TIGECYCLINE OLIKLA - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tigecycline Olikla 50 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje tigecyclinum 50 mg.
Po rekonstituci obsahuje 1 ml roztoku tigecyclinum 10 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok (prášek pro infuzi).
Oranžový až oranžovočervený, lyofilizovaný koláč nebo prášek, bez viditelných známek kontaminace.
Hodnota pH rekonstituovaného roztoku se pohybuje v rozmezí od 4,0 do 6,0 a osmolalita je v rozmezí
240–320 mosm/kg v závislosti na rekonstitučním rozpouštědle.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tigecycline Olikla je indikován k léčbě dospělých a dospívajících pacientů a dětí ve věku
od osmi let s následujícími infekcemi (viz body 4.4 a 5.1):

- komplikované infekce kůže a měkkých tkání (cSSTI) s vyloučením infekcí diabetické nohy (viz
bod 4.4); 

- komplikované intraabdominální infekce (cIAI).


Přípravek Tigecycline Olikla má být podáván pouze v situacích, kdy nejsou jiná antibiotika vhodná
(viz body 4.4, 4.8 a 5.1).
Je nutné vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se správného podávání
antibakteriálních přípravků. 


4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
Doporučená iniciální dávka je 100 mg následovaná dávkou 50 mg podávanou každých 12 hodin po
dobu 5 až 14 dnů.

Doba trvání léčby se má řídit závažností infekce, lokalizací infekce a klinickou odpovědí pacienta.

Děti a dospívající (ve věku od 8 do 17 let)
Tigecyklin se smí používat k léčbě pacientů ve věku 8 let a starších pouze po poradě s lékařem, který
má odpovídající zkušenosti s léčbou infekčních onemocnění.

Děti ve věku 8–12 let: 1,2 mg/kg tigecyklinu každých 12 hodin intravenózně až do maximální dávky
50 mg podávané každých 12 hodin po dobu 5 až 14 dnů.

Dospívající ve věku 12–18 let: 50 mg tigecyklinu podávané každých 12 hodin po dobu 5 až 14 dnů.

Starší pacienti
U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (stadium Child-Pugh A a stadium Child-
Pugh B) není nutná úprava dávkování.

U pacientů (včetně pediatrických) s těžkou poruchou funkce jater (stadium Child-Pugh C) je třeba
dávku tigecyklinu snížit o 50 %. Dávku u dospělých je třeba snížit na 25 mg podávaných každých
12 hodin po iniciální dávce 100 mg. Pacienty s těžkou poruchou funkce jater (stadium Child-Pugh C)
je třeba léčit obezřetně a sledovat jejich odpověď na léčbu (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u pacientů, kteří podstupují hemodialýzu, není nutná úprava
dávkování (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tigecyklinu u dětí ve věku do 8 let nebyly stanoveny. Žádné údaje nejsou k
dispozici. Tigecyklin se nemá používat u dětí ve věku do 8 let z důvodu zabarvení zubů (viz body 4.a 5.1).

Způsob podání
Tigecyklin se podává pouze intravenózní infuzí po dobu 30 až 60 minut (viz body 4.4 a 6.6).
Pediatrickým pacientům se má tigecyklin podávat, pokud možno, infuzí trvající déle než 60 minut (viz
bod 4.4).

Pokyny pro rekonstituci a naředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti, kteří jsou hypersenzitivní na tetracyklinovou skupinu antibiotik, mohou být hypersenzitivní
na tigecyklin.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V klinických studiích u komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání (cSSTI), komplikovaných
intraabdominálních infekcí (cIAI), infekcí diabetické nohy, nozokomiální pneumonie a ve studiích
s rezistentními patogeny byla pozorována numericky vyšší míra úmrtnosti mezi pacienty léčenými
tigecyklinem v porovnání s léčbou srovnávacími léky. Příčiny těchto zjištění zůstávají neznámé, ale
nelze vyloučit horší účinnost a bezpečnost než u srovnávacích léků.
Superinfekce
V klinických studiích je zhoršené hojení operačních ran u pacientů s komplikovanými
intraabdominálními infekcemi (cIAI) spojováno se superinfekcí. Pacient, u kterého se rozvíjí zhoršené
hojení ran, musí být sledován pro detekci superinfekce (viz bod 4.8).

U pacientů, u kterých se vyvinula superinfekce, zejména nozokomiální pneumonie, se zdají být
výsledky léčby horší. Pacienti mají být pečlivě monitorováni kvůli rozvoji superinfekce. Pokud je po
zahájení léčby tigecyklinem zjištěn jiný zdroj infekce než komplikovaná infekce kůže a měkkých tkání
nebo komplikovaná intraabdominální infekce, je třeba zvážit zahájení alternativní antibakteriální
terapie, která prokázala účinnost při léčbě přítomné(ých) infekce(í) specifického typu.

Anafylaxe
Po podání tigecyklinu byly hlášeny anafylaktické/anafylaktoidní reakce potenciálně život ohrožující
(viz body 4.3 a 4.8).

Selhání jater
U pacientů léčených tigecyklinem byly hlášeny případy poškození jater převážně cholestatického
charakteru včetně některých případů selhání jater s fatálním průběhem. I když u pacientů léčených
tigecyklinem může dojít k selhání jater kvůli základním chorobám nebo souběžnému podávání
léčivých přípravků, má být zváženo možné přispění tigecyklinu (viz bod 4.8).

Tetracyklinová skupina antibiotik
Antibiotika glycylcyklinové skupiny jsou strukturálně podobná tetracyklinové skupině antibiotik.
Tigecyklin může mít nežádoucí účinky podobné tetracyklinové skupině antibiotik. Tyto reakce mohou
zahrnovat fotosenzitivitu, pseudotumor cerebri, pankreatitidu a antianabolické působení, které má za
následek zvýšenou hladinu dusíku močoviny v krvi, azotemii, acidózu a hyperfosfatemii (viz bod 4.8).

Pankreatitida
Ve spojitosti s léčbou tigecyklinem (viz bod 4.8) se vyskytla akutní pankreatitida, která může být
závažná (frekvence: méně časté). Na diagnózu akutní pankreatitidy je třeba myslet u pacientů
dostávajících tigecyklin, u nichž se vyvinou klinické příznaky, známky nebo laboratorní anomálie
vyvolávající podezření na akutní pankreatitidu. Většina hlášených případů se vyvinula po minimálně
jednom týdnu léčení. Tyto případy byly hlášeny u pacientů bez známého rizika vzniku akutní
pankreatitidy. Po ukončení podávání tigecyklinu se stav pacientů obvykle zlepšuje. Při podezření na
vývoj pankreatitidy je třeba uvažovat o ukončení léčby tigecyklinem.

Základní choroby
Zkušenosti s podáváním tigecyklinu při léčbě infekcí u pacientů se závažnými základními chorobami
jsou omezeny.

V klinických studiích s cSSTI byla nejčastějším typem infekce u pacientů léčených tigecyklinem
celulitida (58,6 %), následovaly velké abscesy (24,9 %). Pacienti se závažnými základními chorobami,
jako jsou například pacienti s poruchami imunity, pacienti s infikovanými proleženinami nebo
pacienti, kteří měli infekce vyžadující léčbu delší než 14 dnů (například nekrotizující fasciitidu),
nebyli do studie zařazeni. Do studie byl zařazen omezený počet pacientů s komorbidními faktory, jako
je například diabetes mellitus (25,8 %), onemocnění periferních cév (10,4 %), abúzus intravenózních
látek (4,0 %) a pozitivní infekce HIV (1,2 %). Omezené zkušenosti jsou také s léčbou pacientů se
současnou bakteriemií (3,4 %). Proto se při léčení těchto pacientů doporučuje opatrnost. Výsledky
rozsáhlé studie u pacientů s infekcí diabetické nohy ukázaly, že tigecyklin byl méně účinný než
srovnávací lék, u těchto pacientů se proto nedoporučuje podávat tigecyklin (viz bod 4.1).

V klinických studiích cIAI byla nejčastějším typem infekce u pacientů léčených tigecyklinem
komplikovaná apendicitida (50,3 %), následovaná dalšími diagnózami hlášenými méně častěji, jako
jsou například komplikovaná cholecystitida (9,6 %), perforace střev (9,6 %), intraabdominální absces
(8,7 %), perforace žaludečního nebo dvanáctníkového vředu (8,3 %), peritonitida (6,2 %)
a komplikovaná divertikulitida (6,0 %). Z těchto pacientů mělo 77,8 % chirurgicky zjevnou
peritonitidu. Počet pacientů se závažnými základními chorobami, jako jsou například pacienti
s poruchami imunity, pacienti se skóre APACHE II  15 (3,3 %) a s chirurgicky zjevnými
mnohočetnými intraabdominálními abscesy (11,4 %), byl omezen. Omezené zkušenosti jsou také
s léčbou pacientů se současnou bakteriemií (5,6 %). Proto se při léčení těchto pacientů doporučuje
opatrnost.

Je třeba zvážit použití kombinované antibakteriální terapie, kdykoli má být tigecyklin podáván vážně
nemocným pacientům s cIAI, které jsou sekundární při klinicky zjevné perforaci střev, nebo
pacientům s počínající sepsí či se septickým šokem (viz bod 4.8).

Účinek cholestázy na farmakokinetiku tigecyklinu nebyl dosud náležitě stanoven. Žlučovými cestami
se vyloučí přibližně 50 % z celkově vyloučeného tigecyklinu. Proto je nutné pacienty s příznaky
cholestázy pečlivě sledovat.

Pokud je tigecyklin podáván současně s antikoagulancii, je nutné u pacientů sledovat protrombinový
čas nebo jiný vhodný koagulační test (viz bod 4.5).

Při podávání téměř všech antibakteriálních přípravků byla hlášena pseudomembranózní kolitida a její
závažnost se může pohybovat v rozsahu od mírné až k život ohrožující. Proto je důležité o této
diagnóze uvažovat u pacientů, u kterých se během podávání jakéhokoli antibakteriálního přípravku
nebo po ukončení podávání tohoto přípravku vyskytne průjem (viz bod 4.8).

Podávání tigecyklinu může mít za následek přerůstání organismů, které nejsou na přípravek citlivé,
včetně mykotických. Během léčby je třeba pacienty pečlivě sledovat (viz bod 4.8).
Výsledky studií s tigecyklinem podávaným laboratorním potkanům prokázaly změny zbarvení kostí.
U lidí může být používání tigecyklinu doprovázeno trvalým zabarvením zubů, jestliže je přípravek
podáván používán během vývoje zubů (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Klinické zkušenosti s použitím tigecyklinu k léčbě infekcí u pediatrických pacientů ve věku 8 let
a starších jsou velmi omezené (viz body 4.8 a 5.1). Proto se má použití u dětí omezit na klinické
situace, kdy není k dispozici žádná jiná alternativní antibakteriální terapie.

U dětí a dospívajících jsou velmi častými nežádoucími účinky nauzea a zvracení (viz bod 4.8). Je třeba
dávat pozor na možnou dehydrataci. Pediatrickým pacientům se má tigecyklin pokud možno podávat
infuzí trvající déle než 60 minut.

Stejně jako u dospělých je i u dětí často hlášena bolest břicha. Bolest břicha může být známkou
pankreatitidy. Pokud se rozvine pankreatitida, léčbu tigecyklinem je nutné přerušit.

Před zahájením léčby tigecyklinem a pravidelně během léčby se mají kontrolovat hodnoty jaterních
testů, kontrolovat koagulační parametry, hematologické parametry, hladiny amylázy a lipázy.

Tigecyklin se nemá podávat dětem mladším 8 let z důvodu chybějících údajů o bezpečnosti
a účinnosti v této věkové skupině a proto, že užívání tigecyklinu může být spojeno s trvalým
zabarvením zubů (viz body 4.2 a 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Současné podávání tigecyklinu a warfarinu (jednorázově 25 mg) zdravým dobrovolníkům mělo za
následek pokles clearance R-warfarinu a S-warfarinu o 40 %, resp. 23 % a zvýšení AUC o 68 %, resp.
29 %. Mechanismus této interakce není dosud objasněn. Dostupná data nesvědčí pro to, že tato
interakce může mít za následek významné změny INR. Ale protože tigecyklin může prodloužit jak
protrombinový čas (PT), tak aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), je nutné důkladně
sledovat příslušné koagulační testy, je-li tigecyklin podáván současně s antikoagulancii (viz bod 4.4).
Warfarin neovlivnil farmakokinetický profil tigecyklinu.
Tigecyklin není extenzivně metabolizován. Proto se nepředpokládá, že bude clearance tigecyklinu
ovlivněna léčivými látkami, které inhibují nebo indukují aktivitu izoforem CYP450. Tigecyklin není
kompetitivním inhibitorem ani ireverzibilním inhibitorem enzymů CYP450 in vitro (viz bod 5.2).
Při podávání zdravým dospělým osobám neovlivňoval tigecyklin v doporučené dávce rychlost nebo
rozsah absorpce či clearance digoxinu (dávka 0,5 mg následovaná 0,25 mg denně). Digoxin
neovlivňoval farmakokinetický profil tigecyklinu. Není tedy nutné upravovat dávkování při podávání
tigecyklinu s digoxinem.
Ve studiích in vitro nebyl pozorován žádný antagonismus mezi tigecyklinem a dalšími běžně
používanými skupinami antibiotik.
Na základě výsledků studie in vitro vyplývá, že tigecyklin je substrátem P-glykoproteinu (P-gp).
Současné podávání inhibitorů P-gp (např. ketokonazol nebo cyklosporin) nebo induktorů P-gp (např.
rifampicin) může ovlivnit farmakokinetiku tigecyklinu (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou žádné nebo jen omezené údaje o podávání tigecyklinu těhotným ženám. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Jak je
u tetracyklinové skupiny antibiotik známo, tigecyklin může také indukovat trvalé poškození zubů
(změny zbarvení a defekty skloviny) a opoždění osifikace u plodů exponovaných in utero během
druhé poloviny těhotenství a u dětí mladších osmi let, způsobené obohacením tkání s vysokým
metabolickým obratem vápníku a tvorbou chelátových komplexů vápníku (viz bod 4.4). Tigecyklin lze
v těhotenství použít pouze tehdy, vyžaduje-li to klinický stav ženy.
Kojení
Není známo, zda jsou tigecyklin a jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka. Dostupné
farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování tigecyklinu/metabolitů do
mléka (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence /kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení
prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení,
nebo ukončit/přerušit podávání tigecyklinu.
Fertilita
Tigecyklin neměl vliv na páření nebo fertilitu u potkanů při expozicích odpovídajících až 4,7násobku
denní dávky u člověka stanovené na základě AUC. U samic potkanů nebyly zjištěny žádné s lékem
související účinky na vaječníky nebo na reprodukční cykly při expozicích odpovídajících až
4,7násobku denní dávky pro člověka stanovené na základě AUC.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Mohou se objevit závratě, a to může mít vliv na řízení a obsluhu strojů (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu
Celkový počet případů cSSTI a cIAI pacientů léčených tigecyklinem ve fázi III a IV klinických studií
byl 2 393.
V klinických hodnoceních byly nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vztahovaly k léčbě,
reverzibilní nauzea (21 %) a zvracení (13 %), které obvykle nastaly časně (v 1. a 2. dni podávání
léčby) a zpravidla byly mírné nebo středně závažné.
Nežádoucí účinky hlášené při podávání tigecyklinu v klinických studiích a v postmarketingovém
období jsou uvedeny v tabulce níže:
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Třída
orgánových
systémů
Velmi
časté
(≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až <
1/10)
Méně časté
(≥ 1/1 000 až
< 1/100)
Není známo (z
dostupných údajů nelze
určit)
Infekce a
infestace
sepse/septický šok,
pneumonie, absces,
infekce

Poruchy krve a
lymfatického
systému
prodloužený
aktivovaný parciální
tromboplastinový čas
(aPTT), prodloužený
protrombinový čas
(PT)
trombocytopenie,
zvýšený
mezinárodní
normalizovaný
poměr (INR)
hypofibrinogenemie
Poruchy
imunitního
systému
anafylaktická/anafylaktoi
dní reakce* (viz body 4.a 4.4)
Poruchy
metabolismu a
výživy
hypoglykemie,
hypoproteinemie


Poruchy
nervového
systému

závratě


Cévní poruchy

flebitida

tromboflebitida


Gastrointestinál
ní poruchy
nauzea,
zvracen,
průjem
bolest břicha,
dyspepsie, anorexie
akutní
pankreatitida (viz
bod 4.4)

Poruchy jater
a
žlučových cest

zvýšená hladina
aspartátaminotransferá
zy (AST) v séru a
zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
(ALT) v séru,
hyperbilirubinemie
ikterus,
poškození jater,
většinou
cholestatické

jaterní selhání* (viz bod
4.4)

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
pruritus, vyrážka

závažné kožní reakce
včetně Stevensova-
Johnsonova syndromu*
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace

zhoršené hojení, reakce
v místě injekce, bolest
hlavy

zánět v místě
injekce, bolest v
místě injekce,
edém v místě
injekce, flebitida
v místě injekce

Vyšetření

zvýšená hladina
amylázy v séru,
zvýšená hladina dusíku
močoviny v krvi
(BUN)

* Identifikace NÚ v postmarketingovém období

Popis vybraných nežádoucích účinků

Skupinové účinky antibiotik
Pseudomembranózní kolitida, která se může pohybovat v rozsahu od mírné až k život ohrožující (viz
bod 4.4).

Přerůstání necitlivých mikroorganismů, včetně plísní (viz bod 4.4).

Skupinové účinky tetracyklinů
Antibiotika glycylcyklinové skupiny jsou strukturálně podobná tetracyklinové skupině antibiotik.
Nežádoucí účinky tetracyklinových antibiotik mohou zahrnovat fotosenzitivitu, pseudotumor cerebri,
pankreatitidu a antianabolické působení, které má za následek zvýšenou hladinu dusíku močoviny
v krvi, azotemii, acidózu a hyperfosfatemii (viz bod 4.4).

Pokud je tigecyklin podáván v průběhu vývoje zubů, může vést k jejich trvalému zabarvení (viz bod
4.4).

Ve fázi III a IV klinických studií s cSSTI a cIAI byly závažné nežádoucí účinky související s infekcí
častěji hlášeny u pacientů léčených tigecyklinem (7,1 %) oproti pacientům léčených srovnávacími
léky (5,3 %). Byly pozorovány významné rozdíly ve výskytu sepse/septického šoku při podávání
tigecyklinu (2,2 %) oproti podávání srovnávacích léků (1,1 %).

Abnormality hodnot AST a ALT u pacientů léčených tigecyklinem byly hlášeny častěji v období po
léčbě než v tomtéž období u pacientů léčených srovnávacím lékem, kde se vyskytovaly častěji při
léčbě.

Ve všech studiích (cSSTI a cIAI) fáze III a IV došlo k úmrtí u 2,4 % (54/2 216) pacientů léčených
tigecyklinem a u 1,7 % (37/2 206) pacientů dostávajících aktivní srovnávací lék.

Pediatrická populace

Velmi omezené údaje o bezpečnosti byly k dispozici ze dvou farmakokinetických studií (viz bod 5.2).
Žádná nová nebo neočekávaná bezpečnostní rizika nebyla v těchto studiích s tigecyklinem
pozorována.

V otevřené farmakokinetické studii s jednorázovou stoupající dávkou byla bezpečnost tigecyklinu
zkoumána u 25 dětí a dospívajících ve věku 8 až 16 let, kteří se nedávno zotavili z infekce. Profil
nežádoucích účinků tigecyklinu u těchto 25 subjektů byl obecně ve shodě s profilem u dospělých.

Bezpečnost tigecyklinu byla rovněž zkoumána v otevřené farmakokinetické studii s opakovanou
stoupající dávkou u 58 dětí ve věku 8 až 11 let trpících cSSTI (n = 15), cIAI (n = 24) nebo s komunitní
pneumonií (n = 19). Profil nežádoucích účinků tigecyklinu u těchto 58 subjektů byl obecně ve shodě
s profilem u dospělých s výjimkou nauzey (48,3 %), zvracení (46,6 %) a zvýšených hladin lipázy
v séru (6,9 %), které byly u pediatrické populace pozorovány častěji než u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné specifické informace pro léčbu předávkování. Intravenózní podávání
tigecyklinu v jednorázové dávce 300 mg po dobu 60 minut zdravým dobrovolníkům mělo za následek
zvýšenou incidenci nauzey a zvracení. Tigecyklin není ve významném množství odstraňován
hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální látky pro systémovou aplikaci, tetracykliny, ATC kód:
J01AA12.

Mechanismus účinku

Tigecyklin, glycylcyklinové antibiotikum, inhibuje translaci proteinu v bakteriích vazbou na
ribozomální podjednotku 30S a blokuje vstup molekul aminoacyl-tRNA do A místa ribozomu.
To zabrání inkorporaci aminokyselinových zbytků do prodlužujících se peptidových řetězců.
Tigecyklin je všeobecně považován za bakteriostatický. Při čtyřnásobné minimální inhibiční
koncentraci (MIC) tigecyklinu byl pozorován pokles o 2 log v počtu kolonií u bakterií Enterococcus
spp., Staphylococcus aureus a Escherichia coli.

Mechanismus rezistence

Tigecyklin je schopný překonat dva hlavní mechanismy rezistence na tetracyklin, ribozomální ochranu
a eflux. Byla prokázána zkřížená rezistence mezi tigecyklinem a izoláty rezistentními na minocyklinu
bakterií čeledi Enterobacteriaceae v důsledku mnohočetné lékové rezistence (MDR) efluxních pump.
Mezi tigecyklinem a většinou skupin antibiotik neexistuje zkřížená rezistence založená na cílovém
místě.

Tigecyklin je vulnerabilní vůči chromozomálně kódovaným mnohočetným lékovým efluxním
pumpám u Proteeae a Pseudomonas aeruginosa. Patogeny čeledi Proteeae (Proteus spp., Providencia
spp. a Morganella spp.) jsou všeobecně méně citlivé na tigecyklin než ostatní zástupci čeledi
Enterobacteriaceae. Snížená citlivost v obou skupinách byla přisuzována nadměrné expresi
nespecifické AcrAB mnohočetné lékové efluxní pumpy. Snížená citlivost u Acinetobacter baumannii
byla přisuzována nadměrné expresi AdeABC refluxní pumpy.

Hraniční hodnoty

Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) stanovené Evropským výborem pro
testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) jsou tyto:

Staphylococcus spp. S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l

Streptococcus spp. jiné než S. pneumoniae S ≤ 0,25 mg/l a R > 0,5 mg/l
Enterococcus spp. S ≤ 0,25 mg/l a R > 0,5 mg/l

Enterobacteriaceae S ≤ 1(^) mg/l a R > 2 mg/l

(^)Tigecyklin má sníženou aktivitu in vitro proti bakteriím Proteus, Providencia a Morganella spp.

Existují klinické důkazy o účinnosti anaerobních bakterií u polymikrobiálních intraabdominálních
infekcí, ale bez korelace mezi hodnotami MIC, farmakokinetickými/ farmakodynamickými (PK/PD)
údaji a klinickými výsledky. Proto není uváděna hraniční hodnota pro citlivost. Je nutné zmínit, že
distribuce MIC pro organismy rodů Bacteroides a Clostridium jsou široké a mohou obsáhnout hodnoty
vyšší než 2 mg/ml tigecyklinu.

Existují omezené důkazy o klinické účinnosti tigecyklinu proti enterokokům. Ale v klinických
hodnoceních bylo prokázáno, že polymikrobiální intraabdominální infekce odpovídaly na léčbu
tigecyklinem.

Citlivost

Prevalence získané rezistence se může geograficky a v čase pro určitý druh měnit a je důležité získat
lokální informace o rezistenci, obzvláště při léčení závažnějších infekcí. Odborná rada má být
vyhledána podle potřeby, tj. při takové lokální prevalenci rezistence, kdy je použitelnost přípravku
alespoň u některých typů infekce sporná.

Patogen
Běžně citlivé druhy
Grampozitivní aeroby

Enterococcus spp.†

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Skupina Streptococcus anginosus * (zahrnuje S. anginosus, S. intermedius a S. constellatus)
Streptococcus pyogenes*
Skupina viridujících streptokoků

Gramnegativní aeroby
Citrobacter freundii*
Citrobacter koseri
Escherichia coli*
Klebsiella oxytoca*

Anaeroby

Clostridium perfringens†
Peptostreptococcus spp.†
Prevotella spp.

Druhy, u kterých může způsobit problém získaná rezistence
Gramnegativní aeroby
Acinetobacter baumannii
Burkholderia cepacia
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae*
Klebsiella pneumoniae*
Morganella morganii

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens
Stenotrophomonas maltophilia

Anaeroby

Skupina Bacteroides fragilis†

Přirozeně rezistentní organismy
Gramnegativní aeroby
Pseudomonas aeruginosa
* Označuje druhy, u kterých se předpokládá, že proti nim byla aktivita přípravku v klinických studiích
uspokojivě prokázána.

† viz výše bod 5.1, Hraniční hodnoty

Elektrofyziologie srdce

V randomizované čtyřramenné zkřížené detailní studii QTc s placebem a aktivní kontrolou, která
zahrnovala 46 zdravých subjektů, nebyly po podání tigecyklinu v jednorázové intravenózní dávce
50 mg nebo 200 mg zjištěny žádné významné účinky na interval QTc.

Pediatrická populace

V otevřené studii se stoupající opakovanou dávkou (0,75 mg/kg; 1 mg/kg nebo 1,25 mg/kg) byl
tigecyklin podáván 39 dětem ve věku 8 až 11 let s cIAI nebo cSSTI. Všichni pacienti dostávali
tigecyklin intravenózně po dobu nejméně 3 dnů a maximálně 14 po sobě následujících dnů s tím, že
4. den nebo po 4. dni mohli být převedeni na perorální antibiotikum.

Klinická odpověď na léčbu byla hodnocena mezi 10. a 21. dnem po podání poslední dávky léčby.
Souhrn výsledků klinické odpovědi na léčbu u populace mITT (modified intent-to-treat) je uveden
v následující tabulce.
Klinická odpověď na léčbu, populace mITT
0,75 mg/kg 1 mg/kg 1.25 mg/kg
Indikace n/N (%) n/N (%) n/N (%)
cIAI 6/6 (100,0) 3/6 (50,0) 10/12 (83,3)
cSSTI 3/4 (75,0) 5/7 (71,4) 2/4 (50,0)
Celkem 9/10 (90,0) 8/13 (62,0 %) 12/16 (75,0)

Na výše uvedené údaje o účinnosti je třeba nahlížet s opatrností, neboť v této studii bylo povoleno
souběžné podávání dalších antibiotik. Kromě toho je třeba vzít v úvahu také malý počet pacientů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Tigecyklin je podáván intravenózně, a má tedy 100% biologickou dostupnost.

Distribuce
Vazba tigecyklinu na plazmatické proteiny in vitro se pohybuje v rozmezí přibližně od 71 do 89 %
v koncentracích pozorovaných v klinických studiích (0,1 až 1,0 mikrogramů/ml). Farmakokinetické
studie u zvířat a u člověka prokázaly, že se tigecyklin snadno distribuuje do tkání.

U laboratorních potkanů, kteří dostávali jednorázovou dávku nebo opakované dávky 14C-tigecyklinu,
byla radioaktivita dobře distribuována do většiny tkání, přičemž nejvyšší celková expozice byla
pozorována v kostní dřeni, slinných žlázách, štítné žláze, slezině a ledvinách. U člověka byl
distribuční objem tigecyklinu v ustáleném stavu průměrně 500 až 700 l (7 až 9 l/kg), což ukazuje, že
tigecyklin je rozsáhle distribuován mimo plazmatický objem a koncentruje se ve tkáních.

Nejsou k dispozici žádné údaje o tom, zda tigecyklin může u člověka prostoupit hematoencefalickou
bariérou.
V klinických farmakologických studiích, které používaly terapeutické dávkovací schéma
100 mg následovaných podáváním 50 mg po 12 hodinách, byla Cmax tigecyklinu v ustáleném stavu
866 ± 233 ng/ml pro infuze trvající 30 minut a 634 ± 97 ng/ml pro infuze trvající 60 minut. AUC0-12 h
v ustáleném stavu byla 2 349 ± 850 ng•h/ml.

Biotransformace

Odhaduje se, že průměrně je před exkrecí metabolizováno méně než 20 % tigecyklinu. U zdravých
dobrovolníků mužského pohlaví byl po podání 14C-tigecyklinu byl nezměněný tigecyklin primárním
14C- značeným materiálem získaným z moči a stolice, ale byly také přítomny glukuronid, N-
acetylovaný metabolit a epimer tigecyklinu.

Studie in vitro na mikrozomech lidských jater ukazují, že tigecyklin neinhibuje kompetitivní inhibicí
metabolismus zprostředkovaný kteroukoli z následujících šesti izoforem cytochromu P450 (CYP):
1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Také se neukázalo, že by byl tigecyklin při inhibici CYP2C9,
CYP2C19, CYP 2D6 a CYP3A závislý na NADPH, což svědčí o absenci ireverzibilní inhibice těchto
CYP enzymů.

Eliminace

Výtěžek celkové radioaktivity ze stolice a moči po podání 14C-tigecyklinu ukazuje, že 59 % dávky je
vylučováno biliární/fekální exkrecí a 33 % je vylučováno v moči. Souhrnem, primární cestou
eliminace tigecyklinu je biliární exkrece nezměněného tigecyklinu. Glukuronidace a renální exkrece
nezměněného tigecyklinu jsou sekundárními cestami.

Celková clearance tigecyklinu je 24 l/h po intravenózní infuzi. Renální clearance je přibližně 13 %
celkové clearance. Tigecyklin vykazuje polyexponenciální eliminaci ze séra s průměrným terminálním
eliminačním poločasem po opakovaných dávkách 42 hodin, ačkoli existuje vysoká interindividuální
variabilita.

Výsledky studií in vitro, ve kterých byly použity Caco-2 buňky, ukazují, že tigecyklin neinhibuje eflux
digoxinu, a naznačují tak, že tigecyklin není inhibitorem P-gp. Tato informace pocházející z výsledků
studií in vitro je v souladu s nedostatečným účinkem tigecyklinu na clearance digoxinu zjištěným ve
studii interakce léčiv in vivo popsané výše (viz bod 4.5).
Na základě výsledku studie in vitro, ve které byla použita buněčná linie s nadprodukcí P-gp, je
tigecyklin substrátem P-gp. Potenciální vliv P-gp transportu na biologickou dostupnost tigecyklinu
in vivo není znám. Současné podání inhibitorů P-gp (např. ketokonazol nebo cyklosporin) nebo
induktorů P-gp (např. rifampicin) může ovlivnit farmakokinetiku tigecyklinu.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater nebyla změněna farmakokinetická dispozice po
jednorázové dávce tigecyklinu. Ale u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater
(stadia Child-Pugh B a C) byla systémová clearance tigecyklinu snížena o 25 %, resp. 55 % a poločas
tigecyklinu byl prodloužen o 23 %, resp. 43 % (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla změněna farmakokinetická dispozice po jednorázové
dávce tigecyklinu (clearance kreatininu < 30 ml/min, n = 6). U těžké poruchy funkce ledvin byla AUC
o 30 % vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2).

Starší pacienti
Mezi zdravými staršími osobami a mladšími osobami nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly ve
farmakokinetice (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Farmakokinetika tigecyklinu byla hodnocena ve dvou studiích. Do první studie byly zařazeny děti
a dospívající ve věku 8–16 let (n = 24), kterým byly podány jednorázové dávky tigecyklinu
(0,5 mg/kg; 1 mg/kg nebo 2 mg/kg až do maximální dávky 50 mg, 100 mg a 150 mg) intravenózní
aplikací po dobu 30 minut. Druhá studie byla provedena u dětí ve věku 8–11 let, kterým byly podány
vícenásobné dávky tigecyklinu (0,75 mg/kg; 1 mg/kg nebo 1,25 mg/kg až do maximální dávky
50 mg) v intervalu každých 12 hodin intravenózní aplikací po dobu 30 minut. V těchto studiích nebyla
podána vyšší úvodní dávka. Farmakokinetické parametry jsou shrnuty v následující tabulce.

Dávka normalizovaná na 1 mg/kg, průměr ± SD, Cmax tigecyklin a AUC
u pediatrické populace
Věk (roky) n Cmax (ng/ml) AUC (ng•h/ml)*
Jednorázová dávka
8–11 8 3 881 ± 6 637 4 034 ± 2
12–16 16 8 508 ± 11 433 7 026 ± 4
Vícenásobná dávka

8–11 42 1 911 ± 3 032 2 404 ± 1
* jednorázová dávka AUC0-∞, vícenásobná dávka AUC0-12 h

Cílová AUC 0-12 h u dospělých činila po doporučené iniciální dávce 100 mg a udržovací dávce 50 mg
každých 12 hodin přibližně 2 500 ng•h/ml.

Populační farmakokinetická analýza obou studií určila tělesnou hmotnost jako kovarianci clearance
tigecyklinu u dětí ve věku 8 let a starších. Dávkovací režim 1,2 mg/kg tigecyklinu každých 12 hodin
(až do maximální dávky 50 mg každých 12 hodin) u dětí ve věku 8 až < 12 let a 50 mg každých
12 hodin u dospívajících ve věku 12 až < 18 let by pravděpodobně vedl k expozicím srovnatelným
s expozicemi pozorovanými u dospělých léčených ve schváleném dávkovacím režimu.

U několika dětí a dospívajících byly v těchto studiích pozorovány vyšší hodnoty Cmax než u dospělých
pacientů. Proto je třeba věnovat pozornost rychlosti podání infuze tigecyklinu u dětí a dospívajících.

Pohlaví
Mezi muži a ženami neexistovaly žádné klinicky významné rozdíly v clearance tigecyklinu. Odhaduje
se, že AUC je u žen o 20 % vyšší než u mužů.

Rasa
Nebyly nalezeny žádné rozdíly v clearance tigecyklinu v závislosti na rase.

Tělesná hmotnost
Clearance, clearance normalizovaná podle hmotnosti a AUC nebyly znatelně odlišné mezi pacienty
s různou tělesnou hmotností, včetně pacientů o hmotnosti ≥ 125 kg. U pacientů s hmotností ≥ 125 kg
byla AUC o 24 % nižší. Pro pacienty o hmotnosti 140 kg a vyšší nejsou dostupné žádné údaje.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u laboratorních potkanů a psů byla pozorována
lymfoidní deplece/atrofie lymfatických uzlin, sleziny a thymu, snížené počty erytrocytů, retikulocytů,
leukocytů a trombocytů ve spojení s hypocelularitou kostní dřeně a byly pozorovány nežádoucí renální
a gastrointestinální účinky při podávání tigecyklinu při expozicích 8 a 10násobkům denní dávky pro
člověka na základě AUC u laboratorních potkanů a psů, v daném pořadí. Bylo prokázáno, že tyto
změny jsou po dvou týdnech podávání reverzibilní.

U laboratorních potkanů bylo pozorováno zabarvení kostí, které po dvou týdnech podávání nebylo
reverzibilní.

Výsledky studií na zvířatech ukazují, že tigecyklin prostupuje placentou a je nalézán ve fetálních
tkáních. Ve studiích reprodukční toxicity byla při podávání tigecyklinu pozorována snížená hmotnost
plodů u laboratorních potkanů a králíků (sdružená s opožděním osifikace) a odumření plodů u králíků.
U laboratorních potkanů nebo králíků nebyl tigecyklin teratogenní. Tigecyklin neměl vliv na páření
nebo fertilitu u potkanů při expozicích odpovídajících až 4,7násobku denní dávky u člověka stanovené
na základě AUC. U samic potkanů nebyly zjištěny žádné s lékem související účinky na vaječníky nebo
na reprodukční cykly při expozicích odpovídajících až 4,7násobku denní dávky pro člověka stanovené
na základě AUC.

Výsledky ze studií na zvířatech s podáváním 14C-tigecyklinu ukazují, že tigecyklin je snadno
vylučován mlékem laktujících samic laboratorního potkana. Shodně s omezenou perorální biologickou
dostupností tigecyklinu existuje malá nebo žádná systémová expozice tigecyklinu u kojených mláďat
v důsledku expozice prostřednictvím mateřského mléka.

Celoživotní studie na zvířatech pro vyhodnocení kancerogenního potenciálu tigecyklinu nebyly
provedeny, ale krátkodobé studie genotoxicity tigecyklinu byly negativní.

Ve studiích na zvířatech bylo intravenózní podávání bolusu tigecyklinu sdruženo s histaminovou
reakcí. Tyto účinky byly pozorovány při expozici 14násobku a 3násobku denní dávky pro člověka na
základě AUC u laboratorních potkanů a psů, v daném pořadí.

Po podávání tigecyklinu nebyl u laboratorních potkanů pozorován žádný důkaz fotosenzitivity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Arginin
Kyselina chlorovodíková
Hydroxid sodný (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Následující léčivé látky nemají být podávány současně stejnou rozdvojkou s tigecyklinem: amfotericin
B, lipidový komplex amfotericinu B, diazepam, esomeprazol, omeprazol a intravenózní roztoky, které
by mohly vést ke zvýšení pH nad 7.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky kromě těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Chemická a fyzikální stabilita po naředění před použitím byla pro přípravek Tigecycline Olikla
prokázána na dobu 48 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C, pokud bylo k přípravě infuzního roztoku použito
0,9% injekčního roztoku chloridu sodného nebo 5% roztoku glukózy, a pokud byl rekonstituovaný
roztok okamžitě přenesen do intravenózního vaku.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření, rekonstituci a naředění
před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při
teplotě 2 °C 8 -°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 C.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvičky z bezbarvého skla třídy I o objemu 5 ml opatřené šedou zátkou z brombutylové
pryže, hliníkovým uzávěrem a oranžovým plastovým odtrhovacím víčkem. Přípravek Tigecycline
Olikla je distribuován v krabičce s tvarovanou fólií po jedné injekční lahvičce nebo po deseti
lahvičkách.

Na trhu nemusejí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Prášek se rekonstituuje přidáním 5,3 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
(0,9 %), injekčního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5 %) nebo přidáním Ringerova
laktátového injekčního roztoku, aby se dosáhlo koncentrace 10 mg/ml tigecyklinu.
Injekční lahvičkou se jemně krouží, dokud se léčivý přípravek nerozpustí. Potom se z injekční
lahvičky odebere 5 ml rekonstituovaného roztoku a přidá se do vaku pro intravenózní infuze o objemu
100 ml nebo do jiné vhodné infuzní nádoby (např. skleněné láhve).

Pro podávání dávky 100 mg rekonstituujte dvě injekční lahvičky do vaku pro intravenózní infuze
o objemu 100 ml nebo do jiné vhodné infuzní nádoby (např. skleněné láhve). Poznámka: Injekční
lahvička obsahuje přebytek 6 %. Pět ml rekonstituovaného roztoku je tedy ekvivalentem 50 mg léčivé
látky. Rekonstituovaný roztok má být žlutý až oranžový; pokud tomu tak není, má být roztok
zlikvidován. Parenterální přípravky mají být před podáním vizuálně zkontrolovány na výskyt částic
a změny barvy (např. zelená nebo černá).

Tigecyklin se podává intravenózně jednoúčelovou linkou nebo rozdvojkou. Jestliže je používána
stejná intravenózní linka pro infuze několika léčivých látek následující po sobě, má být linka před
a po infuzi tigecyklinu propláchnuta buď injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
(0,9%)nebo injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%). Infuze má být aplikována
s použitím infuzního roztoku kompatibilního s tigecyklinem a s kterýmkoli dalším léčivým
přípravkem (léčivými přípravky) prostřednictvím této společné linky (viz bod 6.2).

Tento přípravek je určen pouze pro jednorázové použití; veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo
odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Kompatibilní intravenózní roztoky zahrnují: injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
(0,9 %), injekční roztok glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5 %) a Ringerův laktátový injekční roztok.

Při podávání rozdvojkou byla kompatibilita tigecyklinu naředěného v 0,9% injekčním roztoku
chloridu sodného prokázána s následujícími léčivými přípravky nebo ředidly: amikacin, dobutamin,
dopamin-hydrochlorid, gentamicin, haloperidol, Ringerův roztok s laktátem, lidokain-hydrochlorid,
metoklopramid, morfin, norepinefrin, piperacilin/tazobaktam (s EDTA), chlorid draselný, propofol,
ranitidin-hydrochlorid, theofylin a tobramycin.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Olikla s.r.o., Náměstí Smiřických 42, 281 63 Kostelec nad Černými lesy, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

15/347/17-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 4.