TALVOSILEN - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Talvosilen 500 mg/20 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 500 mg paracetamolu a 20 mg hemihydrátu kodein-fosfátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Popis: bílé kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami na jedné straně s půlicí rýhou, na
druhé straně vyraženo talvosilen.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na
stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.l Terapeutické indikace

Talvosilen tablety se používají k odstranění středně silné, až silné bolesti různého
původu, např. při bolesti hlavy a zubů, při bolesti nervového původu, bolesti při
zraněních a operacích, bolesti při degenerativních revmatických onemocněních jako je
artróza nebo bolesti při onemocněních nádorových.
Přípravek Talvosilen tablety je určen pro dospělé a dospívající od 12 let.
Dospívající ve věku 12 až 18 let:
Vzhledem k obsahu kodeinu je přípravek indikován u pacientů starších 12 let k léčbě
akutní středně silné bolesti, kterou nelze zmírnit jinými analgetiky jako je paracetamol
nebo ibuprofen (použitými samostatně).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí (včetně starších osob) užívají 1 až 2 tablety přípravku Talvosilen, maximálně 4krát
denně (v pravidelných intervalech 4 až 8 hodin). Osoby s hmotností do 60 kg by měly
užívat jako jednotlivou dávku l tobolku (500 mg paracetamolu), osoby s hmotností nad kg mohou užívat v případě potřeby jako jednorázovou dávku 2 tablety (1000 mg
paracetamolu). Minimální interval 4 hodiny mezi jednotlivými dávkami musí být
dodržován. Maximální denní dávka je 4000 mg paracetamolu a 240 mg hemihydrátu
kodein-fosfátu.

Pediatrická populace

Dospívající ve věku 12-18 let (s hmotností větší než 43 kg) užívají 500 mg paracetamolu
(l tabletu) v časovém odstupu 6-8 hodin.
Maximální denní dávka u dospívajících ve věku 12-18 let jsou 4 tablety.


Děti mladší 12 let:
Přípravek není určen pro děti mladší 12 let. Kodein se nesmí podávat dětem mladším 12 let
vzhledem k riziku toxicity opioidů v důsledku variabilního a nepředvídatelného metabolismu
kodeinu na morfin (viz bod 4.3 a 4.4).

Starší osoby: dávkování je stejné jako u ostatních dospělých.
Pacienti se sníženou funkcí ledvin a jater:
Při poruše funkce ledvin nebo jater, právě tak jako při Gilbertově syndromu
(Meulengrachtova nemoc) je nutné snížení dávek nebo prodloužení intervalu mezi jednotlivými
dávkami. Při glomerulární filtraci 50-10 ml/min. lze podávat 500 mg paracetamolu v intervalu
hodin, při hodnotě nižší než 10 ml/min. v intervalu 8 hodin.

Způsob a délka podávání
Tablety se polykají buď celé nebo je lze rozpůlit (rozpůlení usnadňuje polknutí, nezajišťuje
přesnou poloviční dávku), nerozkousané a zapijí se dostatečným množstvím tekutiny.
Podání po jídle může způsobit opožděný nástup účinku.
Délku užívání určí lékař. Dlouhodobá léčba přípravkem Talvosilen není vhodná (viz bod 5.3).
Přípravky obsahující kodein se mají užívat v nejnižší účinné dávce co nejkratší dobu.
Délku léčby u všech pacientů je třeba omezit na 3 dny a pokud nedojde k dostatečné úlevě od
bolesti, je třeba pacienty/ošetřující osoby poučit, aby se poradili s lékařem.

4.3 Kontraindikace

Přípravek se nesmí používat:

- při hypersenzitivitě na paracetamol a/nebo kodein nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.- u závažné poruchy funkce jater, u akutní hepatitidy
- u onemocnění, u nichž je nutno zamezit útlumu dechového centra
- při akutním bronchiálním astmatu
- při poranění hlavy
- při zvýšeném nitrolebním tlaku
- v případě chirurgického zásahu v oblasti žlučových cest
- při paralytickém ileu
- společně s inhibitory MAO nebo do 14 dní po jejich podání
- při závislosti na opioidech
- u všech pediatrických pacientů (0-18 let), kteří podstoupí tonsilektomii a/nebo
adenoidektomii z důvodu syndromu obstruktivní spánkové apnoe, kvůli zvýšenému
riziku rozvoje závažných a život ohrožujících nežádoucích reakcí (viz bod 4.4)
- u kojících žen (viz bod 4.6)
- u ultrarychlých metabolizátorů CYP2D
Opioidní analgetika se nesmí používat u komatózních pacientů.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů se změnami jaterních funkcí a u pacientů dlouhodobě užívajících vyšší dávky
paracetamolu se doporučuje pravidelná kontrola jaterních testů.
Při terapii perorálními antikoagulancii a při současném dlouhodobém podávání vyšších dávek
paracetamolu, zvláště v kombinaci s dextropropoxyfenem či kodeinem, je nutná kontrola

protrombinového času.
Přípravek by neměl být používán při abúzu omamných a psychotropních látek a při poruchách
vědomí.
Přípravek musí být používán s opatrností při Gilbertově syndromu (Meulengrachtova nemoc), při
geneticky podmíněném nedostatku glukóza-6-fosfát-dehydrogenázy, hemolytické anemii,
hypertrofii prostaty a u pacientů s onemocněním ledvin. Při dlouhodobé léčbě nelze vyloučit
možnost poškození ledvin.
Při chronické zácpě se nesmí přípravek Talvosilen podávat delší dobu. Při akutním průjmu
např. v souvislosti s ulcerózní nebo antibiotiky vyvolanou kolitidou není vhodné přípravek
podávat.
Po dobu léčby se nesmějí pít alkoholické nápoje. Paracetamol může být již v dávkách nad 6-
g denně hepatotoxický. Jaterní poškození se však může vyvinout i při nižších dávkách, pokud
spolupůsobí alkohol, induktory jaterních enzymů nebo jiné hepatoxické léky. Dlouhodobá
konzumace alkoholu významně zvyšuje riziko hepatotoxicity paracetamolu.
Pacienty je třeba upozornit, aby neužívali současně jiné přípravky obsahující paracetamol.
Pokud se přípravek Talvosilen užívá delší dobu – tak jako u všech přípravků obsahujících
kodein - je možnost vzniku lékové závislosti.
Při podávání vyšších dávek analgetik delší dobu se mohou projevit bolesti hlavy, které se nesmí
léčit zvýšenými dávkami léčivých přípravků. Návykovost zvláště při kombinaci několika látek
utišujících bolest může vést k trvalému poškození ledvin.

Při současném podávání paracetamolu s flukloxacilinem se doporučuje opatrnost vzhledem ke
zvýšenému riziku metabolické acidózy s vysokou aniontovou mezerou (HAGMA), zejména u
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, sepsí, podvýživou a jinými zdroji nedostatku
glutathionu (např. chronický alkoholismus), jakož i u pacientů užívajících maximální denní
dávky paracetamolu. Doporučuje se pečlivé sledování, včetně měření 5-oxoprolinu v moči.
Přípravek není určen pro děti mladší 12 let.
CYP2D6 metabolismus
Kodein je jaterním enzymem CYP2D6 metabolisován na morfin, jeho aktivní metabolit. Jestliže
má pacient nedostatek tohoto enzymu nebo jej vůbec nemá, nedosáhne se požadovaného
analgetického účinku. Odhady ukazují, že nedostatek CYP2D6 může mít až 7% populace bílé
/kavkazské) rasy. Pokud je však pacient extensivní nebo ultrarychlý metabolizátor CYP2D6, má
zvýšené riziko vzniku nežádoucích účinků z důvodu toxicity opiátů a to i při běžně
předepisovaných dávkách. U těchto pacientů dochází k rychlé přeměně kodeinu na morfin, což
vede ke zvýšeným hladinám morfinu v séru.

Mezi obvyklé příznaky opiátové toxicity patří zmatenost, ospalost, mělké dýchání, malé
zorničky, nauzea, zvracení, zácpa a nechutenství. V závažných případech může zahrnovat
příznaky oběhové a respirační deprese, které mohou být život ohrožující a velmi vzácně i fatální.
Odhady prevalence ultra-rychlého metabolismu v různých populacích jsou shrnuty níže:

Populace Prevalence %
Africká/Etiopská 29%
Afroamerická 3,4% až 6,5%
Asijská 1,2% až 2%
Bílá/Kavkazská 3,6% až 6,5%
Řecká 6%
Maďarská 1,9%
Severoevropská 1% až 2%


Pooperační použití u dospívajících
V publikované literatuře existují informace o tom, že podání kodeinu po tonsilektomii a/nebo
adenoidektomii z důvodu obstrukční spánkové apnoe vedlo ke vzácným avšak život ohrožujícím
nežádoucím příhodám včetně úmrtí (viz rovněž bod 4.3). Všem dospívajícím byly podány dávky
kodeinu, které byly v rámci správného dávkovacího rozmezí; existují však důkazy o tom, že tito
dospívající byli buď extenzivními nebo ultrarychlými metabolizátory kodeinu na morfin.

Dospívající s poruchou respiračních funkcí
Použití kodeinu se nedoporučuje u dospí vajících, kteří mohou mít poruchu respirační funkce,
včetně neuromuskulárních onemocnění, závažných onemocnění srdce či respiračních
onemocnění, infekcí horních cest dýchacích či plic, mnohočetných poranění nebo rozsáhlých
chirurgických zákroků. Tyto faktory mohou zhoršit příznaky morfinové toxicity.

Riziko plynoucí ze současného užívání se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim
podobné látky
Současné užívání přípravku Talvosilen a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné
látky může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a smrti. Vzhledem k těmto rizikům je
současné předepisování těchto sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní
možnosti léčby. V případě rozhodnutí předepsat přípravek Talvosilen současně se sedativy je
nutné předepsat nejnižší účinnou dávku na nejkratší možnou dobu léčby.
Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a
sedace. V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o
těchto symptomech věděli (viz bod 4.5).

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že
je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Paracetamol
Současné užívání hepatotoxických léků nebo léků, které indukují jaterní enzymy např. hypnotika
a antiepileptika (jako jsou glutethimid, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a rifampicin může
zvýšit riziko toxicity paracetamolu a dávky paracetamolu, které jsou jinak neškodné, mohou
způsobit poškození jater. Totéž platí pro současné požívání alkoholu.
Paracetamol může snižovat vylučování chloramfenikolu z těla a tím zvyšovat jeho nežádoucí
účinky.
Současné podávání potravin a léků zpomalujících vyprazdňování žaludku může vést ke
zpomalenému nástupu účinku paracetamolu.
Při současném dlouhodobém podávání warfarinu nebo jiných kumarinových
derivátů s paracetamolem ve vyšších dávkách (více než 2 g denně) může dojít ke
zvýšení
antikoagulačního účinku s projevem krvácení. Proto při současném podávání se doporučuje
častěji sledovat protrombinový čas.
Při současném podávání paracetamolu a lamotriginu byla zjištěna snížená účinnost
lamotriginu při zvýšení jeho jaterní clearence.
Současné podávání s kyselinou acetylsalicylovou nebo jinými nesteroidními antirevmatiky ve
vyšších dávkách může vést k analgetické nefropatii.
Perorální antikoncepce může zrychlovat clearanci paracetamolu.
Absorpce paracetamolu může být urychlena podáním metoklopramidu nebo domperidonu,
naproti tomu podáním kolestyraminu se může absorpce zpomalit.

Probenecid ovlivňuje vylučování a plazmatickou koncentraci paracetamolu.
Při současném užívání paracetamolu a zidovudinu bylo pozorováno zvýšení sklonu k rozvoji
neutropenie a hepatotoxicity. Tento přípravek by měl být podáván současně se zidovudinem pouze
po pečlivém zvážení přínosu a rizika.

Při současném podávání paracetamolu s flukloxacilinem je třeba dbát zvýšené opatrnosti, protože
současné používání bylo spojeno s metabolickou acidózou s vysokou aniontovou mezerou,
zejména u pacientů s rizikovými faktory (viz bod 4.4).

Kodein
Kodein může vyvolat kašlací reflex, a proto je nutné se vyvarovat současného užívání s látkami
usnadňujícími odkašlávání.
Analgetický a antitusický účinek kodeinu zvyšuje metachalon. Současná aplikace metachalonu
a erytromycinu s kodeinem může vyvolat přechodný extrapyramidový syndrom.
Analgetický účinek kodeinu zvyšují inhibitory MAO, tymoleptika, fyzostigmin a neostigmin.
Snižují ho naloxon, nalorfin a pentazocin.
Kodein potencuje analgetický účinek analgetik a antipyretik včetně kyseliny acetylsalicylové.
Současné užívání přípravku Talvosilen a přípravků na spaní (hypnotika) nebo současné pití
alkoholu zvyšuje tlumivé účinky.

Sedativa, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky
Současné užívání opioidů spolu se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky
zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a smrti v důsledku aditivního tlumivého
účinku na CNS. Je nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost použití kombinace paracetamol a kodein během těhotenství není u lidí doložena.
Pokusy na zvířatech rovněž nebyly prováděny. Paracetamol i kodein prostupují placentární
bariérou. Při studiích celé řady matek a dítěte nebyla nalezena souvislost s podáváním
paracetamolu a poškozením plodu během prvních 3 až 4 měsíců. Naopak při podávání kodeinu u
lidí byla určena závislost mezi podáváním a vznikem dýchacích potíží v prvních 4 měsících
těhotenství. Při dlouhodobém podávání kodeinu mohou v posledním trimestru vzniknout u
novorozence různé zánětlivé procesy. Rovněž mohou u novorozence vzniknout dýchací potíže.
Použití kombinace paracetamolu s kodeinem během těhotenství je třeba pečlivě zvážit s ohledem
na poměr prospěchu a rizika léčby.

Kojení
Nejsou údaje o používání kombinace paracetamolu a kodeinu během kojení.
Samotný paracetamol lze používat během kojení v běžně doporučených dávkách. Přestože
paracetamol byl prokázán v malém množství v mléce kojících žen, nebyl paracetamol ani jeho
metabolity prokázány v moči kojence. Patologické změny u kojence nebyly rovněž
zaznamenány.
Kodein se nesmí užívat během kojení (viz bod 4.3).
Při normálních terapeutických dávkách mohou být kodein a jeho aktivní metabolit přítomny v
mateřském mléce ve velmi nízkých dávkách a je nepravděpodobné, že by nepříznivě ovlivnily
kojence. Pokud však má pacientka ultra-rychlý CYP2D6 metabolismus mohou být v mateřském
mléce přítomny vyšší hladiny aktivního metabolitu-morfinu, což může u kojence ve velmi
vzácných případech vést k příznakům opiátové toxicity, která může být smrtelná. Z těchto
důvodů se nesmí přípravek Talvosilen užívat během kojení.


Fertilita
Studie chronické toxicity paracetamolu u zvířat prokázaly výskyt atrofie varlat a inhibici
spermatogeneze, relevance tohoto nálezu u člověka však není známa.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek může nepříznivě ovlivnit činnost vyžadující zvýšenou pozornost, koordinaci
pohybů a rychlé rozhodování např. při řízení dopravních prostředků, obsluze strojů, práci ve
výškách apod.

4.8 Nežádoucí účinky

V přehledu jsou použity následující definice frekvencí výskytu:
Velmi časté: ≥Časté: ≥1/100 až Méně časté: ≥1/1000 až Vzácné: ≥1/10000 až Velmi vzácné: včetně jednotlivých případů

MedDRA třídy
orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy krve a
lymfatického
systému
velmi vzácné alergická trombocytopenie, leukocytopenie,
agranulocytóza, pancytopenie (ojedinělé
případy)
Poruchy imunitního
systému
velmi vzácné reakce z přecitlivělosti jako Quinckeho edém,
dušnost, návaly potu, nevolnost, pokles krevního
tlaku až šok (ojedinělé případy)
Poruchy nervového
systému
časté únava, závrať, lehké bolesti hlavy
méně časté poruchy spánku
velmi vzácné útlum dechových funkcí (při vyšších dávkách
nebo u pacientů se zvýšeným nitrolebním tlakem
nebo poraněním hlavy) euforie/dysforie (při
vysokých dávkách) zhoršení vizuálně motorické
koordinace (u vyšších dávek), zmatenost
Poruchy oka vzácné poruchy vidění/miosa (při vysokých dávkách)
Poruchy ucha a
labyrintu
vzácné tinnitus
Cévní poruchy časté Pokles krevního tlaku, synkopy (při požití
vysokých dávek)
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
vzácné dušnost
velmi vzácné bronchospazmus (analgetické astma)
edém plic (při vysokých dávkách, zejména u osob
s poruchou plicních funkcí)
Gastrointesinální
poruchy
časté nauzea, zvracení (zejména zpočátku), zácpa
vzácné sucho v ústech, pankreatitida, nechutenství

Poruchy jater
žlučových cest
Není známo Zvýšené hodnoty jaterních testů, cytolytická
hepatitida, která může vést k akutnímu selhání
jater
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
méně časté pruritus, zarudnutí kůže, kopřivka (urticaria)
vzácné alergické exantémy
velmi vzácné závažné kožní reakce (Stevens-Johnsonův
syndrom, toxická epidermální nekrolýza a akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza)

Upozornění: Při dlouhotrvajícím užívání vyšších dávek je možný vznik závislosti.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky a léčba předávkování kombinace paracetamolu a kodeinu vykazují příznaky a
možnosti terapie intoxikace jednotlivých složek přípravku.

Paracetamol:
Příznaky intoxikace
Intoxikace paracetamolem po podání vyšších dávek se projeví během 24 – 48 hodin. Mohou
se objevit poruchy jaterních funkcí jako jaterní nekróza až kóma, které může být fatální. Kromě
toho byla popsána poškození funkce ledvin jako tubulární nekróza.
Jako příznaky předávkování se v l. fázi (l. den) může objevit nauzea, pocení, nespavost a
celkově pocit únavy. Ve 2. fázi (2. den) zlepšení subjektivních pocitů, slabé bolesti celého těla,
zvětšení jater, zvýšení hladiny aminotransferáz a bilirubinu, prodloužení protrombinového času,
opožděné vylučování moči. Ve 3. fázi (počínaje 3. dnem) vysoké hodnoty aminotransferáz,
žloutenka, hypoglykemie, přechod k jaternímu kómatu.

Léčba intoxikace:
Při intoxikaci paracetamolem:
- během prvních 6 hodin je nutné určení plazmatické koncentrace paracetamolu, stejně
jako výplach žaludku,
- dialýza může plazmatickou koncentraci snížit,
- intravenózní dávka cysteaminu nebo acetylcysteinu, pokud možno v prvních hodinách po intoxikaci, může vázat toxické metabolity.

Další léčba intoxikace paracetamolem se řídí rozsahem, stadiem a klinickými příznaky a
použijí se běžné zásady intenzivní léčby.

Kodein:

Příznaky intoxikace:
Typickým příznakem předávkování kodeinu je extrémní deprese dechových funkcí. Příznaky
jsou do značné míry shodné s příznaky otravy morfinem, s extrémní somnolencí až kómatem, a
většinou jsou spojené s miosou, často se zvracením, bolestmi hlavy, retencí moče a stolice.
Vyskytuje se cyanóza, hypoxie, chladná kůže, ztráta svalového tonu kosterního svalstva a
areflexie někdy bradykardie a pokles krevního tlaku, příležitostně cerebrální křeče, především
u dětí.

Léčba intoxikace:
Při dávkách přes 2 mg kodeinu na kg tělesné hmotnosti a klinických symptomech je nutné
pozorovat dýchání, a to až do vymizení příznaků otravy. Chybí-li příznaky, je nutné pozorovat
dýchání nejméně 6 hodin po podání.
Při kómatu nebo manifestní poruše dýchání se podává antagonista opiátů naloxon, a to v dávce
10μ/kg i.v. Opakovat dávku za 30-60 minut.
Dávka naloxonu se musí zopakovat v případě, že účinek kodeinu trvá déle než účinek naloxonu.
V případě, že nemůže být podán naloxon, je nutné upravit dýchání a zavést protišokovou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: přírodní opiové alkaloidy, kodein kombinace kromě
psycholeptik
ATC kód: N02AA
Talvosilen je dvousložkový přípravek, který obsahuje paracetamol a kodein. Paracetamol je
analgetikum-antipyretikum bez antiflogistické aktivity a s dobrou gastrointestinální
snášenlivostí, což je vhodné pro pediatrii i pro dospělé pacienty. Neovlivňuje glykemii a je tedy
vhodný i pro diabetiky. Protože neovlivňuje výrazně krevní srážlivost ani u pacientů užívajících
perorální antikoagulancia, lze jej rovněž použít u hemofiliků.
Nemá vliv na hladinu kyseliny močové a její vylučování do moči. Lze jej použít všude tam, kde
jsou kontraindikovány salicyláty. Analgetický účinek paracetamolu po jednorázové terapeutické
dávce 0,5- l g trvá 3 až 6 hodin, antipyretický 3 až 4 hodiny. Intenzita obou účinků odpovídá
kyselině acetylsalicylové ve shodných dávkách.
Kodein je centrálně působící slabé analgetikum. Kodein působí prostřednictvím opiátových
receptorů avšak má nízkou afinitu k těmto receptorům a jeho analgetický účinek je umožněn
přeměnou na morfin. Bylo prokázáno, že kodein obzvláště v kombinaci s jinými analgetiky, jako
je paracetamol, je účinný v léčbě akutní nociceptivní bolesti.
Kombinací obou látek s různým mechanismem účinku se zvyšuje účinnost přípravku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Paracetamol se rychle a téměř úplně vstřebá z gastrointestinálního traktu a rychle se
distribuuje do všech tkání a tělesných tekutin. Plazmatické hladiny je dosaženo za 0,5 až 1,hodiny po podání p.o. Prochází hematoencefalitickou bariérou, do slin a mateřského mléka.
Intenzivně se biotransformuje, vedle konjugačních reakcí dochází k oxidativním pochodům,
přičemž vznikají toxické metabolity. Při podání terapeutických dávek dochází k rychlé
biotransformaci těchto hepatotoxických intermediálních metabolitů za spolupůsobení
glutathionu a za vzniku merkapturových kyselin, které se vylučují močí převážně ve formě
konjugátů, méně než 5% paracetamolu se vyloučí v nezměněné formě.
Biologický poločas se pohybuje mezi 1-3 hodinami, u závažné jaterní insuficience dochází k
prodloužení až na 5 hodin. U insuficience ledvin nedochází k jeho prodloužení, ale protože se

převážně vylučuje ledvinami je nutno dávku paracetamolu redukovat. Paracetamol prostupuje
placentární bariérou a je vylučován do mateřského mléka.
Kodein se dobře vstřebává z trávícího traktu, metabolizuje se v játrech (z 10%), na morfin a
norkodein, který se spolu s kodeinem částečně váže na kyselinu glukuronovou, vylučuje se močí.
Obě látky se do 6 hodin po podání téměř zcela vyloučí močí, úplně pak po 24 hodinách. Pouze
malé množství se vyloučí stolicí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje týkající se bezpečnosti kombinovaného přípravku nejsou k dispozici.
Paracetamol
Toxicita paracetamolu byla rozsáhle studována na mnohých zvířecích druzích.
a) Akutní toxicita
LD50 per os u potkana 3,7g/kg, u myši 338 mg/kg.
b) Chronická toxicita
Ve studií chronické a subchronické toxicity paracetamolu u laboratorních potkanů a myší,
bylo pozorováno poškození gastrointestinálního traktu, změny hodnot krevního obrazu nebo
degenerace parenchymu jater a ledvin vedoucí až k nekróze. Tyto změny jsou dávány do
souvislosti jak s mechanismem účinku tak s metabolismem paracetamolu. Metabolity
paracetamolu, kterým se toxické účinky přičítají a související orgánové změny byly
prokázány také u člověka. Proto by se paracetamol neměl užívat dlouhodobě a ve vyšších
dávkách.
c) Mutagenní a karcinogenní potenciál
Výsledky genotoxických studií s paravetamolem jsou nejednoznačné. Účinek
paracetamolu je značně závislý na použité koncentraci a také na době působení. Kancerogenní
působení paracetamolu bylo pozorováno pouze po podání vysokých, hepatotoxických dávek. V
normálních terapeutických dávkách není užívání paracetamolu spojeno s rizikem genotoxicity a
kancerogenity.
d) Reprodukční toxicita
Studie na laboratorních zvířatech neposkytly důkaz o embryotoxicitě nebo fetotoxicitě
paracetamolu.
Kodein
LD50 po perorálním podání se pohybuje v rozmezí 400-550 mg/kg.
Perorálně podaný kodein se rychle resorbuje. Maximální plazmatická koncentrace je dosažena
přibližně za l hodinu. Metabolizuje se v játrech. Vylučování probíhá převážně ledvinami a
přibližně 10% se vyloučí v nezměněné formě.

Bezpečnost přípravku byla ověřena dostatečně dlouhým používáním v klinické praxi.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Kukuřičný škrob, mastek, kyselina stearová 50%, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl
karboxymethylškrobu (typ A), povidon

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
let


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistr (bílý neprůhledný PVC/Al), krabička.
Velikost balení: 20 tablet

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

bene-Arzneimittel GmbH
Herterichstr. 1-81479 Mnichov
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

07/757/97-C

9. DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 25. 11.
10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU

1. 7.