebo závrať/mdlobu, závažnésvědění kůže
nebo vznik vystouplých bulekna kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může vést
kproblémům spolykáním, kolaps.
Onemocnění prsů.
Výtok z pochvy.
Otok genitálu.
Neschopnost snášet alkohol.
Chřadnutí nebo ztrátatělesné hmotnosti.
Zvýšenáchuťk jídlu.
Píštěl.
Výpotek v kloubech.
Cysty vkloubnívýstelceZlomenina.
Rozpadsvalových vláken vedoucí kdalším problémům.
Otok jater, jaterní krvácení.
Rakovina ledvin.
Změny na kůži podobné lupénce.
Rakovina kůže.
Bledákůže.
Zvýšení počtu krevních destiček nebo plazmatických buněkKrevní sraženina vmalých céváchNeobvyklá reakce na krevní transfuzi.
Částečná nebo úplná ztráta zraku.
Snížení pohlavní touhy.
Slinění.
Vypoulenéoči.
Citlivost na světlo.
Zrychlenédýchání.
Bolest konečníku.
Žlučové kameny.
Kýla.
Poranění.
Lámavé nebo slabé nehty.
Neobvyklé ukládání bílkovin vživotnědůležitých orgánech.
BezvědomíVředy ve střevech.
Selhání více orgánů.
Úmrtí.
Pokud je Vám přípravek VELCADE podávánspolu sdalšími léky kléčbě lymfomu zplášťových
buněk, jsou nežádoucí účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále:
Velmi časténežádoucí účinkyZtráta chuti k jídlu
Citlivost, necitlivost, brněnínebo pálivé pocity na kůži nebo bolest v rukou a nohou v důsledku
poškození nervů
Pocit na zvracenía zvracení
Průjem
Vředy v ústech
Zácpa
Bolest svalů, bolest kostí
Vypadávání vlasů a nenormální strukturavlasů
Únava, pocit slabosti
Horečka
Časténežádoucí účinkyInfekce herpetickým virem
Bakteriálnía virovéinfekce
Infekce dýchacích cest, zánět průdušek, kašel svykašláváním hlenu, onemocněnípodobné
chřipce
Plísňové infekce
PřecitlivělostNeschopnost vytvářet dostatek inzulinu nebo rezistence inzulinu
Zadržování tekutin
Potíže nebo problémy se spánkem
Ztráta vědomí
Poruchavědomí, zmatenost
Pocit točení hlavy, závratě
Zrychlený tep, vysoký krevnítlak, pocení,
Abnormální vidění, rozmazané vidění
Srdeční selhání, srdeční příhoda, bolest na hrudi, nepříjemné pocityna hrudi, zrychlený nebo
zpomalený tep
Vysoký nebo nízký krevní tlak
Náhlý pokles krevního tlaku při napřímení, což může vést k mdlobám
Dušnost při námaze
Kašel
Škytavka
Ušní šelest Krvácení ze střev nebo žaludku
Pálení žáhy
Bolestbřicha, nadýmání
Potíže s polykáním
Infekce nebo zánět žaludku a střev
Bolest břicha
Bolestúst nebo rtů, bolest v krku
Poruchajaterních funkcí
Svědění kůže
Zarudnutí kůže
Vyrážka
Svalové křeče
Infekce močových cest
Bolest v končetinách
Otok těla zahrnující oči a další části těla
Třesavka
Zarudnutí a bolest v místě injekce
Celkový pocit nemoci
Sníženítělesné hmotnosti
Zvýšenítělesné hmotnosti
Méně časténežádoucí účinky Těžká alergickáreakcebolest na hrudi nebo svíravý pocitna hrudia/nebo závrať/mdloby, silné svědění nebo vystouplé
bulkyna kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může způsobit potíže při polykání,
kolaps
Pohybové poruchy, ochrnutí,záškuby
Závrať
Ztráta sluchu, hluchota
Poruchy postihujícíplíce, které brání tělu získat dostatek kyslíku. Některé z nich zahrnují
dýchací obtíže, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání,ztížené dýchání nebo zástavu
dýchání, sípání
Krevní sraženiny v plicích
Žluté zbarvení očí a kůžeBulka vočním víčkuVzácné nežádoucí účinky Těžký zánětnervu, který může způsobit ochrnutí a potíže sdýcháním syndromHlášení nežádoucích účinků
Pokud se uVás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků,sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové
informaci.Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného vDodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
kzískání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5.JakVELCADE uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohleda dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedenéna injekční lahvičce a na
krabičce za EXP.
Uchovávejte při teplotě do 30°C. Uchovávejte injekční lahvičku vkrabičce, aby byl přípravek
chráněn před světlem.
Rekonstituovaný roztok je nutno použít ihned po přípravě. Není-li rekonstituovaný roztok použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevření předpoužitím jsouvodpovědnosti uživatele.
Rekonstituovaný roztok je však stabilní 8hodin před aplikací při teplotě do 25°C, je-li uchováván
voriginální injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce, celková doba uchovávání rekonstituovaného
léčivého přípravku před podáním nesmí přesáhnout8hodin.
VELCADE je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad
musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.
6.Obsah balení a další informace
Co VELCADE obsahuje
-Léčivou látkou je bortezomibum 1mg bortezomibu.
-Pomocné látky jsou mannitol Jak VELCADE vypadá a co obsahuje toto balení
VELCADE prášek pro injekční roztok je bílýaž šedobílý koláčnebo prášek.
Jedno balení přípravku VELCADE 1mg prášek pro injekční roztok obsahuje skleněnou injekční
lahvičku se zeleným krytem umístěnou vprůhledném blistru.
Držitel rozhodnutí oregistraci
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg B-2340Beerse
Belgie
Výrobce
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg B-2340Beerse
Belgie
Další informace otomto přípravku získáte umístního zástupce držitele rozhodnutí oregistraci:
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél + 32 14 64 94 janssen@jacbe.jnj.com
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 lt@its.jnj.com
България
„Джонсън& Джонсън България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 jjsafety@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: + 32 14 64 94 janssen@jacbe.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.:+36 1 884 janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 jacdk@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD.
Tel: +356 2397 Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 jancil@its.jnj.com
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 ee@its.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: + 47 24 12 65 jacno@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel:+43 1 610 España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 contacto@its.jnj.com
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 237 60 France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / + 33 1 55 00 40 medisource@its.jnj.com
Portugal
Janssen-CilagFarmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 jjsafety@JNJCR.JNJ.com
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel. +386 1 401 18 Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 janssen@vistor.is
Slovenská republika
Johnson & Johnson s.r.o.
Tel: +421 232 Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 janssenita@its.jnj.com
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 jacfi@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 Sverige
Janssen-Cilag AB
Tel: +46 8 626 50 jacse@its.jnj.com
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 lv@its.jnj.com
United KingdomJanssenSciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Následující informace jsouurčenypouze pro zdravotnické pracovníky:
1.REKONSTITUCE KINTRAVENÓZNÍ INJEKCI
Poznámka:VELCADE je cytotoxický. Ztohoto důvodu musíbýt dodržována zvýšená opatrnost při
manipulaci sním a při přípravě. Kochraně kůže je doporučeno používat rukavice a jiné ochranné
oděvy.
PŘI MANIPULACI SPŘÍPRAVKEM VELCADE MUSÍ BÝT PŘÍSNĚ DODRŽOVÁNY
ASEPTICKÉ PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ KONZERVAČNÍ
LÁTKY.
1.1Příprava 1mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 1,0mlinjekčního sterilního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9mg/ml VELCADEza použití 1ml injekční stříkačky bez odstranění zátkyz lahvičky.Rozpuštění
lyofilizovaného prášku je dokončenozaméně než 2minuty.
Koncentrace výsledného roztoku bude 1mg/ml. Roztok musí být čirý abezbarvý, svýsledným
pH 4až 7, pH roztoku není třebakontrolovat.
1.2Před aplikací zkontrolujte vizuálně, zda roztok neobsahuje částice nebo není zabarven. Jestliže
zjistíte jakékoli zabarvení nebo přítomnost částic, roztok zlikvidujte.Zkontrolujte koncentraci
na injekční lahvičce, abyste se ujistilpodání 1.3Rekonstituovaný roztokneobsahuje konzervační látkya mábýt aplikován ihnedpo přípravě.
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím však byla prokázána nadobu 8hodin
při teplotě do 25°C, pokud je přípravek uchovávánvoriginální injekční lahvičce a/nebo
injekční stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před
podáním nesmí přesáhnout 8hodin. Není-li rekonstituovaný roztok použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsouvodpovědnosti uživatele.
Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem.
2.PODÁNÍ
Po rozpuštěnínasajte příslušné množství rekonstituovaného roztoku na základě dávky spočítané
podle plochy povrchu těla pacienta.
Před použitím zkontrolujte dávku a koncentraci vinjekční stříkačceinjekční stříkačka určena kintravenózní aplikaciRoztok aplikujte formou nitrožilního bolusu po dobu 3–5vteřin periferním nebo centrálním
žilním katetrem.
Intravenózní katetr propláchněte sterilním roztokem chloridu sodnéhoo koncentraci 9mg/ml
VELCADE Nepodávejte jinou cestou. Intratekální podání vedlo kúmrtí.
3.LIKVIDACE
Injekční lahvička je na jedno použití a zbylý roztok musí být zlikvidován.
Veškerýnepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.
Příbalová informace: informace pro uživatele
VELCADE 3,5mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
-Pokud se uVás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte vpřípadějakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
vtéto příbalové informaci.Viz bod Co naleznete vtéto příbalové informaci
1.Co je VELCADE a kčemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete VELCADE používat
3.Jak se VELCADE používá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak VELCADE uchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je VELCADE a kčemu se používá
VELCADE obsahuje léčivou látku bortezomib, tak zvaný „proteazomový inhibitor“. Proteazomy hrají
významnou roli vkontrole buněčné funkce a růstu buňky. Bortezomib může zabíjet nádorové buňky
zásahem do jejich funkce.
VELCADE se používá kléčbě mnohočetného myelomu 18let:
-samostatněnebo společně s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo
sdexamethasonem unemocných, jejichž onemocnění se zhoršuje jedné předchozí léčbě a ukterých transplantace krevních kmenových buněk nebyla úspěšná
nebo není vhodná.
-vkombinaci sléčivými přípravky obsahujícími melfalan a prednisonemupacientů, jejichž
onemocnění nebylo dosud léčeno a kteří nejsou vhodní pro vysokodávkovou chemoterapii
stransplantací krevních kmenových buněk.
-vkombinaci sléčivými přípravky obsahujícími buď samotný dexamethason nebodexamethason
sthalidomidem upacientů, kteří dosud nebyli léčeni a před podáním vysokodávkové
chemoterapie stransplantací krevních kmenových buněkPřípravek VELCADE se používá k léčbě lymfomu z plášťových buněk postihující lymfatické uzlinyrituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison,au pacientů, jejichž nemoc dosud nebyla léčena a
u kterých je transplantace krevních kmenových buněk nevhodná.
2.Čemu musíte věnovat pozornost,než začnete VELCADE používat
Nepoužívejte VELCADE
-jestliže jste alergický-pokud máte závažné problémy splícemi nebo srdcem.
Upozornění a opatření
Informujte lékaře, pokud máte cokoli zdále uvedeného:
nízký počet červených nebo bílých krvinek;
problémy skrvácením a/nebo nízký počet krevních destiček;
průjem, zácpa, pocit na zvracenínebo zvracení;
mdloby, závrať nebo točení hlavyvminulosti;
problémy s ledvinami;
středně těžká až těžká porucha funkce jater;
pocit necitlivosti, pocity brnění nebo bolesti rukou nebo nohou problémy se srdcem nebo krevním tlakem;
dušnost nebo kašel;
epileptický záchvat pásový opar příznaky tzv. syndromu nádorového rozpadu, jako jsou svalové křeče, svalová slabost, zmatek,
ztráta nebo poruchy zraku nebo potíže sdechem a dušnost;
ztráta paměti, problémy smyšlením, obtíže při chůzi nebo zhoršení zraku. Může se jednat
opříznaky závažné infekce mozku a Váš lékař může nařídit další vyšetření a sledování.
Před zahájením léčby přípravkem VELCADE a vjejím průběhu budete muset podstupovat pravidelná
vyšetření krevního obrazu.
Pokud mátelymfom z plášťových buněk a spolu s přípravkem VELCADE dostáváte rituximab, musíte
svého lékaře informovat:
pokud se domníváte, že máte nebo jste vminulosti mělonemocnění objevit znovu, což může vést k úmrtí. Pokudjste vminulosti onemocněla virem
hepatitidy B,lékařVás budepečlivě sledovat kvůli příznakůmaktivní hepatitidy B.
Před zahájením léčby přípravkem VELCADEsi pozorně přečtěte příbalové informace všech léčivých
přípravků, které budete užívat současně s přípravkem VELCADE, neboť znich získáte informace
vztahující se k těmto přípravkům. Pokud je užíván thalidomid, je zapotřebí věnovat zvláštní pozornost
těhotenským testůma zabránění otěhotněníDěti a dospívající
VELCADE by se neměl používat udětí a dospívajících, protože není známo, jaký na ně bude mít tento
léčivý přípravek vliv.
Další léčivé přípravky a VELCADE
Informujte svého lékaře nebo lékárníka ovšech lécích, které užíváte nebo jste užívaldobě.
Zejména informujte lékaře, jestliže užíváte léčivé přípravky obsahující některou znásledujících
léčivých látek:
-ketokonazol používaný k léčbě plísňových infekcí
-ritonavir používaný k léčbě infekcí HIV
-rifampicin, antibiotikum používané kléčbě bakteriálních infekcí
-karbamazepin, fenytoin nebo fenobarbital používané kléčbě epilepsie
-třezalka tečkovaná -perorální antidiabetika Těhotenství a kojení
Jestliže jste těhotná, nesmíteVELCADE používat, pokud to není nezbytně nutné.
Muži i ženy kteří se léčí přípravkem VELCADE musí během léčby a ještě 3měsíce po jejím ukončení
používat účinnou antikoncepci. Pokud i přes tato opatření dojde kotěhotnění, oznamte to ihned svému
lékaři.
Během léčby přípravkem VELCADE nemáte kojit. Poraďte se sošetřujícím lékařem, kdybudepo
ukončení léčbybezpečné znovu začít kojit.
Thalidomid způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud seVELCADE podává v kombinaci s
thalidomidem, musíte dodržovat program prevence početí pro thalidomid thalidomidŘízení dopravních prostředků a obsluha strojů
VELCADE může vyvolat únavu, závrať, mdlobu nebo rozmazané vidění. Pokud pociťujete tyto
nežádoucí účinky, nesmíte řídit motorová vozidla nebo používat nástroje nebo obsluhovat stroje; i
když tyto nežádoucí účinky nepociťujete, musítebýt opatrný3.Jak se VELCADE používá
Lékař zvolí dávku přípravku VELCADE podle Vaší výšky a tělesné hmotnosti povrchudvakrát týdně.
Lékař může změnit dávku a celkový počet léčebných cyklů podle Vaší odpovědi na léčbu, podle
výskytu některých nežádoucích účinků a podle Vašeho stavuProgresivní mnohočetný myelom
Pokud seVELCADE podává samostatně, dostanete 4dávky přípravku VELCADE intravenózně
odpočinku“ bez léčby. Jeden léčebnýcyklustrvá 21dní Přípravek VELCADE Vám rovněž může být podáván společně s pegylovaným liposomálním
doxorubicinemnebo s dexamethasonem.
Pokud se přípravek VELCADE podává spolu spegylovaným liposomálním doxorubicinem, bude Vám
přípravek VELCADE podáván nitrožilně nebo podkožně jako léčebný cyklus trvající 21 dní a
pegylovaný liposomální doxorubicin vdávce 30mg/m2 se podává 4. den léčebného cyklu s
přípravkem VELCADE trvající 21 dní formou nitrožilníinfuze po podání injekce přípravku
VELCADE.
Můžete dostat až 8 cyklů Pokud je přípravek VELCADE podáván spolu sdexamethasonem, bude Vám přípravek VELCADE
podáván nitrožilně nebo podkožně jako 21denní léčebný cyklus adexamethason vdávce 20mg se
podá perorálněMůžete dostat až 8 cyklů Dosudneléčený mnohočetný myelom
Pokud jste dosud nebylkrevních kmenových buněk,budete přípravek VELCADE dostávat spolu se dvěma dalšími léčivými
přípravky;melfalanema prednisonem.
Vtomto případě trváléčebnýcyklus42dní -Vcyklech 1až 4se VELCADE podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a -Vcyklech 5až 9se VELCADE podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a Melfalantýdne každého cyklu.
Pokud jste dosud nebylkrevních kmenových buněk, bude Vám přípravekVELCADE podáván nitrožilně nebo podkožně
společně spřípravky dexamethasonem nebo dexamethasonem a thalidomidem jako indukční léčba.
Pokudse podává VELCADE spolu sdexamethasonem, bude Vám přípravek VELCADE podáván
nitrožilně nebo podkožnějako 21denní léčebný cyklus a dexamethason vdávce 40mg se podává
perorálně VELCADE.
Dostanete4 cykly Pokud se podává VELCADE spolu sthalidomidem a dexamethasonemtrvá léčebný cyklus28dní
Dexamethason vdávce 40mg se podává perorálně vden 1, 2, 3, 4,8, 9, 10 a 11 léčebného cyklu
během 28denního léčebného cyklu přípravku VELCADE a thalidomid se podává perorálně jednou
denně, vdávce 50mg, až do dne14 prvního cyklu, a pokud je snášen, dávka podávaná ve dnech 15-se zvýší na 100mg a poté od druhého cyklu může být ještě dále zvýšena na 200mgdenně.
Může Vám být podáno nejvýše 6cyklů Dosud neléčený lymfom zplášťových buněk
Pokud jstedosud nebylVELCADE podáván nitrožilně nebo podkožně spolu srituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem
a prednisonem.
Přípravek VELCADE se podává nitrožilně nebo podkožně 1., 4., 8. a 11. den, poté následuje „období
klidu“ bez léčby. Léčebnýcyklustrvá 21dní
1. den každého 21denníholéčebného cyklu přípravku VELCADE se ve formě nitrožilní infuze

podávají následující léčivé přípravky:
rituximab v dávce 375mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750mg/m2a doxorubicin v dávce 50mg/mPrednison se podáváperorálněspřípravkem VELCADE.
Jak se VELCADE podává
Tento léčivý přípravek je knitrožilnímunebo subkutánnímu podání. Přípravek VELCADE Vám bude
podávat zdravotnický pracovník, který má zkušenosti spoužívánímcytotoxických léčivých přípravků.
Prášek přípravku VELCADE je nutno před podáním rozpustit. To provede odborný zdravotnický
pracovník. Výsledný roztok se potom vstříkne buď do žíly nebo pod kůži. Injekce do žíly je rychlá,
trvající3až 5sekund.Injekce pod kůži se podává buď do stehna nebo do břicha.
Jestliže Vám bylo podáno příliš velké množství přípravku VELCADE
Vzhledem ktomu, že tento přípravek podává lékař nebo zdravotní sestra, je nepravděpodobné, že Vám
bude podáno příliš velké množství. Vnepravděpodobném případě předávkování bude lékař sledovat
Váš stav pro případ, že by se vyskytly nežádoucí účinky.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout ukaždého. Některé ztěchto nežádoucích účinků mohou být závažné.
Pokud je Vám přípravek VELCADE podávánk léčbě mnohočetného myelomu nebo lymfomu
zplášťových buněk, neprodleně informujte svého lékaře, jestliže zaznamenáte některý znásledujících
příznaků:
-svalové křeče, svalová slabost
-zmatenost, ztráta nebo poruchazraku, slepota, epileptické záchvaty, bolest hlavy
-dušnost, otok nohou nebo změny srdečního tepu, vysoký krevní tlak, únava, mdloby
-kašel a potíže sdýcháním nebo svíravý pocit na hrudi.
Léčba přípravkem VELCADE může velmi často způsobit pokles počtu červených a bílých krvinek a
krevních destiček. Před zahájením léčby přípravkem VELCADE a vjejím průběhu budete muset
podstupovat pravidelná vyšetření krevního obrazu. Dále se může dostavit snížení počtu
-krevních destiček, proto můžete být náchylnější ktvorbě modřin nebo krvácení bez zjevného
poranění jaterní krvácení)
-červených krvinek, což může vést kanemii-bílých krvinek, což může zvýšit náchylnost kinfekcím nebo příznakům podobným chřipce.
Pokud je Vám přípravek VELCADE podávánk léčbě mnohočetného myelomu, jsou nežádoucí
účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále:
Velmi časté nežádoucí účinky vdůsledkupoškození nervů.
Snížení počtu červených krvinek a/nebo bílých krvinek Horečka.
NevolnostZácpa splynatostí nebo bez plynatosti Průjem: vtomto případě je důležité, abyste pilpředepsat ještě další lék kléčbě průjmu.
ÚnavaBolest svalů, bolest kostí.
Časté nežádoucí účinky Nízký krevní tlak, náhlý pokles krevního tlakupřipostavení se, který může vést až kmdlobám.
Vysoký krevní tlak.
Snížená činnost ledvin.
Bolest hlavy.
Celkový pocit nemoci, bolest, závratě, točení hlavy, pocit slabosti nebo ztráta vědomí.
Třes.
Infekcevčetně zánětu plic, infekcí dýchacích cest, zánět průdušek, plísňovéinfekce, kašels
vykašlávánímhlenu, onemocnění podobné chřipce.
Pásový opar Bolesti na hrudinebodušnost přitělesné námaze.
Různé typy vyrážek.
Svědění kůže, bulky na kůži nebo suchá kůže.
Zčervenání obličeje nebo praskání drobných vlásečnic.
Zrudnutí kůže.
Dehydratace Pálení žáhy, nadýmání, říhání, plynatost, bolest břicha,větry, krvácení ze střeva nebo žaludku,
špatný pohyb střev.
Porucha funkce jater.
Bolestivá ústa nebo rtů, sucho vústech, vředy vústech nebo bolest vkrku.
Úbytek tělesné hmotnosti, ztráta chutikjídlu.
Svalové křeče, svalové stahy, svalová slabost, bolestkončetin.
Neostrévidění.
Infekce vnější vrstvy oka a vnitřního povrchu očních víček Krvácení znosu.
Obtíže nebo problémy se spaním, pocení, úzkost, změnanálady, depresivní nálada, neklid nebo
vzrušení, změny duševního stavu,ztráta orientace.
Otok tělazahrnující okolí očí i jiné části těla.
Méně časté nežádoucí účinky nebo zpomalení srdečního tepu.
Selhání ledvin.
Zánět žil, krevní sraženiny vcévách a plicích.
Problém se srážlivostí krve.
Nedostatečný krevní oběh.
Zánět vazivového obalu srdceInfekce včetně infekcí močových cest, chřipky, infekceherpetickým virem uchaacelulitida.
Krev ve stolici nebo krvácení ze sliznic např. úst, pochvy.
Postiženícév vmozku.
Ochrnutí, záchvaty, pád, poruchahybnosti, nenormální nebo změněnánebo snížená citlivost
Artritida Plicní problémy, které brání Vašemu tělu získat dostatek kyslíku. Mohou zahrnovat obtížné
dýchání, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástavudýchání,
sípání.
Škytavka, poruchařeči.
Zvýšení nebo snížení tvorby moče krev/bílkovinavmoči, zadržování tekutin.
Poruchavědomí, zmatenost, poruchapaměti nebo ztráta paměti.
Hypersenzitivita Zhoršení sluchu, hluchota nebo ušní šelest,nepříjemné pocity v uchu.
Hormonální nerovnováha, která ovlivňujevstřebávání soli a vody.
Nadměrnáčinnost štítné žlázy.
Neschopnost tvořit dostatek insulinu nebo odolnost knormálním hladinám insulinu.
Podráždění nebo zánět očí, nadměrná vlhkost očí, bolest oka, suché oči, infekce voku,bulka
vočním víčku zoka.
Otoky lymfatickýchZtuhlost kloubů nebo svalů, pocit tíhy, bolest vtříslech.
Vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů.
Alergické reakce.
Zarudnutí nebobolest vmístě injekce.
Bolest vústech.
Infekce nebo zánět úst, vřídky vústech, jícnu, žaludku a střevech, někdy spojené sbolestí nebo
krvácením, špatnápohyblivoststřev jícnu, obtížné polykání, zvracení krve.
Kožní infekce.
Bakteriálnía virovéinfekce.
Infekce zubů.
Zánět slinivky břišní, neprůchodnost žlučovodu.
Bolest genitálu, problémy serekcí.
Zvýšení tělesné hmotnosti.
Žízeň.
Zánět jaterObtíže vmístě injekce nebo obtíže spojené spříslušenstvím kaplikaci injekce.
Kožní reakce a problémyModřiny,pádya zranění.
Zánět nebo krvácení z krevních cév, které se můžeprojevit jako malé červené nebo nachové
tečky tkáni.
Benigní Závažnévratné onemocnění mozku, kterézahrnuje záchvaty, vysoký krevní tlak, bolest hlavy,
únavu, zmatenost, slepotu nebo jiné problémy se zrakem.
Vzácné nežádoucí účinky Těžký zánětnervu, který může způsobit ochrnutí a potíže sdýcháním syndromNávaly.
Změna zbarvení žil.
Zánět míšních nervů.
Problémy sušima, krvácení zuší.
Snížená činnost štítné žlázy.
Buddův-Chiariho syndrom Změna funkce střev nebo nenormální funkce střev.
Krvácení do mozku.
Žluté zbarvení očí a kůže Závažná alergická reakce sdýcháním, bolest nebo svíravý pocit na hrudi a/nebo závrať/mdlobu, závažné svědění kůže
nebo vznik vystouplých bulek na kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může vést
kproblémům spolykáním, kolaps.
Onemocnění prsů.
Výtok z pochvy.
Otok genitálu.
Neschopnost snášet alkohol.
Chřadnutí nebo ztráta tělesné hmotnosti.
Zvýšení chuti k jídlu.
Píštěl.
Výpotek vkloubech.
Cysty v kloubní výstelce Zlomenina.
Rozpadsvalových vláken vedoucí kdalším problémům.
Otok jater, jaterní krvácení.
Rakovina ledvin.
Změny na kůži podobné lupénce.
Rakovina kůže.
Bledá kůže.
Zvýšení počtu krevních destiček nebo plazmatických buněk Krevní sraženina vmalých cévách Neobvyklá reakce na krevní transfuzi.
Částečná nebo úplná ztráta zraku.
Snížení pohlavní touhy.
Slinění.
Vypoulené oči.
Citlivost na světlo.
Zrychlenédýchání.
Bolest konečníku.
Žlučové kameny.
Kýla.
Poranění.
Lámavé nebo slabé nehty.
Neobvyklé ukládání bílkovin vživotnědůležitých orgánech.
BezvědomíVředy ve střevech.
Selhání více orgánů.
Úmrtí.
Pokud je Vám přípravek VELCADE podávánspolu sdalšími přípravkykléčbě lymfomu zplášťových
buněk, jsou nežádoucí účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále:
Velmi časté nežádoucíúčinkyZtráta chuti kjídlu.
Citlivost, necitlivost, brnění nebo pálivé pocity na kůži nebo bolesti v rukou a nohou v důsledku
poškození nervů.
Pocit na zvracenía zvracení.
Průjem.
Vředy vústech.
Zácpa.
Bolest svalů, bolest kostí.
Vypadávání vlasů a nenormální strukturavlasů.
Únava, pocit slabosti.
Horečka.
Časté nežádoucí účinky Infekce herpetickým virem.
Bakteriální a virové infekce.
Infekce dýchacích cest, zánět průdušek, kašel svykašlávánímhlenu, onemocněnípodobné
chřipce.
Plísňové infekce.
Přecitlivělost Neschopnost vytvářet dostatek inzulinu nebo rezistenceinzulinu.
Zadržování tekutin.
Potíženebo problémyse spánkem nebo problematický spánek.
Ztráta vědomí.
Poruchavědomí, zmatenost.
Pocit točení hlavy, závratě.
Zrychlený tep, vysoký krevnítlak, pocení.
Abnormální vidění, rozmazané vidění.
Srdeční selhání,srdeční příhoda,infarkt myokardu, bolesti na hrudi, nepříjemné pocity na hrudi,
zrychlený nebo zpomalený tep.
Vysoký nebo nízký krevní tlak.
Náhlý pokles krevního tlaku při napřímení, což může vést kmdlobám.
Dušnost při námaze.
Kašel.
Škytavka.
Ušní šelest, nepříjemné pocity vuchu.
Krvácení ze střev nebo žaludku.
Pálení žáhy.
Bolestbřicha, nadýmání.
Potíže spolykáním.
Infekce nebo zánět žaludku a střev.
Bolestbřicha.
Bolest úst nebo rtů, bolesti vkrku.
Poruchajaterních funkcí.
Svědění kůže.
Zarudnutí kůže.
Vyrážka.
Svalové křeče.
Infekce močových cest.
Bolest vkončetinách.
Otok těla zahrnující oči a další části těla.
Třesavka.
Zarudnutí a bolest v místě injekce.
Celkový pocit nemoci.
Snížení tělesné hmotnosti.
Zvýšení tělesné hmotnosti.
Méně časté nežádoucí účinky Těžká alergická reakce bolesti na hrudi nebosvíravý pocitna hrudi a/nebo závrať/mdloby, silné svědění nebo vystouplé
bulkyna kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může způsobit potíže při polykání,
kolaps.
Pohybové poruchy, ochrnutí, záškuby.
Závrať.
Ztráta sluchu, hluchota.
Poruchypostihujícíplíce,které brání těluzískat dostatek kyslíku. Některé z nich zahrnují
dýchací obtíže, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztíženédýchání nebo zástavu
dýchání,sípání.
Krevní sraženiny vplicích.
Žluté zbarvení očí a kůže Bulka vočním víčku Vzácné nežádoucí účinky Těžký zánětnervu, který může způsobit ochrnutí a potíže sdýcháním syndromHlášení nežádoucích účinků
Pokud se uVás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové
informaci.Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného vDodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
kzískání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak VELCADE uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce a na
krabičce za EXP.
Uchovávejte při teplotě do 30°C. Uchovávejte injekční lahvičku vkrabičce, aby byl přípravek
chráněn před světlem.
Rekonstituovaný roztok je nutno použít ihned po přípravě. Není-li rekonstituovaný roztok použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevřenípředpoužitímjsou vodpovědnosti uživatele.
Rekonstituovaný roztok je však stabilní 8hodin před aplikací při teplotě do 25°C, je-li uchováván
voriginální injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce, celková doba uchovávání rekonstituovaného
léčivého přípravku před podáním nesmí přesáhnout 8hodin.
VELCADE je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad
musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.
6.Obsah balení a další informace
Co VELCADE obsahuje
-Léčivou látkou je bortezomibum 3,5mg-Pomocné látky jsou mannitol Rekonstituce pro intravenózní podání:
Po rozpuštění obsahuje 1ml injekčního roztoku pro intravenózní podání 1mg bortezomibu.
Rekonstituce pro subkutánnípodání:
Po rozpuštění obsahuje 1ml injekčního roztoku pro subkutánní podání 2,5mg bortezomibu.
Jak VELCADE vypadá a co obsahuje toto balení
VELCADE prášek pro injekční roztok je bílá až šedobílá hmota nebo prášek.
Jedno balení přípravku VELCADE 3,5mg, prášek pro injekční roztok obsahuje 10ml skleněnou
injekční lahvičku smodrýmkrytem umístěnou vprůhledném blistru.
Držitel rozhodnutí oregistraci
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg B-2340Beerse
Belgie
Výrobce
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg B-2340Beerse
Belgie
Další informace otomto přípravku získáte umístního zástupce držitele rozhodnutí oregistraci:
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél + 32 14 64 94 janssen@jacbe.jnj.com
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 lt@its.jnj.com
България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 jjsafety@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: + 32 14 64 94 janssen@jacbe.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 jacdk@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD.
Tel: +356 2397 Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 jancil@its.jnj.com
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: + 31 76 711 janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 ee@its.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: + 47 24 12 65 jacno@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel:+43 1 610 España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 contacto@its.jnj.com
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 237 60 France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / + 33 1 5500 40 medisource@its.jnj.com
Portugal
Janssen-CilagFarmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 jjsafety@JNJCR.JNJ.com
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel. +386 1 401 Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 janssen@vistor.is
Slovenská republika
Johnson & Johnsons.r.o.
Tel: +421 232 Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel:800.688.777 / +39 02 2510 janssenita@its.jnj.com
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 jacfi@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 Sverige
Janssen-Cilag AB
Tel: +46 8 626 50 jacse@its.jnj.com
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 lv@its.jnj.com
United KingdomJanssenSciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
1.REKONSTITUCE KINTRAVENÓZNÍ INJEKCI
Poznámka:VELCADE je cytotoxický. Ztohoto důvodu musíbýt dodržována zvýšená opatrnost při
manipulaci sním a při přípravě. Kochraně kůže je doporučeno používat rukavice a jiné ochranné
oděvy.
PŘI MANIPULACI SPŘÍPRAVKEM VELCADE MUSÍ BÝT PŘÍSNĚ DODRŽOVÁNY
ASEPTICKÉ PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ KONZERVAČNÍ
LÁTKY.
1.1Příprava 3,5mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 3,5mlinjekčního sterilního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9mg/ml VELCADEza použití injekční stříkačky odpovídající velikostibez odstranění zátkyz lahvičky.
Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než 2 minuty.
Koncentrace výsledného roztoku bude 1mg/ml. Roztok musí býtčirý abezbarvý, svýsledným
pH 4až 7, pH roztoku není třeba kontrolovat.
1.2Před aplikací zkontrolujte vizuálně, zda roztok neobsahuje částice nebo není zabarven. Jestliže
zjistíte jakékoli zabarvení nebo přítomnost částic, roztok zlikvidujte. Ujistěte se, že je podávána
dávka správná pro intravenózní způsob podání1.3Rekonstituovaný roztok neobsahuje konzervační látkya mábýt aplikován ihnedpo přípravě.
Chemická a fyzikální stabilita po otevřenípřed použitím však byla prokázána nadobu8hodin
při teplotě do 25°C, pokud je přípravek uchovávánvoriginální injekční lahvičce a/nebo
injekční stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před
podáním nesmí přesáhnout 8hodin. Není-li rekonstituovaný roztok použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitímjsou vodpovědnosti uživatele.
Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem.
2.PODÁNÍ
Po rozpuštěnínasajte příslušné množství rekonstituovaného roztoku na základě dávky spočítané
podle plochy povrchu těla pacienta.
Před použitím zkontrolujte dávku a koncentraci vinjekční stříkačce injekční stříkačka určena kintravenózní aplikaciRoztok aplikujte formou nitrožilního bolusu po dobu 3–5vteřin periferním nebo centrálním
žilním katetrem.
Intravenózní katetr propláchněte sterilním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9mg/ml
VELCADE 3,5mg prášek pro injekční roztok JE PRO SUBKUTÁNNÍ NEBO
INTRAVENÓZNÍ PODÁNÍ. Nepodávejte jinou cestou. Intratekální podání vedlo kúmrtí.
3.LIKVIDACE
Injekční lahvička je na jedno použití a zbylý roztok musí být zlikvidován.
Veškerýnepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Subkutánně, jak je popsáno dále, lze podat pouze 3,5mg injekční lahvičku.
1.REKONSTITUCE KSUBKUTÁNNÍ INJEKCI
Poznámka:VELCADE je cytotoxický. Ztohoto důvodu by měla být dodržována zvýšená opatrnost při
manipulaci sním a při přípravě. Kochraně kůže je doporučeno používat rukavice a jiné ochranné
oděvy.
PŘI MANIPULACI SPŘÍPRAVKEM VELCADE MUSÍ BÝT PŘÍSNĚ DODRŽOVÁNY
ASEPTICKÉ PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ KONZERVAČNÍ
LÁTKY.
1.1Příprava 3,5mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 1,4mlinjekčního sterilního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9mg/ml VELCADE za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátkyz lahvičky.
Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než 2 minuty.
Koncentrace výsledného roztoku bude 2,5mg/ml. Roztok musí být čirý abezbarvý,
svýsledným pH 4až 7, pH roztoku není třeba kontrolovat.
1.2Před aplikací zkontrolujte vizuálně, zda roztok neobsahuje částice nebo není zabarven. Jestliže
zjistíte jakékoli zabarvení nebo přítomnost částic, roztok zlikvidujte. Ujistěte se, že je podávána
dávka správná pro subkutánní způsob podání1.3Rekonstituovaný roztok neobsahuje konzervační látkya mábýt aplikován ihnedpo přípravě.
Chemická a fyzikální stabilitapo otevřenípřed použitímvšak byla prokázána nadobu 8hodin
při teplotě do 25°C, pokud je přípravek uchovávánvoriginální injekční lahvičce a/nebo
injekční stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před
podáním nesmí přesáhnout 8hodin. Není-li rekonstituovaný roztok použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitímjsouvodpovědnosti uživatele.
Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem.
2.PODÁNÍ
Po rozpuštěnínasajte příslušné množství rekonstituovaného roztoku na základě dávky spočítané
podle plochy povrchu těla pacienta.
Před použitím zkontrolujte dávku a koncentraci vinjekční stříkačce injekční stříkačka určena ksubkutánní aplikaciVstříkněte roztok subkutánně pod úhlem 45-90°.
Rekonstituovaný roztok aplikujte subkutánně do stehna Místa injekce je nutno při následných injekcích střídat.
Objeví-li se po subkutánním podání přípravku VELCADE reakce vmístě injekce, lze podat buď
méně koncentrovaný roztok přípravku VELCADE se doporučuje přejít na intravenózní podání.
VELCADE 3,5mg prášek pro injekční roztok JE PRO SUBKUTÁNNÍ NEBO
INTRAVENÓZNÍ PODÁNÍ. Nepodávejte jinou cestou. Intratekální podání vedlo kúmrtí.
3.LIKVIDACE
Injekční lahvička je na jedno použití a zbylý roztok musí být zlikvidován.
Veškerýnepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními požadavky.