SPIOLTO RESPIMAT 2,5 MIKROGRAMů/2,5 MIKROGRAMů - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Spiolto Respimat 2,5 mikrogramů/2,5 mikrogramů roztok k inhalaci

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Podaná dávka obsahuje 2,5 mikrogramů tiotropia (ve formě monohydrátu tiotropium-bromidu)
a 2,5 mikrogramů olodaterolu (ve formě olodaterol-hydrochloridu) v jednom vstřiku.

Podaná dávka je dávka, která je po průchodu náustkem pacientovi k dispozici.

Pomocná látka se známým účinkem: Tento léčivý přípravek obsahuje 0,0011 mg
benzalkonium-chloridu v jednom vstřiku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Roztok k inhalaci
Čirý bezbarvý roztok k inhalaci

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Spiolto Respimat je indikován jako udržovací bronchodilatační léčba ke zmírnění
symptomů u dospělých pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek je určen pouze k inhalaci. Náplň lze vložit a použít pouze s inhalátorem Respimat.

Jednu léčivou dávku tvoří dva vstřiky z inhalátoru Respimat.

Dospělí
Doporučená dávka přípravku je 5 mikrogramů tiotropia a 5 mikrogramů olodaterolu podaná jako dva
vstřiky z inhalátoru Respimat jednou denně, ve stejnou denní dobu.

Doporučená dávka nemá být překročena.

Starší pacienti
Starší pacienti mohou používat přípravek Spiolto Respimat v doporučené dávce.

Porucha funkce jater a ledvin
Spiolto Respimat obsahuje tiotropium, které se vylučuje převážně renální cestou, a olodaterol, který se
převážně metabolizuje v játrech.

Porucha funkce jater
Pacienti s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater mohou používat přípravek Spiolto Respimat
v doporučené dávce.

Neexistují žádné dostupné údaje o použití přípravku Spiolto Respimat u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater.

Porucha funkce ledvin
Pacienti s poruchou funkce ledvin mohou používat přípravek Spiolto Respimat v doporučené dávce.
Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu  50 ml/min) viz
body 4.4 a 5.2.
Přípravek Spiolto Respimat obsahuje olodaterol. Existuje omezená zkušenost s použitím olodaterolu
u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Pediatrická populace

Neexistují žádné relevantní zkušenosti s použitím přípravku Spiolto Respimat u pediatrické populace
(do 18 let věku).

Způsob podání
Tento léčivý přípravek je určen pouze pro inhalační podání. Náplň lze vložit a používat pouze
v inhalátoru Respimat pro opakované použití. Respimat je inhalátor, který vytváří sprej k inhalaci. Je
určen pro použití samotným pacientem a pro vícenásobné podání dávek z jedné náplně. V inhalátoru
Respimat pro opakované použití lze náplň vyměnit a použít jej až na 6 náplní.

Pacienti se mají seznámit s tímto návodem k použití před tím, než začnou inhalátor pro opakované
použití přípravku Spiolto Respimat používat.

K zajištění správného podání léčivého přípravku musí být pacientovi ukázáno, jak správně používat
inhalátor, lékařem nebo jiným zdravotnickým pracovníkem.

Návod k použití inhalátoru Respimat pro opakované použití

Pacient bude inhalátor používat pouze JEDNOU DENNĚ. Při každém použití se provedou DVA
VSTŘIKY.




















• Pokud inhalátor Spiolto Respimat nebyl používán déle než 7 dní, provede se jeden vstřik
s inhalátorem otočeným náustkem směrem k zemi.
• Pokud inhalátor Spiolto Respimat nebyl používán déle než 21 dnů, opakují se kroky 4 až v bodě „Příprava inhalátoru k použití“, dokud se neobjeví zřetelný obláček. Pak se znovu třikrát
opakují kroky 4 až 6.

Jak pečovat o inhalátor pro opakované použití Respimat

Očištění náustku včetně jeho vnitřní kovové součásti provádějte pouze vlhkou látkou nebo papírovým
kapesníkem, a to nejméně jedenkrát týdně.
Funkci inhalátoru pro opakované použití Respimat neovlivňují žádné menší změny barvy náustku.
V případě potřeby otřete vnější část inhalátoru pro opakované použití Respimat vlhkým hadříkem.

Kdy je nutné inhalátor vyměnit

Pokud pacient v inhalátoru použil již 6 náplní, pacient obdrží nový inhalátor, který je součástí balení
přípravku Spiolto Respimat.





Příprava inhalátoru k použití

1. Sejměte
průhledný vnější
obal
• Kryt zůstává
uzavřen.
• Stiskněte
bezpečnostní
pojistku a
současně druhou
rukou stáhněte
průhledný vnější
obal směrem
dolů.











2. Vložte náplň
• Zasuňte náplň do
inhalátoru.
• Náplň je nutno
zasunovat silně
tlakem proti
pevnému
povrchu, až
zacvakne na své
místo.





3. Zaznamenejte
počet použitých
náplní a vraťte
průhledný vnější
obal zpět
• Zaškrtněte
políčko na štítku
inhalátoru pro
kontrolu počtu již
použitých náplní.
• Vraťte průhledný
vnější obal na své
místo, až
zacvakne.













4. Otočte
průhledný vnější
obal
• Kryt zůstává
uzavřen.
• Otáčejte
průhledným
vnějším obalem
ve směru šipek na
štítku, dokud se
neozve cvaknutí
(půl otáčky).








5. Otevřete kryt
• Otevřete kryt tak,
aby plně
odskočil.



6. Stiskněte
• Namiřte inhalátor
směrem k zemi.
• Stiskněte tlačítko
uvolňující dávku.
• Uzavřete kryt.
• Opakujte
kroky 4-6, dokud
se neobjeví
zřetelný obláček.
• Jakmile se
objeví zřetelný
obláček, opakujte
kroky 4-6 ještě
třikrát.
Inhalátor je nyní
připraven k použití
pro 60 vstřiků
(30 léčivých dávek).







Denní používání inhalátoru

OTÁČEJTE
• Kryt zůstává uzavřen.
• OTÁČEJTE průhledným vnějším obalem
ve směru šipek na štítku, dokud se neozve
cvaknutí (půl otáčky).










OTEVŘETE
• OTEVŘETE kryt tak, aby plně odskočil.










STISKNĚTE
• Pomalu a plně vydechněte.
• Sevřete rty těsně kolem konce náustku,
aniž byste jimi překryl(a) vzduchový
ventil. Nasměrujte inhalátor směrem
k zadní vnitřní části krku.
• Během pomalého a hlubokého nádechu
ústy STISKNĚTE prstem tlačítko
uvolňující dávku a pokračujte v pomalém
nádechu tak dlouho, jak je to pro Vás
možné.
• Zadržte dech na 10 sekund nebo na tak
dlouho, jak je to pro Vás možné.
• Opakujte kroky „OTÁČEJTE“,
„OTEVŘETE“, „STISKNĚTE“ celkem
pro 2 vstřiky.
• Přiklopte kryt, dokud nebudete potřebovat
inhalátor znovu použít.




Kdy je nutné náplň Spiolto Respimat vyměnit

Indikátor dávek ukazuje, na kolik vstřiků vystačí zbytek náplně v inhalátoru.


Zbývá 60 vstřiků.


Zbývá méně než 10 vstřiků. Je třeba obdržet novou náplň.


Náplň je zcela spotřebována. Otočte průhledným vnějším obalem inhalátoru, tím ji
uvolníte. Inhalátor je nyní v uzamčené poloze. Vyjměte spotřebovanou náplň z inhalátoru a
poté vložte náplň novou, až zacvakne na své místo (viz krok 2). Nová náplň bude vyčnívat
trochu více než náplň předchozí (pokračujte bodem 3). Nezapomeňte vrátit zpět průhledný
vnější obal, tím se inhalátor uvolní.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hypersenzitivita na atropin nebo jeho deriváty, např. ipratropium nebo oxitropium v anamnéze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Astma
Spiolto Respimat se nesmí používat při astmatu. Účinnost a bezpečnost přípravku Spiolto Respimat
u astmatu nebyla hodnocena.

Spiolto Respimat není indikován pro akutní použití
Spiolto Respimat není indikován k léčbě akutních záchvatů bronchospasmu, tj. jako úlevová terapie.

Paradoxní bronchospasmus
Podobně jako u jiných inhalačních léků může Spiolto Respimat vyvolat paradoxní bronchospasmus,
který může mít život ohrožující průběh. Pokud dojde k paradoxnímu bronchospasmu, podávání
přípravku Spiolto Respimat je nutno ihned přerušit a zahájit alternativní léčbu.

Anticholinergní účinky spojené s tiotropiem

Glaukom s úzkým úhlem, hyperplazie prostaty nebo obstrukce hrdla močového měchýře
Vzhledem k anticholinergním vlastnostem tiotropia je nutno Spiolto Respimat podávat s opatrností
u pacientů s glaukomem s úzkým úhlem, hyperplazií prostaty nebo obstrukcí hrdla močového
měchýře.

Oční symptomy
Pacienti musí být upozorněni, aby jim sprej nevnikl při aplikaci do očí. Musí být poučeni o tom, že by
mohlo dojít k vyvolání nebo ke zhoršení glaukomu s úzkým úhlem, bolestem očí nebo očnímu
diskomfortu, přechodnému rozmazanému vidění, vizuálnímu haló nebo vidění barevných obrazů
spojenému se zarudnutím očí v důsledku překrvení spojivky a otoku rohovky. Pokud se některé
z kombinací těchto očních příznaků objeví, musí pacienti používání přípravku Spiolto Respimat
ukončit a ihned vyhledat pomoc lékaře.

Zubní kazy
Sucho v ústech, které se vyskytuje při léčbě anticholinergiky, může být při dlouhodobé expozici
spojeno se zubním kazem.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu  50 ml/min) dochází ke zvyšování plazmatické koncentrace tiotropia, může být Spiolto
Respimat těmto pacientům podáván jen v případech, kdy očekávaný přínos léčby převyšuje její
potenciální rizika. S léčbou pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí nejsou dlouhodobé
zkušenosti (viz 5.2).

Kardiovaskulární účinky
Z klinických studií byli vyloučeni pacienti s anamnézou infarktu myokardu během posledního roku,
s nestabilní nebo život ohrožující srdeční arytmií, pacienti hospitalizovaní pro srdeční selhání během
posledního roku, nebo s diagnózou paroxysmální tachykardie (>100 tepů za minutu). Proto jsou
zkušenosti s těmito skupinami pacientů omezené. Spiolto Respimat je nutno u těchto skupin pacientů
používat opatrně.

Podobně jako jiné léky ze skupiny beta2-adrenergních agonistů může olodaterol vyvolat u některých
pacientů klinicky významné kardiovaskulární účinky, které se projevují zvýšením tepové frekvence,
krevního tlaku a/nebo přítomností příznaků. V případě, že se takové účinky objeví, může být nutné
léčbu přerušit. Navíc bylo hlášeno, že beta-adrenergní agonisté vedou ke změnám křivky EKG, jako je
oploštění T vln a deprese segmentu ST, ačkoli klinický význam těchto pozorování není znám.

Beta2-adrenergní agonisty s dlouhodobým účinkem je třeba podávat opatrně u pacientů
s kardiovaskulárními poruchami, zejména při ischemické chorobě srdeční, těžké kardiální
dekompenzaci, srdečních arytmiích, hypertrofické obstrukční kardiomyopatii, hypertenzi, při
přítomnosti aneurysmatu, u pacientů s křečovými poruchami nebo s tyreotoxikózou, u pacientů se
známým nebo suspektním prodloužením intervalu QT (například QT > 0,44 s) a u pacientů, kteří jsou
nadměrně vnímaví k sympatomimetickým aminům.

Hypokalemie
Beta2-adrenergní agonisté mohou u některých pacientů vyvolat významnou hypokalemii, která má
potenciál působit nežádoucí kardiovaskulární účinky. Pokles draslíku v séru je obvykle přechodný a
nevyžaduje suplementaci. U pacientů se závažnou CHOPN může být hypokalemie potencována
hypoxií a současným podáváním jiných léků (viz bod 4.5), což může zvýšit náchylnost ke vzniku
srdečních arytmií.

Hyperglykemie
Inhalace vysokých dávek beta2-adrenergních agonistů může vést ke zvýšení hladiny plazmatické
glukózy.

Anestezie
V případě plánované operace s použitím halogenovaných uhlovodíkových anestetik je nutná opatrnost
z důvodu zvýšené náchylnosti k nežádoucím kardiálním účinkům beta-agonisticky působících
bronchodilatancií.

Spiolto Respimat nesmí být používán spolu s jinými léky obsahujícími dlouhodobě působící
beta2-adrenergní agonisty.
Pacienti, kteří pravidelně používají beta2-adrenergní agonisty s krátkodobým účinkem (například
čtyřikrát denně), musí být poučeni o jejich používání pouze k symptomatické úlevě od akutních
dýchacích potíží.

Spiolto Respimat se nemá používat častěji než jednou denně.

Hypersenzitivita
Podobně jako u všech léků také po podání přípravku Spiolto Respimat mohou nastat reakce okamžité
hypersenzitivity.

Pomocné látky
Benzalkonium-chlorid může způsobit sípání nebo dýchací obtíže. Zvýšené riziko těchto nežádoucích
účinků je u pacientů s astmatem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ačkoliv nebyly prováděny oficiální studie in vivo zabývající se lékovými interakcemi mezi
přípravkem Spiolto Respimat a dalšími léky, přípravek Spiolto Respimat byl současně inhalačně
podáván s jinými léky užívanými při léčbě CHOPN, včetně krátkodobě působících
sympatomimetických bronchodilatancií a inhalačních kortikosteroidů, a to bez vzniku klinických
projevů lékových interakcí.

Anticholinergní léky
Současné podávání tiotropium-bromidu, jedné ze složek přípravku Spiolto Respimat, s jinými léky
obsahujícími anticholinergika nebylo hodnoceno, a proto se nedoporučuje.

Adrenergní léky
Současné podávání jiných léčivých přípravků působících na adrenergní receptory (samotných nebo
jako součást kombinované léčby) může umocnit nežádoucí účinky přípravku Spiolto Respimat.

Deriváty xanthinu, steroidy nebo diuretika
Současná léčba deriváty xanthinu, steroidy nebo diuretiky nešetřícími kalium může umocnit
hypokalemický účinek adrenergních agonistů (viz bod 4.4).

Beta-blokátory
Beta-adrenergní blokátory mohou oslabit nebo působit proti účinku olodaterolu. Je nutno zvážit
podávání kardioselektivních beta-blokátorů a při léčbě je nutná opatrnost.

Inhibitory MAO a tricyklická antidepresiva, léky prodlužující QTc interval
Inhibitory monoaminooxidázy nebo tricyklická antidepresiva či jiné léky, o kterých je známo, že
prodlužují QTc interval, mohou zesílit účinek přípravku Spiolto Respimat na kardiovaskulární systém.

Farmakokinetické lékové interakce
Při současném podávání s flukonazolem, který byl použit jako modelový inhibitor CYP2C9, nebyl
pozorován ve studiích lékových interakcí žádný významný vliv na systémovou expozici olodaterolu.

Současné podávání spolu s ketokonazolem, který je silným inhibitorem P-gp a CYP3A4, vedlo ke
zvýšení systémové expozice olodaterolu přibližně o 70 %. Není nutná žádná úprava dávky.

Výzkum in vitro ukázal, že olodaterol v plazmatických koncentracích, kterých je dosahováno
v klinické praxi, neinhibuje enzymy CYP nebo transportéry léků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Tiotropium
Údaje o podávání tiotropia těhotným ženám jsou velmi omezené. Studie reprodukční toxicity na
zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky při klinicky významných dávkách (viz bod
5.3).

Olodaterol
Pro olodaterol nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Předklinické
údaje u olodaterolu odhalily účinky typické pro beta-adrenergní agonisty při vysokých násobcích
terapeutických dávek (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Spiolto Respimat v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Podobně jako další beta2-adrenergní agonisté, může olodaterol, jedna ze složek přípravku Spiolto
Respimat, bránit porodu z důvodu relaxačního účinku na hladkou svalovinu dělohy.

Kojení
Klinické údaje od kojících žen používajících tiotropium a/nebo olodaterol nejsou k dispozici.

Ve studiích provedených na zvířatech byla přítomnost tiotropia a olodaterolu a/nebo jejich metabolitů
zjištěna v mléce kojících samic potkanů, ale není známo, zda tiotropium a/nebo olodaterol přechází do
lidského mateřského mléka.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno
rozhodnout, zda pokračovat/přerušit kojení nebo pokračovat/přerušit podávání přípravku Spiolto
Respimat.

Fertilita
Klinické údaje týkající se fertility nejsou pro tiotropium a olodaterol nebo kombinaci obou látek
k dispozici. Předklinické studie provedené s jednotlivými látkami tiotropiem a olodaterolem
neprokázaly žádný nežádoucí účinek na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Pacienti však musí být informováni o tom, že při použití přípravku Spiolto Respimat byly hlášeny
případy závratí a rozmazaného vidění. Proto je nutno doporučit opatrnost během řízení nebo při
obsluze strojů. Pokud se tyto příznaky objeví, je nutné vyvarovat se potenciálně riskantních činností,
jako je řízení nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu

Mnoho z uvedených nežádoucích účinků může být připsáno anticholinergním účinkům tiotropium-
bromidu nebo beta2-adrenergním účinkům olodaterolu, složek přípravku Spiolto Respimat.

b. Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Četnosti přiřazené k níže uvedeným nežádoucím účinkům jsou založeny na hrubé frekvenci výskytu
nežádoucích účinků (tj. příhod přisuzovaných přípravku Spiolto Respimat) pozorovaných ve skupině
pacientů s CHOPN používajících dávku 5 mikrogramů tiotropia/5 mikrogramů olodaterolu
(5646 pacientů), shrnuté z 8 léčivou látkou nebo placebem kontrolovaných klinických studií
s paralelním uspořádáním skupin a s trváním léčby v rozsahu 4 až 52 týdnů.

Nežádoucí účinky, hlášené ve všech klinických studiích s přípravkem Spiolto Respimat, jsou uvedeny
níže a rozděleny podle tříd orgánových systémů.
Zahrnují rovněž všechny nežádoucí účinky hlášené pro jednotlivé léčivé látky přípravku.

Četnost výskytu je definována za použití následující konvence:
Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Infekce a infestace Nazofaryngitida Není známo
Poruchy metabolismu a výživy Dehydratace Není známo
Poruchy nervového systému Závrať Méně časté
Nespavost Vzácné
Bolest hlavy Méně časté
Poruchy oka Rozmazané vidění Vzácné
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Glaukom Není známo
Zvýšený nitrooční tlak Není známo
Srdeční poruchy Fibrilace síní Vzácné
Tachykardie Méně časté
Palpitace Vzácné
Supraventrikulární tachykardie Vzácné
Cévní poruchy Hypertenze Vzácné
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Kašel Méně časté
Dysfonie Méně časté
Laryngitida Vzácné
Faryngitida Vzácné
Epistaxe Vzácné
Bronchospasmus Vzácné
Sinusitida Není známo
Gastrointestinální poruchy Sucho v ústech Méně časté
Zácpa Vzácné
Orofaryngeální kandidóza Vzácné
Gingivitida Vzácné
Nauzea Vzácné
Střevní obstrukce, včetně paralytického
ileu
Není známo
Dysfagie Není známo
Refluxní choroba jícnu Není známo
Glositida Není známo
Stomatitida Vzácné
Zubní kazy Není známo
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Hypersenzitivita Vzácné
Angioedém Vzácné
Kopřivka Vzácné
Pruritus Vzácné
Anafylaktická reakce Není známo
Kožní vyrážka Vzácné
Kožní infekce a vředy na kůži Není známo
Suchá kůže Není známo
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Artralgie Vzácné
Bolest zad1 Vzácné
Otoky kloubů Vzácné
Poruchy ledvin a močových
cest
Retence moči Vzácné
Infekce močových cest Vzácné
Dysurie Vzácné
nežádoucí účinek hlášený u přípravku Spiolto Respimat, nebyl však hlášen u jednotlivých léčivých látek

c. Popis vybraných nežádoucích účinků
Přípravek Spiolto Respimat kombinuje anticholinergní a beta2-adrenergní vlastnosti jednotlivých
léčivých látek – tiotropia a olodaterolu.

Profil nežádoucích účinků anticholinergik
V dlouhodobých klinických studiích s přípravkem Spiolto Respimat trvajících 52 týdnů bylo nejčastěji
pozorovaným nežádoucím anticholinergním účinkem sucho v ústech, které se vyskytlo u přibližně
1,3 % pacientů léčených přípravkem Spiolto Respimat a u 1,7 % pacientů ve skupině léčených dávkou
mikrogramů tiotropia respektive u 1 % pacientů léčených dávkou 5 mikrogramů olodaterolu. Sucho
v ústech vedlo k přerušení léčby u 2 z 4968 pacientů (0,04 %) léčených přípravkem Spiolto Respimat.

Závažné nežádoucí účinky související s anticholinergním působením zahrnují glaukom, zácpu, střevní
obstrukci včetně paralytického ileu a retenci moči.

Profil nežádoucích účinků beta2-adrenergních agonistů
Olodaterol, jedna z léčivých látek přípravku Spiolto Respimat, patří do terapeutické skupiny
dlouhodobě působících beta2-adrenergních agonistů. Proto je nutno vzít v úvahu výskyt nežádoucích
účinků spojených s podáváním skupiny beta-adrenergních agonistů, které nejsou uvedeny výše, jako je
arytmie, ischemie myokardu, angina pectoris, hypotenze, třes, nervozita, svalové spazmy, únava,
malátnost, hypokalemie, hyperglykemie a metabolická acidóza.

d. Jiné zvláštní skupiny pacientů
Výskyt anticholinergních nežádoucích účinků se může zvyšovat s rostoucím věkem pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

O předávkování přípravkem Spiolto Respimat existují omezené informace. Spiolto Respimat byl
studován v dávkách až 5 mikrogramů/10 mikrogramů (tiotropium/olodaterol) u pacientů s CHOPN, a
v dávkách až 10 mikrogramů/40 mikrogramů (tiotropium/olodaterol) u zdravých jedinců; žádné
klinicky významné účinky nebyly pozorovány. Předávkování by mohlo vést k přehnaným
anti-muskarinovým účinkům tiotropia a/nebo k přehnaným ß2-agonistickým účinkům olodaterolu.

Příznaky
Předávkování anticholinergikem tiotropiem
Vysoké dávky tiotropia mohou vyvolat anticholinergní známky a příznaky.

Nicméně po inhalaci jednotlivé dávky až 340 mikrogramů tiotropium-bromidu nebyly u zdravých
dobrovolníků zaznamenány žádné systémové anticholinergní nežádoucí účinky. Dále mimo sucha
v ústech/hrdle a suché nosní sliznice nebyly pozorovány žádné významné nežádoucí účinky při
podávání dávky až 40 mikrogramů tiotropia v roztoku k inhalaci po dobu 14 dní u zdravých
dobrovolníků s výjimkou zřetelného snížení sekrece slin od 7. dne.

Předávkování 2-agonistou olodaterolem
Předávkování olodaterolem pravděpodobně vyvolá přehnané účinky typické pro beta2-adrenergní
agonisty, jako je například ischemie myokardu, hypertenze nebo hypotenze, tachykardie, arytmie,
palpitace, závrať, nervozita, nespavost, úzkost, bolest hlavy, třes, sucho v ústech, svalové spazmy,
nauzea, únava, malátnost, hypokalemie, hyperglykemie a metabolická acidóza.

Léčba předávkování
Léčbu přípravkem Spiolto Respimat je třeba přerušit. Je indikována podpůrná a symptomatická léčba.
V závažných případech je nutná hospitalizace. Lze zvážit podávání kardioselektivních beta-blokátorů,
ale pouze s krajní opatrností, protože použití léků vyvolávajících beta-adrenergní blokádu může
vyprovokovat bronchospasmus.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest;
Sympatomimetika v kombinaci s anticholinergiky
ATC kód: R03AL
Mechanismus účinku
Spiolto Respimat
Spiolto Respimat je kombinovaný inhalační roztok obsahující fixní dávku tiotropia, antagonisty
muskarinových receptorů s dlouhodobým účinkem (LAMA), a olodaterolu, beta2-adrenergního
agonisty s dlouhodobým účinkem (LABA). Tato fixní kombinace LAMA/LABA se podává pomocí
inhalátoru Spiolto Respimat, který při aplikaci vytváří jemnou mlhu.

Dvě léčivé látky přípravku poskytují aditivní bronchodilatační účinek díky svým různým
mechanismům působení. Protože se zdá, že muskarinové receptory převažují v centrálních dýchacích
cestách, zatímco ß2-adrenergní receptory jsou více exprimovány v periferních dýchacích cestách,
kombinace tiotropia a olodaterolu má poskytovat optimální bronchodilataci ve všech oblastech plic.

Tiotropium
Tiotropium-bromid je dlouhodobě působící specifický antagonista muskarinových receptorů. Má
podobnou afinitu k jednotlivým subtypům muskarinových receptorů M1 až M5. V dýchacích cestách se
tiotropium-bromid kompetitivně a reverzibilně váže na M3 receptory hladké svaloviny průdušek,
antagonizuje cholinergní (bronchokonstrikční) účinky acetylcholinu, což vede k uvolnění hladkého
svalstva průdušek. Účinek byl závislý na dávce a trval déle než 24 hodin. Tiotropium-bromid je jako
dusíkaté kvartérní anticholinergikum při inhalačním podání topicky (broncho-) selektivní a vykazuje
přijatelné terapeutické rozmezí předtím, než se mohou objevit systémové anticholinergní účinky.

Olodaterol
Olodaterol vykazuje u člověka vysokou afinitu a vysokou selektivitu k beta2-adrenergním receptorům.
In vitro studie ukázaly, že olodaterol má 241x vyšší agonistickou aktivitu na beta2-adrenergních
receptorech ve srovnání s beta1-adrenergními receptory a 2299x vyšší agonistickou aktivitu ve
srovnání s beta3-adrenergními receptory.
Po lokálním podání inhalací uplatňuje tato sloučenina své farmakologické účinky po vazbě na
beta2-adrenergní receptory a jejich aktivaci.

Aktivace těchto receptorů v dýchacích cestách vede ke stimulaci enzymu intracelulární
adenylátcyklázy, který zprostředkovává syntézu cyklického 3',5'-adenosin-monofosfátu (cAMP).
Zvýšené hladiny cAMP navozují bronchodilataci relaxací hladkých svalových buněk v dýchacích
cestách.
Olodaterol má preklinický profil dlouhodobě působícího selektivního agonisty beta2-adrenergních
receptorů (LABA) s rychlým nástupem účinku, který přetrvává nejméně 24 hodin.

Beta-adrenergní receptory se dělí na tři podtypy. Beta1-adrenergní receptory jsou exprimovány
převážně v srdeční hladké svalovině, beta2-adrenergní receptory převážně v hladké svalovině
dýchacích cest a beta3-adrenergní receptory převážně v tukové tkáni. Beta2-agonisté vyvolávají
bronchodilataci. Ačkoliv beta2-adrenergní receptor představuje převládající typ adrenergních receptorů
v hladké svalovině dýchacích cest, jsou tyto receptory přítomny též na povrchu různých druhů jiných
buněk, včetně plicních epiteliálních a endoteliálních buněk a také v srdci. Přesná funkce betareceptorů v srdci není známa, ale jejich přítomnost zvyšuje možnost, že dokonce i vysoce selektivně
působící beta2-adrenergní agonisté mohou mít kardiální účinky.

Účinky na srdeční elektrofyziologii

Tiotropium
Ve studii zaměřené na hodnocení QT intervalu, která zahrnovala 53 zdravých dobrovolníků, nevedlo
podávání tiotropia ve formě prášku k inhalaci v dávce 18 mikrogramů a 54 mikrogramů (tj.
trojnásobek terapeutické dávky) po dobu 12 dní k významnému prodloužení intervalu QT na křivce
EKG.

Olodaterol
Účinek olodaterolu na hodnotu QT/QTc intervalu křivky EKG byl zkoumán u 24 zdravých
dobrovolníků mužského a ženského pohlaví ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a aktivní
látkou (moxifloxacinem) kontrolované studii. Bylo prokázáno, že ve srovnání s placebem, podání
olodaterolu v jednotlivých dávkách 10, 20, 30 a 50 mikrogramů během 20 minut až 2 hodin vedlo
k průměrné změně QT intervalu od výchozího stavu závislé na dávce, kdy bylo pozorováno
prodloužení o 1,6 (po 10 mikrogramech olodaterolu) až 6,5 ms (po 50 mikrogramech olodaterolu),
s horní hranicí oboustranných 90 % intervalů spolehlivosti nižší, než 10 ms. Tato změna byla platná
pro všechny velikosti dávek pro individuálně korigovanou hodnotu QT (QTcI).

Účinek 5 mikrogramů a 10 mikrogramů olodaterolu na srdeční frekvenci a rytmus byl hodnocen za
použití kontinuálního 24hodinového EKG záznamu (monitorace Holterem) u podskupiny 772 pacientů
v placebem kontrolované studii fáze 3 s délkou trvání 48 týdnů. Ve vztahu k dávce nebo času nebyly
pozorovány žádné trendy nebo zákonitosti, pokud jde o průměr velikosti změny srdeční frekvence
nebo předčasných srdečních stahů. Pokud jde o předčasné srdeční stahy, změny mezi výchozím
stavem a koncem léčby nesvědčily o významných rozdílech mezi olodaterolem v dávce 5 mikrogramů,
10 mikrogramů a placebem.

Spiolto Respimat
Dvě 52 týdnů trvající randomizované dvojitě zaslepené studie s přípravkem Spiolto Respimat
zahrnovaly 5162 pacientů s CHOPN. Ve složené analýze se počet subjektů se změnou korigovaného
QT intervalu podle srdeční frekvence (QTcF; Fridericiova korekce) od výchozího stavu > 30 ms za
40 minut po podání dávky v den 85, 169 a 365 pohyboval v rozsahu 3,1 %, 4,7 % a 3,6 % ve skupině
s přípravkem Spiolto Respimat, ve srovnání s 4,1 %, 4,4 % a 3,6 % u olodaterolu 5 mikrogramů, a ve
srovnání s 3,4 %, 2,3 %, a 4,6 % ve skupině s tiotropiem 5 mikrogramů.

Klinická účinnost a bezpečnost
Fáze III klinického programu u Spiolto Respimat zahrnovala tři randomizované dvojitě zaslepené
studie:
(i) dvě replikované 52 týdnů trvající studie s paralelním uspořádáním skupin srovnávající Spiolto
Respimat s tiotropiem 5 mikrogramů a olodaterolem 5 mikrogramů (1029 pacientů používalo
Spiolto Respimat) (Studie 1 a 2)
(ii) jedna 6 týdnů trvající studie s cross-over (překříženým) designem, srovnávající Spiolto
Respimat s tiotropiem 5 mikrogramů a olodaterolem 5 mikrogramů a placebem (139 pacientů
používalo Spiolto Respimat) (Studie 3)

V těchto studiích byly srovnávané léčivé látky, tj. tiotropium 5 mikrogramů, olodaterol 5 mikrogramů
a placebo, podávány pomocí inhalátoru Respimat.

Charakteristiky pacientů
Většina z 5162 pacientů zařazených do mezinárodních 52 týdnů trvajících studií (Studie 1 a 2) byli
muži (73 %), běloši (71 %) nebo Asiaté (25 %), s průměrným věkem 64 let. Průměrná hodnota
parametru post-bronchodilatačního FEV1 činila 1,37 l (stadium GOLD 2 (50 %), GOLD 3 (39 %),
GOLD 4 (11 %)). Průměrná hodnota odpovědi na podání ß2-agonisty představovala 16,6 % hodnoty
výchozího stavu (0,171 l). Jako souběžná plicní medikace byly povoleny inhalační steroidy (47 %) a
xanthiny (10 %).

Šest týdnů trvající studie (Studie 3) byla provedena v Evropě a Severní Americe. Většina z zařazených pacientů byli muži (59 %), běloši (99 %), s průměrným věkem 61,1 roku. Průměrná
hodnota parametru post-bronchodilatačního FEV1 byla 1,55 l (stadium GOLD 2 (64 %), GOLD (34 %), GOLD 4 (2 %)). Průměrná odpověď na podání ß2-agonisty činila 15,9 % hodnoty výchozího
stavu (0,193 l). Jako souběžná plicní medikace byly povoleny inhalační steroidy (41 %) a xanthiny
(4 %).

Vliv na plicní funkce
V 52 týdnů trvající studii vedlo používání přípravku Spiolto Respimat jednou denně ráno k jasnému
zlepšení plicních funkcí během 5 minut po podání první dávky ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů
(průměrný nárůst hodnoty FEV1 činil 0,137 l u přípravku Spiolto Respimat oproti 0,058 l u tiotropia
mikrogramů (p<0,0001) a 0,125 l u olodaterolu 5 mikrogramů (p=0,16)).
V obou studiích bylo pozorováno významné zlepšení hodnoty parametru FEV1 AUC0-3h a hodnoty
parametru trough FEV1 po 24 týdnech léčby (primární sledované cílové parametry plicních funkcí)
u přípravku Spiolto Respimat, ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů a olodaterolem 5 mikrogramů
(Tabulka 1).

Tabulka 1 Rozdíl v hodnotě parametru FEV1 AUC0-3h a trough FEV1 u přípravku Spiolto
Respimat ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů, olodaterolem 5 mikrogramů
po 24 týdnech (Studie 1 a 2)

FEV1 AUC0-3h odpověď Trough FEV1 odpověď
Studie 1 Studie 2 Studie 1 Studie n Průměr n Průměr n Průměr n Průměr
Spiolto Respimat
oproti
522 -- 502 -- 521 -- 497 --
Tiotropium
mikrogramů
526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l
Olodaterol
mikrogramů
525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l
výchozí hodnota FEV1 před léčbou: Studie 1 = 1,16 l; Studie 2 = 1,15 l
p<0,0001 pro všechna srovnání
n = počet pacientů

Pacienti s vyšší mírou bronchiální reverzibility ve výchozím stavu vykázali obecně po podání
přípravku Spiolto Respimat větší bronchodilatační odpověď než pacienti s nižší mírou bronchiální
reverzibility ve výchozím stavu.

Zvýšený bronchodilatační účinek přípravku Spiolto Respimat ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů a
olodaterolem 5 mikrogramů se udržoval po celou dobu 52 týdnů léčebné periody. Podávání přípravku
Spiolto Respimat také vedlo ke zlepšení ranní a večerní hodnoty vrcholové výdechové rychlosti
(PEFR) ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů a olodaterolem 5 mikrogramů při hodnocení podle
denních záznamů pacientů.

V 6 týdnů trvající studii dokázal přípravek Spiolto Respimat významně zvýšit hodnotu parametru
FEV1 při srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů, olodaterolem 5 mikrogramů a placebem (p<0,0001) a to
po dobu celého dávkového intervalu v délce 24 hodin (Tabulka 2).

Tabulka 2 Průměrné rozdíly v hodnotě FEV1 (l) během 3 hodin, 12 hodin a 24 hodin a
rozdíly v hodnotě trough FEV1 (l) u přípravku Spiolto Respimat ve srovnání
s tiotropiem 5 mikrogramů, olodaterolem 5 mikrogramů a placebem po
týdnech (Studie 3)

n 3 hodiny
průměr
n 12 hodin
průměr
24 hodin
průměr1 Trough
Spiolto Respimat
oproti
138 138
Tiotropium
mikrogramů
137 0,109 135 0,119 0,110 0,079
Olodaterol
mikrogramů
138 0,109 136 0,126 0,115 0,092
Placebo

135 0,325 132 0,319 0,280 0,207
výchozí FEV1 před léčbou = 1,30 l
1primární cílový parametr
p<0,0001 pro všechna srovnání
n = počet pacientů

Dušnost
Po 24 týdnech léčby (Studie 1 a 2) dosáhlo průměrné fokální skóre TDI hodnoty 1,98 jednotky u
přípravku Spiolto Respimat, s významným zlepšením ve srovnání s léčbou tiotropiem 5 mikrogramů
(průměrný rozdíl 0,36, p=0,008) a s olodaterolem 5 mikrogramů (průměrný rozdíl 0,42 (p=0,002).

Více pacientů léčených pomocí přípravku Spiolto Respimat mělo klinicky významné zlepšení
fokálního skóre TDI (MCID, definováno jako hodnota nejméně 1 jednotky) ve srovnání s tiotropiem
mikrogramů (54,9 % oproti 50,6 %, p=0,0546) a s olodaterolem 5 mikrogramů (54,9 % oproti
48,2 %, p=0,0026).

Používání úlevové medikace
Pacienti léčení pomocí přípravku Spiolto Respimat používali v menší míře úlevovou léčbu
salbutamolem v ranních a večerních hodinách ve srovnání s pacienty léčenými tiotropiem
mikrogramů a olodaterolem 5 mikrogramů (průměrná hodnota používání úlevové medikace během
dne činila u přípravku Spiolto Respimat 0,76 použití za den ve srovnání s 0,97 použitími za den
u tiotropia 5 mikrogramů a 0,87 použitími za den u olodaterolu 5 mikrogramů, p<0,0001; průměrná
hodnota používání úlevové medikace během noci činila u přípravku Spiolto Respimat 1,24 použití za
den ve srovnání s 1,69 použitími za den u tiotropia 5 mikrogramů a 1,52 použitími za den
u olodaterolu 5 mikrogramů, p<0,0001, Studie 1 a 2).

Stupnice globálního hodnocení pacientem (PGR)
Pacienti léčení pomocí přípravku Spiolto Respimat pociťovali výraznější zlepšení svých dýchacích
obtíží ve srovnání s pacienty používajícími tiotropium 5 mikrogramů a olodaterol 5 mikrogramů při
měření na stupnici PGR (Patient ́s Global Rating scale) (Studie 1 a 2).
Exacerbace
U tiotropia 5 mikrogramů bylo již dříve prokázáno statisticky významné snížení rizika exacerbací
CHOPN ve srovnání s placebem. Exacerbace CHOPN byly zahrnuty jako dodatečný cílový parametr
v 52 týdnů trvajících pivotních studiích (Studie 1 a 2). V souhrnné analýze údajů byl poměr pacientů
s nejméně jednou středně těžkou či těžkou exacerbací CHOPN 27,7 % u přípravku Spiolto Respimat a
28,8 % u tiotropia 5 mikrogramů (p=0,39). Tyto studie nebyly navrženy specificky k hodnocení
účinku různých druhů léčby na exacerbace CHOPN.

V jednoleté randomizované dvojitě zaslepené aktivní látkou kontrolované klinické studii s paralelním
uspořádáním skupin (Studie 9) byl porovnáván přípravek Spiolto Respimat ve výskytu exacerbací
CHOPN s 5 mikrogramy tiotropia. S výjimkou anticholinergik, beta-agonistů s dlouhodobým účinkem
a jejich kombinací, byly jako souběžná léčba povoleny veškeré léky pro terapii respiračních
onemocnění, tj. rychle působící beta-agonisté, inhalační kortikosteroidy a xanthiny. Primárním
cílovým ukazatelem byla roční míra výskytu středně těžkých až těžkých exacerbací CHOPN (pacientů bylo léčeno přípravkem Spiolto Respimat a 3941 pacientů dostávalo tiotropium
mikrogramů).

Většinu pacientů tvořili muži (71,4 %) a běloši (79,3 %). Průměrný věk byl 66,4 let, průměrná
hodnota FEV1 po bronchodilataci byla 1,187 l (SD 0,381), a 29,4 % pacientů mělo v anamnéze
klinicky významné kardiovaskulární onemocnění.

Středně těžké až těžké exacerbace CHOPN byly definovány jako „soubor respiračních příhod dolních
dýchacích cest/příznaků (zhoršených nebo nově vzniklých) v souvislosti se základní diagnózou
CHOPN, s dobou trvání tři nebo více dní, které vyžadovaly předepsání antibiotik a/nebo systémových
kortikosteroidů a/nebo hospitalizaci”.

Léčba přípravkem Spiolto Respimat vedla k 7% snížení roční míry výskytu středně těžkých až těžkých
exacerbací CHOPN v porovnání s tiotropiem 5 mikrogramů (rate ratio (RR) 0,93, 99 % interval
spolehlivosti (CI), 0,85-1,02, p = 0,0498). Nebylo dosaženo pro studii předem specifikované úrovně
významnosti p<0,01.

Kvalita života ve vztahu ke zdraví
Podávání přípravku Spiolto Respimat vedlo ke zlepšení kvality života související se zdravím, o čemž
svědčí snížení celkového skóre dotazníku SGRQ (St. George Respiratory Questionnaire).
Po 24 týdnech léčby (Studie 1 a 2) došlo ke statisticky významnému zlepšení průměrné hodnoty
celkového skóre SGRQ u přípravku Spiolto Respimat ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů a
olodaterolem 5 mikrogramů (Tabulka 3); zlepšení byla patrná ve všech doménách dotazníku SGRQ.
Více pacientů léčených pomocí přípravku Spiolto Respimat prokázalo klinicky významné zlepšení
celkového skóre dotazníku SGRQ (MCID, definováno jako snížení nejméně o 4 jednotky od
výchozího stavu) ve srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů (57,5 % oproti 48,7 %, p=0,0001),
a olodaterolem 5 mikrogramů (57,5 % oproti 44,8 %, p<0,0001).
Tabulka 3: Celkové skóre dotazníku SGRQ po 24 týdnech léčby (Studie 1 a 2)

n
Léčebný průměr
(změna od
výchozího stavu)
Rozdíl proti
přípravku Spiolto
Respimat
Průměr (hodnota p)
Celkové
skóre
Výchozí stav 43,5
Spiolto Respimat 979 36,7 (-6,8)
Tiotropium
mikrogramů
954 37,9 (-5,6) -1,23 (p=0,025)
Olodaterol
mikrogramů
954 38,4 (-5,1) -1,69 (p=0,002)
n = počet pacientů

Ve dvou dalších placebem kontrolovaných klinických studiích (Studie 7 a 8) o délce trvání 12 týdnů
bylo za primární sledovaný cíl zvoleno celkové skóre SGRQ coby měřítko kvality života vztažené ke
zdravotnímu stavu.

Ve 12 týdnů trvajících studiích prokázal přípravek Spiolto Respimat ve 12. týdnu zlepšení v
průměrném celkovém skóre SGRQ (primární sledovaný cíl) o -4,9 jednotky (95 % CI: −6,9; −2,9;
p < 0,0001) a o -4,6 jednotky (95% CI: −6,5; −2,6; p < 0,0001) v porovnání s placebovou větví. V
souhrnné podpůrné analýze 12 týdnů trvajících studií byl podíl pacientů s klinicky významným
snížením celkového skóre SGRQ (definovaným jako pokles o nejméně 4 jednotky od výchozího
stavu) po 12 týdnech větší při užívání přípravku Spiolto Respimat (52 % [206/393]) v porovnání
s léčbou tiotropiem 5 mikrogramů (41 % [159/384]; poměr šancí: 1,56 (95 % CI: 1,17; 2,07), p =
0,0022) a placebem (32 % [118/370]; poměr šancí: 2,35 (95% CI: 1,75; 3,16), p < 0,0001).

Kapacita plic, dechový diskomfort a tolerance zátěže
Účinek přípravku Spiolto Respimat na kapacitu plic, dechový diskomfort a toleranci zátěže s ohledem
na vzniklé příznaky byl hodnocen ve třech randomizovaných dvojitě zaslepených studiích u pacientů
s CHOPN:
(i) dvě replikované 6 týdnů trvající studie s cross-over designem srovnávající přípravek Spiolto
Respimat s tiotropiem 5 mikrogramů, olodaterolem 5 mikrogramů a placebem v průběhu
konstantní cyklistické zátěže (450 pacientů používalo přípravek Spiolto Respimat) (Studie 4 a 5)
(ii) jedna 12 týdnů trvající studie s paralelním uspořádáním skupin srovnávající přípravek Spiolto
Respimat s placebem v průběhu konstantní cyklistické zátěže (139 pacientů používalo přípravek
Spiolto Respimat) a konstantní zátěže rychlou chůzí (podskupina pacientů) (Studie 6).

Přípravek Spiolto Respimat významně zlepšil kapacitu plic v klidu dvě hodiny po podání dávky ve
srovnání s tiotropiem 5 mikrogramů (0,114 l, p<0,0001; Studie 4, 0,088 l, p=0,0005; Studie 5),
olodaterolem 5 mikrogramů (0,119 l, p<0,0001; Studie 4, 0,080, p=0,0015; Studie 5) a placebem
(0,244 l, p<0,0001; Studie 4, 0,265 l, p<0,0001; Studie 5) po 6 týdnech léčby.

Ve studii 4 a 5 přípravek Spiolto Respimat významně zlepšil toleranci zátěže v průběhu konstantní
cyklistické zátěže ve srovnání s placebem po 6 týdnech léčby (Studie 4: geometrický průměr času
výdrže činil 454 sekund u přípravku Spiolto Respimat ve srovnání s 375 sekundami u placeba
(zlepšení o 20,9 %, p<0,0001); Studie 5: geometrický průměr času výdrže představoval 466 sekund
u přípravku Spiolto Respimat ve srovnání s 411 sekundami u placeba (zlepšení o 13,4 %, p<0,0001)).

Ve studii 6 přípravek Spiolto Respimat po 12 týdnech léčby významně prodloužil toleranci zátěže
v průběhu konstantní cyklistické zátěže ve srovnání s placebem (geometrický čas výdrže činil
528 sekund u přípravku Spiolto Respimat ve srovnání s 464 sekundami u placeba (zlepšení o 13,8 %,
p=0,021)).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Spiolto Respimat u všech podskupin pediatrické populace v indikaci chronická
obstrukční plicní nemoc (CHOPN) v souladu se zproštěním povinnosti u přípravků stejné skupiny
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

a. Všeobecný úvod

Při inhalačním podávání tiotropia v kombinaci spolu s olodaterolem byly farmakokinetické parametry
pro každou z těchto komponent podobné parametrům pozorovaným při odděleném podávání těchto
dvou léčivých látek.

Tiotropium a olodaterol vykazují v terapeutickém rozmezí lineární farmakokinetiku. Při opakovaném
inhalačním podávání jednou denně je dosaženo rovnovážného stavu tiotropia 7. den. Rovnovážný stav
olodaterolu je dosažen po 8 dnech při inhalačním podávání jednou denně a při porovnání s podáním
jednorázové dávky dosahuje kumulace až 1,8násobku.

b. Obecné charakteristiky léčivé látky po podání léčivého přípravku

Absorpce
Tiotropium: Údaje o vylučování močí naznačují, že po inhalaci pomocí inhalátoru Respimat mladými
zdravými dobrovolníky dosáhne systémové cirkulace přibližně 33 % inhalované dávky. Perorální
roztok má absolutní biologickou dostupnost 2-3 %. Maximální plazmatické koncentrace tiotropia byly
pozorovány 5-7 minut po inhalaci pomocí inhalátoru Respimat.

Olodaterol: U zdravých dobrovolníků byla absolutní biologická dostupnost olodaterolu po inhalaci
odhadnuta přibližně na 30 %, zatímco absolutní biologická dostupnost byla nižší než 1 % při podání
ve formě perorálního roztoku. Olodaterol obecně dosahuje maximální plazmatické koncentrace během
10 až 20 minut po inhalaci pomocí inhalátoru Respimat.

Distribuce
Tiotropium je ze 72 % vázáno na plazmatické proteiny a jeho distribuční objem je 32 l/kg. Studie
na potkanech ukázaly, že tiotropium neproniká ve významném množství přes hematoencefalickou
bariéru.

Olodaterol je vázán na plazmatické proteiny přibližně z 60 % a distribuční objem je 1110 l. Olodaterol
je substrátem transportérů P-gp, OAT1, OAT3 a OCT1. Olodaterol není substrátem následujících
transportérů: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 a OCT3.

Biotransformace
Tiotropium: Rozsah biotransformace je nízký. To je zřejmé z vylučování močí, kdy je 74 %
sloučeniny vyloučeno v nezměněné podobě po intravenózním podání. Ester tiotropia je neenzymaticky
štěpen na alkohol (N-methylskopin) a na kyselinu (dithienylglykolová kyselina), které na muskarinové
receptory nepůsobí. Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými hepatocyty ukazují, že
jistá část léku ( 20 % dávky po intravenózním podání) je metabolizována oxidací závislou na
cytochromu P450 (CYP) 2D6 a 3A4 a následnou konjugací s glutathionem na řadu metabolitů II. řádu.

Olodaterol je významně metabolizován přímou glukuronidací a O-demethylací na své methoxy
skupině, poté následuje konjugace. Ze šesti identifikovaných metabolitů se pouze nekonjugovaný
produkt demethylace váže na beta2-receptory. Tento metabolit však nelze detekovat v plazmě při
chronické inhalaci doporučené terapeutické dávky nebo dávek až 4x vyšších. Do O-demethylace
olodaterolu jsou zapojeny izoenzymy CYP2C9 a CYP2C8 cytochromu P450 se zanedbatelným
příspěvkem CYP3A4, zatímco do tvorby glukuronidů olodaterolu bylo prokázáno zapojení izoforem
uridindifosfátglykosyltransferázy UGT2B7, UGT1A1, 1A7 a 1A9.

Eliminace
Tiotropium: Celková clearance u zdravých dobrovolníků je 880 ml/min. Intravenózně podané
tiotropium je vylučováno hlavně močí v nezměněné formě (74 %). Po inhalačním podání roztoku
pacientům s CHOPN činí vylučování močí v rovnovážném stavu 18,6 % dávky, zbytek představuje
zejména nevstřebaný lék ze střeva, vylučovaný stolicí. Renální clearance tiotropia překračuje rychlost
glomerulární filtrace, což svědčí o jeho aktivní sekreci do moči. Efektivní poločas tiotropia nastává
u pacientů s CHOPN mezi 27-45 hodinami po inhalaci.

Olodaterol: Celková clearance olodaterolu u zdravých dobrovolníků je 872 ml/min a renální clearance
je 173 ml/min. Po intravenózním podání olodaterolu značeného [14C] se 38 % radioaktivní dávky
zjistilo v moči a 53 % bylo zjištěno ve stolici. Množství nezměněného olodaterolu zjištěného v moči
po intravenózním podání bylo 19 %. Po perorálním podání pouze 9 % radioaktivní látky (0,7 %
nezměněného olodaterolu) bylo zjištěno v moči, zatímco hlavní část byla zjištěna ve stolici (84 %).
Více než 90 % dávky bylo vyloučeno během 6 respektive 5 dní po intravenózním respektive
perorálním podání. Po inhalaci představovalo vylučování nezměněného olodaterolu močí během
dávkového intervalu u zdravých dobrovolníků v rovnovážném stavu 5-7 % dávky. Plazmatické
koncentrace olodaterolu po inhalaci klesají multifázicky s terminálním poločasem přibližně 45 hodin.

c. Charakteristiky u pacientů

Tiotropium: Jak lze očekávat u všech převážně ledvinami vylučovaných léků, vyšší věk byl spojen
s poklesem renální clearance tiotropia z 347 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku < 65 let na
275 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku ≥ 65 let. To nicméně nevedlo k odpovídajícímu zvýšení
hodnot AUC0-6,ss nebo Cmax,ss.

Olodaterol: Farmakokinetická meta-analýza byla provedena s využitím údajů ze 2 kontrolovaných
klinických studií, které zahrnovaly 405 pacientů s diagnózou CHOPN a 296 pacientů s diagnózou
astmatu. Analýza ukázala, že není potřeba žádná úprava dávky s ohledem na věk, pohlaví a tělesnou
hmotnost a systémovou expozici olodaterolu.

Rasa
Olodaterol: Srovnání farmakokinetických údajů ve studiích a napříč studiemi s olodaterolem odhalilo
trend k vyšší systémové expozici u Japonců a dalších Asiatů oproti bělochům.
Nebyly identifikovány žádné bezpečnostní problémy v klinických studiích s délkou až jednoho roku
u bělochů a Asiatů s olodaterolem podaným pomocí inhalátoru Respimat v dávkách až dvojnásobných
oproti doporučené terapeutické dávce.

Porucha funkce ledvin
Tiotropium: Inhalační podávání tiotropia jednou denně do dosažení rovnovážného stavu u pacientů
s CHOPN s mírnou poruchou funkce ledvin (CLCR 50-80 ml/min) vedlo k mírně vyšší AUC0-6,ss
(zvýšení v rozmezí 1,8 až 30 %) a k podobnému Cmax,ss ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin
(CLCR > 80 ml/min). U jedinců se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR
< 50 ml/min) mělo nitrožilní podávání tiotropia za následek dvojnásobně vyšší celkovou expozici
(o 82 % vyšší AUC0-4h a o 52 % vyšší Cmax) ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin, což bylo
potvrzeno pozorováním po inhalaci suchého prášku.
Olodaterol: Nenastalo žádné klinicky významné zvýšení systémové expozice u pacientů s poruchou
funkce ledvin.
Porucha funkce jater
Tiotropium: Nepředpokládá se, že porucha funkce jater má nějaký významný vliv na farmakokinetiku
tiotropia. Tiotropium je přednostně eliminováno renálně (74 % u mladých zdravých dobrovolníků) a
prostým neenzymatickým esterickým štěpením na farmakologicky neaktivní metabolity.

Olodaterol: Neobjevily se žádné důkazy svědčící pro rozdílnou eliminaci olodaterolu a nelišila se ani
vazba na proteiny mezi jedinci s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater a jejich zdravými
kontrolami. Studie u jedinců s těžkou poruchou funkce jater nebyla provedena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Tiotropium + olodaterol
Účinky v neklinických studiích s kombinací tiotropium/olodaterol byly pozorovány pouze při
expozicích, které jsou považovány za dostatečně nadhodnocené oproti maximální expozici u lidí, což
svědčí pro malý význam v rámci klinického používání.

Tiotropium
Studie genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Nežádoucí účinky s ohledem na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj,
bylo možno demonstrovat jen při úrovni dávek toxických pro matky. Tiotropium-bromid nevedl
k projevům teratogenity u potkanů nebo králíků. Respirační změny (iritace), urogenitální změny
(prostatitida) a reprodukční toxicita byly pozorovány při lokálních nebo systémových expozicích
vyšších než pětinásobek terapeutické expozice.

Olodaterol
Studie genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Byl pozorován zvýšený výskyt mesovariálního leiomyomu u potkanů a děložního leiomyomu a
leiomyosarkomu u myší. To je považováno za účinek celé lékové třídy, který je pozorován u hlodavců
při dlouhodobé expozici vysokým dávkám ß2-agonistů. Až do současnosti nejsou ß2-agonisté
spojováni se vznikem zhoubných nádorů u člověka.

U potkanů se neobjevily žádné teratogenní účinky po inhalaci dávek 1054 mikrogramů/kg/den
(>2600násobek expozice u člověka (AUC(0-24)) u dávky 5 mikrogramů). U březích králíků plemene
NZW vedla podaná inhalovaná dávka 2489 mikrogramů/kg/den (přibližně 7130násobek expozice
u člověka u dávky olodaterolu 5 mikrogramů na základě AUC(0-24)) k charakteristické fetální toxicitě
vyplývající ze stimulace beta-adrenergních receptorů; která zahrnovala nerovnoměrné osifikace,
zkrácení/ohnutí kostí, částečné rozevření oka, rozštěp patra, kardiovaskulární abnormality. Žádné
významné účinky nenastaly při inhalaci dávky 974 mikrogramů/kg/den (přibližně 1353násobek dávky
mikrogramů na základě AUC(0-24)).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Benzalkonium-chlorid
Dihydrát dinatrium-edetátu
Čištěná voda
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Doba použitelnosti náplně od prvního použití: 3 měsíce

Doba použitelnosti inhalátoru od prvního použití: 1 rok

Doporučené použití: 6 náplní na jeden inhalátor

Poznámka: Správné fungování inhalátoru Respimat pro opakované použití bylo ověřeno testy při
použití inhalátoru pro uvolnění 540 vstřiků (což odpovídá použití 9 náplní).

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Druh a materiál obalu, který je v kontaktu s přípravkem:
Roztok je naplněn do polyethylen/polypropylenového zásobníku s polypropylenovým víčkem se
vsazeným silikonovým těsnícím kroužkem. Zásobník je vložen do hliníkové nádobky.
Jedna náplň obsahuje 4 ml roztoku k inhalaci.

Velikosti balení a inhalátory v balení:

Jednoduché balení: 1 inhalátor Respimat pro opakované použití a 1 náplň poskytující 60 vstřiků
(30 léčivých dávek).
Trojité balení: 1 inhalátor Respimat pro opakované použití a 3 náplně, každá poskytující 60 vstřiků
(30 léčivých dávek).
Balení s jednou náplní: 1 náplň poskytující 60 vstřiků (30 léčivých dávek).
Balení se třemi náplněmi: 3 náplně, každá poskytující 60 vstřiků (30 léčivých dávek).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 55216 Ingelheim am Rhein
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

14/362/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 12.