URSOGRIX - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

URSOGRIX 250 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje acidum ursodeoxycholicum 250 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Bílé tvrdé želatinové tobolky velikosti 0, přibližně 21,7 mm x 7,64 mm. Obsah – bílý až téměř bílý
prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Disoluce cholesterolových žlučových kamenů u pacientů:
- kteří mají ve správně fungujícím žlučníku jeden nebo více RTG nekontrastních (RTG
negativních) žlučových kamenů, nejlépe s průměrem nepřesahujícím 2 cm;
- kteří odmítají chirurgický zákrok nebo u nichž není chirurgický zákrok indikován;
- u nichž bylo chemickým testováním žluči získané duodenální drenáží prokázáno přesycení
cholesterolem;
- jako adjuvantní léčba před a po rozrušení žlučových kamenů rázovou vlnou (litotrypse).
• Primární biliární cholangitida (PBC, také známá jako primární biliární cirhóza).

Pediatrická populace

Hepatobiliární porucha při cystické fibróze u dětí a dospívajících ve věku od 6 do 18 let.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Disoluce žlučových kamenů (samostatně nebo v kombinaci s litotrypsí)

Doporučená denní dávka je 8-10 mg kyseliny ursodeoxycholové na kg tělesné hmotnosti, což
odpovídá 2-4 tobolkám, které se užívají s jídlem následovně:
• při denní dávce 2 tobolky: obě tobolky s večerním jídlem;
• při denní dávce 3 tobolky: 1 tobolka ráno a 2 tobolky večer;
• při denní dávce 4 tobolky: 2 tobolky ráno a 2 tobolky večer;
NEBO
• užití denní dávky 2-4 tobolek večer před spaním.

Délka procesu disoluce při použití tohoto léčivého přípravku je 6 měsíců až 2 roky, v závislosti
na počáteční velikosti kamenů. Pro správné vyhodnocení léčebného účinku je nezbytné na začátku

léčby přesně stanovit velikost existujících kamenů a poté je pravidelně, například každé 3-4 měsíce,
sledovat pomocí nových rentgenových a/nebo ultrazvukových vyšetření.

U pacientů, jejichž kameny se po 6 měsících léčby uvedenou dávkou nezmenšily, se doporučuje
pomocí duodenální drenáže stanovit litogenní index žluči. V případě, že žluč má index vyšší než 1,0,
je dosažení příznivého výsledku nepravděpodobné a je vhodnější zvážit jinou formu léčby žlučových
kamenů. Léčba musí pokračovat po dobu 3 až 4 měsíců poté, co ultrazvukové vyšetření potvrdilo
úplné rozpuštění žlučových kamenů.

Přerušení léčby
Přerušení léčby na 3-4 týdny vede k návratu přesycení žluči a prodlužuje celkovou dobu trvání léčby.
Přerušení léčby po rozpuštění žlučových kamenů může být následováno relapsem.

Léčba primární biliární cholangitidy (PBC)

Stádium I-III

Denní dávka závisí na tělesné hmotnosti a pohybuje se mezi 12-16 mg kyseliny ursodeoxycholové
na kg tělesné hmotnosti (3-7 tobolek).
Během prvních 3 měsíců léčby má být tento léčivý přípravek podáván v dílčích dávkách v průběhu
dne. Jestliže se funkce jater zlepší, může být celková denní dávka podána jednou denně večer.

Tělesná
hmotnost
(kg)
Denní dávka
(mg/kg
tělesné
hmotnosti)
Tobolky
První 3 měsíce Následně
Ráno Odpoledne Večer Veče
(jednou
denně)
47-62 12-16 1 1 1 63-78 13-16 1 1 2 79-93 13-16 1 2 2 94-109 14-16 2 2 2 Více než 110 2 2 3
Stádium IV

Při kombinaci se zvýšenou hladinou sérového bilirubinu (> 40 μg/l; konjugovaný) má být nejprve
podána polovina obvyklé dávky (viz dávkování pro stádia I-III) (6-8 mg kyseliny ursodeoxycholové
na kg tělesné hmotnosti a den, což odpovídá přibližně 2-3 tobolkám).

Poté je třeba po dobu několika týdnů pečlivě monitorovat funkci jater (jednou za 2 týdny po dobu
týdnů). Pokud neexistují žádné známky poruchy funkce jater (ALP, ALT, AST, GGT, bilirubin)
a nedojde ke zhoršení svědění, může být dávkování zvýšeno na obvyklou úroveň. Funkce jater však
musí být pečlivě sledována po dobu několika týdnů. Opět, pokud nejsou zjevné žádné známky
zhoršení funkce jater, může být u pacienta v dlouhodobém horizontu zachováno obvyklé dávkování.

Pacienti s primární biliární cholangitidou (stádium IV) bez zvýšených hladin sérového bilirubinu
mohou dostat obvyklou počáteční dávku okamžitě (viz dávkování ve stádiích I-III).

Nicméně pečlivé monitorování funkce jater, jak je popsáno výše, je v takových případech také vhodné;
léčba PBC musí být pravidelně hodnocena na základě výsledků jaterních testů (laboratoř) a klinických
nálezů.
Použití tohoto přípravku v případě PBC není z časového hlediska omezeno.

Pediatrická populace

Děti a dospívající s cystickou fibrózou ve věku od 6 do 18 let:

podává se 20 mg kyseliny ursodeoxycholové na kg tělesné hmotnosti a den rozděleně ve 2 až dávkách, s následným zvýšením dávky na 30 mg/kg/den, pokud je to nezbytné.

Tělesná
hmotnost
(kg)
Denní dávka
(mg/kg
tělesné
hmotnosti)
Ursogrix 250 mg tvrdé tobolky
Ráno Odpoledne Večer
20-29 17-25 1 -- 30-39 19-25 1 1 40-49 20-25 1 1 50-59 21-25 1 2 60-69 22-25 2 2 70-79 22-25 2 2 80-89 22-25 2 3 90-99 23-25 3 3 100-109 23-25 3 3 >110 3 4
Způsob podání

Perorální podání.

Tobolky se polykají vcelku s trochou tekutiny. Tento přípravek má být užíván pravidelně.
Pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 47 kg nebo pacienty, kteří nejsou schopni přípravek
Ursogrix polknout, jsou k dispozici jiné lékové formy obsahující kyselinu ursodeoxycholovou.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku, žlučové kyseliny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1;
• akutní zánět žlučníku nebo žlučových cest;
• neprůchodnost žlučových cest (neprůchodnost hlavního žlučovodu nebo ductus cysticus);
• opakovaná žlučníková kolika;
• RTG kontrastní kalcifikované žlučové kameny;
• porušená kontraktilita žlučníku.

Pediatrická populace:

• neúspěšná portoenterostomie nebo chybějící znovuobnovení normálního průtoku žluči u dětí
s biliární atrézií.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kyselina ursodeoxycholová se má užívat pod lékařským dohledem.

V průběhu prvních 3 měsíců léčby musí být lékařem každé 4 týdny sledovány parametry jaterních
funkcí jako AST (SGOT), ALT (SGPT), ALP, GGT, později v intervalu 3 měsíců. Kromě toho, že
monitorování zprostředkuje odlišení pacientů odpovídajících a neodpovídajících na léčbu PBC,
umožní toto sledování také včasnou detekci možného zhoršení funkce jater, zejména u pacientů
v pokročilém stádiu PBC.

Při použití k disoluci žlučových kamenů
Aby bylo možné zhodnotit terapeutický vývoj rozpouštění žlučových kamenů a pro včasnou detekci
jakékoli kalcifikace žlučových kamenů, je třeba žlučník vizualizovat (perorální cholecystografie) 6-měsíců po zahájení léčby, v závislosti na velikosti kamenů, s přehlednými snímky a při přítomnosti
okluzí v poloze vestoje a vleže (ultrazvukové vyšetření).


Pokud není možné zobrazit žlučník na rentgenovém snímku, nebo v případech kalcifikovaných
žlučových kamenů, narušené kontraktility žlučníku nebo častých epizod žlučníkových kolik, musí být
léčba tímto přípravkem ukončena.

Pacientky užívající tento léčivý přípravek k rozpouštění žlučových kamenů mají používat účinnou
nehormonální antikoncepci, protože hormonální antikoncepce může podporovat tvorbu žlučových
kamenů (viz body 4.5 a 4.6).

Při použití k léčbě pokročilého stádia PBC
Ve velmi vzácných případech byla pozorována dekompenzace cirhózy jater, která částečně ustoupila
po ukončení léčby.

U pacientů s PBC se v ojedinělých případech mohou na počátku léčby zhoršit klinické příznaky
onemocnění, např. svědění může být intenzivnější. V takovém případě může být dávkování sníženo
na jednu 250 mg tobolku denně a následně postupně zvyšováno na doporučenou dávku, jak je popsáno
v bodě 4.2.

Pokud se objeví průjem, je nutné dávku snížit, a v případě přetrvávajícího průjmu musí být léčba
ukončena.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tento léčivý přípravek nemá být podáván současně s kolestyraminem, kolestipolem nebo antacidy
obsahujícími hydroxid hlinitý a/nebo smektit (oxid hlinitý), protože tyto substance mohou vázat
Ursogrix ve střevě a tím snižovat jeho vstřebávání a účinnost. Pokud by použití léčivého přípravku
obsahující některou z výše uvedených látek bylo nezbytné, musí být podán nejméně 2 hodiny
před nebo po podání Ursogrixu.

Tento léčivý přípravek může ovlivnit absorpci cyklosporinu ve střevě. Proto u pacientů léčených
cyklosporinem musí lékař sledovat hladiny uvedené látky v krvi a v případě potřeby upravit dávkování
cyklosporinu.
Vzhledem k účinkům kyseliny ursodeoxycholové na sekreci žlučových kyselin existuje teoretická
možnost, že může být ovlivněna absorpce jiných lipofilních látek.

V ojedinělých případech může Ursogrix snižovat absorpci ciprofloxacinu.

V klinické studii se zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání tohoto léčivého přípravku
(500 mg/den) a rosuvastatinu (20 mg/den) k mírně zvýšeným plazmatickým hladinám rosuvastatinu.
Klinický význam této interakce také s ohledem na jiné statiny není znám.

U zdravých dobrovolníků snižuje tento léčivý přípravek maximální plazmatickou koncentraci (Cmax)
a plochu pod křivkou (AUC) kalciového antagonisty nitrendipinu. Doporučuje se pečlivé sledování
výsledku současného podávání nitrendipinu a Ursogrixu. Může být nezbytné zvýšit dávku
nitrendipinu. Byla rovněž hlášena interakce s dapsonem týkající se snížení jeho terapeutického účinku.
Tato pozorování společně s in vitro údaji mohou naznačovat, že Ursogrix může indukovat enzymy
cytochromu P450 3A. Nicméně u dobře navržených studií interakce s budesonidem, známým
substrátem cytochromu P450 3A, nebyla indukce pozorována.

Estrogeny a látky snižující hladinu cholesterolu v krvi, jako je klofibrát, zvyšují vylučování
cholesterolu v játrech a tím mohou stimulovat tvorbu žlučových kamenů; tento efekt je opačný
k působení tohoto léčivého přípravku při rozpouštění žlučových kamenů.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O používání Ursogrixu těhotnými ženami nejsou k dispozici žádné nebo jen omezené údaje. Studie
u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu v časných stádiích březosti (viz bod 5.3). Proto by tento léčivý
přípravek neměl být používán v průběhu těhotenství, pokud to není nezbytně nutné.

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mohou být léčeny Ursogrixem pouze tehdy, pokud používají spolehlivou
antikoncepci: je doporučena nehormonální antikoncepce nebo perorální antikoncepce s nízkou dávkou
estrogenu. Avšak pacientky užívající tento léčivý přípravek k rozpouštění žlučových kamenů by měly
používat účinnou nehormonální antikoncepci, protože hormonální perorální antikoncepce může
zvyšovat tvorbu žlučových kamenů (viz bod 4.4).
Před zahájením léčby musí být vyloučena možnost těhotenství.

Kojení
Podle několika zdokumentovaných případů kojících žen bylo množství Ursogrixu v mateřském mléce
velmi nízké a u kojených dětí se nepředpokládají žádné nežádoucí účinky.

Fertilita
Studie u zvířat neprokázaly žádný účinek tohoto léčivého přípravku na fertilitu (viz bod 5.3). Údaje
o vlivu na fertilitu u člověka po léčbě tímto léčivým přípravkem nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ursogrix 250 mg tvrdé tobolky nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na následujících frekvencích: velmi časté (≥1/10), časté
(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné
(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Gastrointestinální poruchy
Časté: kašovitá stolice nebo průjem.
Velmi vzácné: silná bolest v pravém nadbřišku během léčby PBC.

Poruchy jater a žlučových cest
Velmi vzácné: kalcifikace žlučových kamenů; dekompenzace cirhózy jater (během léčby pokročilých
stádií PBC), která částečně ustoupila po ukončení léčby.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné: kopřivka.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V případě předávkování se může objevit průjem. Obecně platí, že jiné příznaky předávkování jsou
nepravděpodobné, protože absorpce tohoto léčivého přípravku se stoupající dávkou klesá, a tudíž je
ve větší míře vylučován stolicí.


Nejsou nutná žádná specifická opatření a související průjem je třeba léčit symptomaticky spolu
s obnovením rovnováhy tekutin a elektrolytů.

Další informace pro zvláštní skupiny pacientů:
Dlouhodobá léčba vysokými dávkami tohoto léčivého přípravku (28-30 mg/kg/den) u pacientů
s primární sklerotizující cholangitidou (užití off-label) byla spojena s vyšším počtem závažných
nežádoucích účinků.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii onemocnění žlučníku, žlučové kyseliny a deriváty, ATC
kód: A05AA
Žlučové kyseliny jsou nejdůležitější složky žluči a hrají roli při stimulaci produkce žluči. Žlučové
kyseliny jsou také důležité pro udržení cholesterolu rozpuštěného ve žluči. U zdravých jedinců je
poměr mezi koncentrací cholesterolu a žlučových kyselin ve žluči takový, že se cholesterol udržuje
rozpuštěný po většinu dne. Takto se nemohou tvořit žlučové kameny (žluč je nelitogenní). U pacientů
s cholesterovými kameny ve žlučníku je tento poměr změněn a žluč je přesycena cholesterolem (žluč
je litogenní). Po určité době může dojít k vysrážení krystalů cholesterolu a tvorbě žlučových kamenů.
Tento léčivý přípravek může přeměnit litogenní žluč na nelitogenní a také postupně rozpouštět
cholesterové žlučové kameny.

Studie o vlivu tohoto léčivého přípravku na cholestázu u pacientů s poruchou drenáže žlučových cest
a na klinické symptomy u pacientů s biliární cirhózou a cystickou fibrózou prokázaly u většiny
pacientů rychlý pokles cholestatických známek v krvi (měřeno zvýšenou hladinou alkalické fosfatázy
(ALP), GGT a bilirubinu) a pruritu stejně jako snížení únavy.

Pediatrická populace

Cystická fibróza
Z klinických studií jsou k dispozici dlouhodobé více než desetileté zkušenosti s tímto léčivým
přípravkem u pediatrických pacientů s hepatobiliárními onemocněními spojenými s cystickou fibrózou
(CFAHD). Je doloženo, že léčba s tímto léčivým přípravkem může omezit proliferaci žlučovodů,
zastavit progresi histologicky patrného poškození, a dokonce dokáže zvrátit hepatobiliární změny,
pokud je podáván v časných stádiích CFAHD. Aby byl účinek léčby optimalizován, je třeba začít
s léčbou s tímto léčivým přípravkem, jakmile je diagnóza CFAHD stanovena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Přibližně 60-80 % kyseliny ursodeoxycholové se po perorálním podání rychle vstřebává pasivní difúzí
v jejunu a horní části ilea a aktivním transportem v terminální části ilea.

Distribuce
Po absorpci přechází kyselina ursodeoxycholová do jater (existuje značný „first-pass-efekt“), kde je
konjugována s glycinem nebo taurinem a následně vylučována do žlučových cest. V systémovém
oběhu se vyskytuje pouze malá část kyseliny ursodeoxycholové a ta je vylučována ledvinami.
Po opakovaném podávání dosáhne koncentrace kyseliny ursodeoxycholové ve žluči po přibližně
týdnech ustáleného stavu: nicméně celková koncentrace kyseliny ursodeoxycholové nikdy není vyšší
než přibližně 60 % celkové koncentrace žlučových kyselin ve žluči, a to ani při vysokých dávkách.

Biotransformace a eliminace
S výjimkou konjugace není kyselina ursodeoxycholová metabolizována. Avšak malé množství
perorálně podávané kyseliny ursodeoxycholové podléhá bakteriální přeměně na kyselinu 7-keto-

lithocholovou nebo kyselinu lithocholovou po každé enterohepatální cirkulaci, přičemž v duodenu
také probíhá bakteriální dekonjugace.
Vzhledem k tomu, že kyselina ursodeoxycholová, kyselina 7-keto-lithocholová a kyselina lithocholová
jsou relativně špatně rozpustné ve vodě, vylučuje se velké množství žlučí ve stolici. Absorbovaná
kyselina ursodeoxycholová je rekonjugovaná v játrech; 80 % kyseliny lithocholové vytvořené
v duodenu se vyloučí stolicí, ale zbývajících 20 % je sulfatováno po absorpci v játrech na nerozpustné
lithocholové konjugáty, které jsou následně vylučovány žlučí a stolicí. Absorbovaná kyselina 7-keto-
lithocholová se v játrech redukuje na kyselinu chenodeoxycholovou.

Kyselina lithocholová může způsobit cholestatické poškození jater, kdy játra nejsou schopna kyselinu
lithocholovou sulfatovat. Ačkoli byla u některých pacientů zjištěna snížená schopnost sulfatovat
kyselinu lithocholovou v játrech, prozatím neexistuje žádný klinický důkaz o tom, že cholestatické
poškození jater může být spojeno s léčbou kyselinou ursodeoxycholovou.

Po ukončení léčby kyselinou ursodeoxycholovou koncentrace kyseliny ursodeoxycholové ve žluči
po 1 týdnu rychle klesá na 5-10 % koncentrace v ustáleném stavu.

Biologický poločas kyseliny ursodeoxycholové činí přibližně 3,5-5,8 dne.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinické údaje založené na konvenčních farmakologických studiích bezpečnosti, toxicity
po opakovaném podání, genotoxicity a karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko
pro člověka.

Akutní toxicita
Studie akutní toxicity u zvířat neprokázaly žádné toxické poškození.

Chronická toxicita
Studie subchronické toxicity u opic prokázaly hepatotoxické účinky u skupin, které dostávaly vyšší
dávky. Tyto účinky se týkaly jednak funkčních změn (jako jsou změny v hodnotách jaterních
enzymů), jednak morfologických změn, jako je proliferace žlučovodů, portální zánět a hepatocelulární
nekróza. Tyto toxické účinky jsou přisuzovány nejpravděpodobněji kyselině lithocholové, metabolitu
kyseliny ursodeoxycholové, která u opic (na rozdíl od lidí) není degradována. Klinické zkušenosti
potvrzují, že popsané hepatotoxické účinky jsou u lidí bez zjevného významu.

Kancerogenní a mutagenní potenciál
Dlouhodobé studie u myší a potkanů neprokázaly, že má kyselina ursodeoxycholová kancerogenní
potenciál. In vitro a in vivo testy na genotoxicitu byly u kyseliny ursodeoxycholové negativní.

Reprodukční toxicita
Ve studiích u potkanů se při vysokých dávkách 2000 mg kyseliny ursodeoxycholové na kg tělesné
hmotnosti vyskytly malformace ocásků.
U králíků nebyly zjištěny žádné teratogenní účinky, i když od dávky 100 mg/kg tělesné hmotnosti byly
zjištěny embryotoxické účinky. Tento léčivý přípravek neměl žádný vliv na fertilitu potkanů a neměl
žádný vliv na perinatální a postnatální vývoj mláďat.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kukuřičný škrob
Oxid křemičitý (E 551)
Magnesium-stearát (E 470B)

Tvrdá želatinová tobolka

Složení těla a víčka
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina (E 441)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tobolky jsou baleny v PVC/hliníkových blistrech.
10 tobolek v blistru. 5, 6 nebo 10 blistrů (50, 60 nebo 100 tobolek) je baleno do kartonové krabičky.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AS GRINDEKS.
Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Lotyšsko

Tel: +371 67083 Fax: +371 67083 e-mail: grindeks@grindeks.lv


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

43/519/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 6.