REQUIP MODUTAB - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Requip Modutab 2 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Requip Modutab 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Requip Modutab 8 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Requip Modutab 2 mg:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje ropiniroli hydrochloridum v množství
odpovídajícím ropinirolum 2 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: 44,0 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Requip Modutab 4 mg:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje ropiniroli hydrochloridum v množství
odpovídajícím ropinirolum 4 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: 41,8 mg laktózy (ve formě monohydrátu); oranžová žluť (E110)
1,24 mg.

Requip Modutab 8 mg:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje ropiniroli hydrochloridum v množství
odpovídajícím ropinirolum 8 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: 37,5 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

Requip Modutab 2 mg:
růžové podlouhlé bikonvexní potahované tablety, na jedné straně s označením „GS“a na druhé „3V2“.
Requip Modutab 4 mg:
světle hnědé podlouhlé bikonvexní potahované tablety, na jedné straně s označením „GS“a na druhé
„WXG“.
Requip Modutab 8 mg:
červené podlouhlé bikonvexní potahované tablety, na jedné straně s označením „GS“a na druhé
„5CC“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Léčba Parkinsonovy choroby u dospělých.

Ropinirol je účinný v časném stadiu nemoci u pacientů, u nichž je nutné zahájit terapii
dopaminergními látkami.


Podává-li se současně s levodopou jako adjuvantní léčba, zvyšuje její účinek včetně kontroly efektu
„on-off“ fluktuace a efektu „end of dose“ spojených s chronickým užíváním levodopy a umožňuje
redukci denní dávky levodopy.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pokud se pacient převádí z terapie jiným dopaminovým agonistou na terapii ropinirolem, měla by být
tato látka postupně vysazována podle doporučení držitele rozhodnutí o registraci ještě před tím, než se
zahájí léčba ropinirolem.

Dávkování je vždy individuální. Určuje se postupnou titrací takové dávky, která bude dostatečně
účinná a zároveň dobře tolerovaná.

Pokud se u pacientů objeví omezující ospalost při jakékoli dávce, je třeba dávku postupně snižovat.
Pokud je nutné dávkování postupně snížit z důvodu výskytu jiných nežádoucích účinků, je následně
možné, po vymizení těchto nežádoucích účinků, dávku opět postupně zvyšovat.

Dospělí

Zahájení léčby

Dávku je třeba titrovat podle individuální klinické odpovědi.

Doporučenou počáteční dávkou jsou 2 mg podávané jedenkrát denně po dobu jednoho týdne. Pak
může být tato dávka zvyšována každý týden o 2 mg až na dávku 8 mg podávanou jedenkrát denně ve
čtvrtém týdnu.
Při titraci dávkování by se v prvních 4 týdnech terapie mělo postupovat podle následujícího schématu:

Zahájení léčby
Týden 1 2 3 Celková denní dávka (mg) 2 4 6
Terapeutický režim

Pokud není po počáteční titraci dávky (viz výše) dosažena nebo udržována dostatečná kontrola
symptomů, může být denní dávka podle potřeby zvyšována v týdenních či dvoutýdenních intervalech
až o 4 mg. Dávku lze upravovat v závislosti na terapeutické odpovědi. Dávka může být zvýšena
maximálně na 24 mg podávaných jedenkrát denně.

Bezpečnost a účinnost dávek nad 24 mg/den nebyly stanoveny.

Pokud se Requip Modutab používá jako adjuvantní terapie k levodopě, může být dávka levodopy
v závislosti na klinické odpovědi postupně snižována, jak vyplývá z klinických studií, přibližně
o 30 % celkové dávky. U pacientů s pokročilou Parkinsonovou chorobou, kteří užívají ropinirol
v kombinaci s levodopou, se mohou během iniciační titrace dávky ropinirolu objevit dyskineze.
V klinických studiích bylo prokázáno, že snížením dávky levodopy lze dyskineze zlepšit (viz bod 4.8).

Vysazování ropinirolu se provádí (stejně jako u jiných dopaminových agonistů) tak, že se postupně,
vždy po 1 týdnu, snižuje velikost denních dávek (viz bod 4.4).

Pokud je léčba přerušena na 1 den nebo na více dní, měla by se znovu iniciovat titrace dávky, jak je
uvedeno výše.


Převedení z ropinirolu s okamžitým uvolňováním na Requip Modutab (tablety s prodlouženým
uvolňováním):
Pacienti mohou být převedeni z užívání tablet s okamžitým uvolňováním (užívání 3x denně) na
užívání tablet přípravku Requip Modutab (užívání 1x denně) ze dne na den. Dávka přípravku Requip
Modutab by měla vycházet z celkové denní dávky ropinirolu s okamžitým uvolňováním, kterou
pacient užíval.
V následující tabulce jsou uvedeny celkové denní dávky ropinirolu s okamžitým uvolňováním
a doporučené dávky přípravku Requip Modutab, na které mají být pacienti převedeni.

Převedení z ropinirolu s okamžitým uvolňováním na Requip Modutab

Ropinirol s okamžitým
uvolňováním,
celková denní dávka (mg)
Requip Modutab tablety
s prodlouženým uvolňováním,
celková denní dávka (mg)
0,75 – 2,25 2,0
3,0 – 4,5 4,0
6,0 6,0
7,5 – 9,0 8,0
12,0 12,0
15,0 – 18,0 16,0
21,0 20,0
24,0 24,0

Po převedení na přípravek Requip Modutab se může dávkování upravit v závislosti na terapeutické
odpovědi (viz výše Zahájení léčby a Terapeutický režim).

Starší pacienti
Ačkoli se u pacientů ve věku 65 let a starších snižuje clearance ropinirolu, lze u starších pacientů
dávky ropinirolu titrovat obvyklým způsobem.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost ropinirolu nebyly prokázány u dětí a dospívajících do 18 let, proto se podávání
přípravku Requip Modutab dětem a dospívajícím do 18 let nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s Parkinsonovou nemocí, kteří mají mírnou nebo středně těžkou poruchu funkce ledvin
(clearance kreatininu 30 – 50 ml/min), nebyla pozorována změna clearance ropinirolu, proto není
nutné u těchto pacientů upravovat dávkování.
Ve studii s pacienty v terminální fázi renálního onemocnění (pacienti na hemodialýze), kteří užívali
ropinirol, se ukázalo, že dávkování je třeba upravit následovně:
Doporučená počáteční dávka přípravku Requip Modutab je 2 mg jednou denně. Další zvyšování dávky
se provádí na základně snášenlivosti a účinnosti. U pacientů, kteří podstupují dialýzu pravidelně, je
maximální doporučená dávka 18 mg/den. Po dialýze není třeba dávkování upravovat.

Použití ropinirolu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než
30 ml/min) bez pravidelné dialýzy nebylo hodnoceno.

Porucha funkce jater
Podávání ropinirolu pacientům s poruchou funkce jater nebylo studováno. Proto se pacientům
s poruchou funkce jater nedoporučuje ropinirol podávat.

Způsob podání


Perorální podání.

Ropinirol s prodlouženým uvolňováním se užívá jedenkrát denně, každý den ve stejnou dobu. Tablety
přípravku Requip Modutab se musí spolknout celé. Nesmí se žvýkat, drtit ani dělit.
Tablety lze užívat společně s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypotenze
Z důvodu farmakologického účinku ropinirolu je nutné pacienty se závažným kardiovaskulárním
onemocněním pečlivě sledovat. Zvláště na začátku léčby se doporučuje sledovat krevní tlak pro možné
riziko vzniku posturální hypotenze.

Somnolence a epizody náhlého nástupu spánku
Užívání ropinirolu bylo spojováno s výskytem somnolence a s epizodami náhlého nástupu spánku,
zvláště u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Náhlý nástup spánku během denních aktivit,
v některých případech bez uvědomění si ospalosti nebo bez předcházejících varovných příznaků, byl
u pacientů hlášen méně často. Pacienti, pokud užívají ropinirol, musí být o tomto informováni a musí
jim být doporučeno, aby si procvičovali pozornost při řízení vozidel nebo obsluhování strojů. Pacienti,
u nichž se objevila somnolence a/nebo epizoda náhlého nástupu spánku, se musí zdržet řízení vozidel
nebo obsluhy strojů. Kromě toho je nutné zvážit redukci dávky nebo ukončení léčby.

Psychiatrické nebo psychotické poruchy
Pacienti se závažnými psychotickými poruchami v anamnéze by měli být léčeni agonisty dopaminu
pouze tehdy, pokud prospěch z léčby převáží nad možnými riziky.

Impulzivní poruchy
Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch.
Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu
včetně přípravku Requip Modutab se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně
patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování,
záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky
nebo postupné vysazení přípravku.

Mánie
Pacienti mají být pravidelně sledováni z důvodu možnosti rozvoje mánie. Pacienti a jejich pečovatelé
si mají být vědomi toho, že při léčbě přípravkem Requip Modutab se mohou vyskytnout příznaky
mánie s poruchou kontroly impulzů nebo bez ní. Pokud se takové příznaky vyvinou, je třeba zvážit
snížení dávky/postupné vysazení.

Neuroleptický maligní syndrom
Při náhlém vysazení dopaminergní terapie byly hlášeny příznaky naznačující neuroleptický maligní
syndrom. Proto se doporučuje léčbu omezovat postupně (viz bod 4.2).

V některých případech se na rozvoji poruch podílely i další faktory, jako je kompulsivní chování
v anamnéze nebo souběžná dopaminergní léčba.

V průběhu léčby ropinirolem bylo pozorováno paradoxní zhoršení příznaků syndromu neklidných
nohou popisované jako augmentace (časnější nástup obtíží, zvětšení intenzity obtíží, nebo rozšíření
příznaků na dříve nezasažené končetiny) nebo opětovný výskyt příznaků v časných ranních hodinách

(early morning rebound). Pokud se tyto příznaky objeví, je třeba přehodnotit léčbu ropinirolem a je
vhodné zvážit úpravu dávkování nebo přerušení léčby.

Zrychlení gastrointestinální pasáže
Tablety s prodlouženým uvolňováním přípravku Requip Modutab jsou navrženy tak, aby uvolňovaly
lék po dobu 24 hodin. Pokud dojde ke zrychlení gastrointestinální pasáže, hrozí riziko nekompletního
uvolnění léku a zbytky léku se mohou objevit ve stolici.

Abstinenční syndrom při vysazení agonistů dopaminu (dopamin agonist withdrawal syndrome,
DAWS)
DAWS byl hlášen u agonistů dopaminu, včetně ropinirolu (viz bod 4.8). Při ukončování léčby
u pacientů s Parkinsonovou chorobou je třeba ropinirol vysazovat postupně (viz bod 4.2). Omezené
údaje naznačují, že pacienti s impulzivními poruchami a pacienti užívající vysokou denní dávku
a/nebo vysoké kumulativní dávky agonistů dopaminu, mohou být vystaveni vyššímu riziku rozvoje
DAWS. Abstinenční příznaky mohou zahrnovat apatii, anxietu, depresi, únavu, pocení a bolest
a nereagují na levodopu. Před snižováním dávky a ukončením léčby ropinirolem musí být pacienti
informováni o možných abstinenčních příznacích. V průběhu snižování dávky a při ukončování léčby
mají být pacienti pečlivě sledováni. V případě závažných a/nebo přetrvávajících abstinenčních
příznaků lze zvážit dočasné opětovné podání ropinirolu v nejnižší účinné dávce.

Halucinace
Halucinace jsou známým nežádoucím účinkem při léčbě dopaminovými agonisty a levodopou.
Pacienti mají být informováni o možnosti výskytu halucinací.

Pomocné látky

Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorbcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Barvivo oranžová žluť
Requip Modutab 4 mg obsahuje barvivo na bázi azosloučenin - oranžovou žluť (E 110), které může
způsobit alergické reakce.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neuroleptika a jiní centrálně působící antagonisté dopaminu, jako například sulpirid nebo
metoklopramid, mohou snižovat účinek ropinirolu, a proto je třeba se vyhnout podávání těchto léků
společně s ropinirolem.

Mezi ropinirolem a L-dopou nebo domperidonem nebyly pozorovány žádné farmakokinetické
interakce, které by vyžadovaly úpravu dávkování zmíněných přípravků. Nebyly pozorovány ani
interakce mezi ropinirolem a dalšími léčivy, která jsou běžně používána při léčení Parkinsonovy
choroby.

Při současném podávání ropinirolu a digoxinu pacientům s Parkinsonovou chorobou nebyly prokázány
interakce, které by vyžadovaly úpravu dávkování.


Ropinirol je metabolizován především izoenzymem CYP1A2 ze systému cytochromu P450. Ve
farmakokinetické studii provedené u pacientů s Parkinsonovou chorobou se zjistilo, že ciprofloxacin
zvyšoval hodnoty Cmax a AUC ropinirolu o 60 % respektive 84 %. Z tohoto důvodu může být
u pacientů, kteří jsou již léčeni ropinirolem, nutná úprava dávky ropinirolu, pokud jim byly zavedeny
nebo vysazeny léky známé tím, že inhibují CYP1A2, například ciprofloxacin, enoxacin nebo
fluvoxamin.

Ve studii provedené u pacientů s Parkinsonovou chorobou zaměřené na farmakokinetické interakce
mezi ropinirolem a theofylinem, substrátem CYP1A2, se zjistilo, že ve farmakokinetice ropinirolu ani
theofylinu nedošlo k žádným změnám. Z tohoto důvodu se neočekávají změny ve farmakokinetice
ropinirolu ani při jeho kombinaci s ostatními substráty enzymu CYP1A2.

Při podávání vysokých dávek estrogenů byla pozorována zvýšená koncentrace ropinirolu v plazmě.
U pacientek, u nichž již byla zahájena hormonální substituční terapie (HRT), může být užívání
ropinirolu zahájeno podle doporučeného schématu. Pokud se však HRT přeruší nebo zahájí během
užívání ropinirolu, může být nutná úprava dávkování.

Nejsou k dispozici informace o možné interakci mezi ropinirolem a alkoholem. Stejně jako u jiných
centrálně působících léčiv by měl být pacient varován před současným užíváním ropinirolu a alkoholu.

Je známo, že kouření indukuje metabolismus CYP1A2. Proto bude pacientům, kteří během léčby
ropinirolem přestali nebo začali kouřit, zřejmě nutné upravit dávku.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Adekvátní kontrolované studie s ropinirolem u těhotných žen nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech prokázaly embryofetální toxicitu (viz bod 5.3). Nedoporučuje se podávat ropinirol
v průběhu těhotenství, pokud potenciální prospěch pro matku nepřevýší možné riziko pro plod.
Plasmatické hladiny ropinirolu se mohou v průběhu těhotenství postupně zvyšovat (viz bod 5.2).

Kojení
Nejsou k dispozici žádné údaje o vylučování ropinirolu a jeho metabolitů do mateřského mléka.
Ropinirol byl detekován v mateřském mléce potkanů (viz bod 5.3). Protože ropinirol může inhibovat
laktaci, neměl by být podáván v průběhu kojení.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích ropinirolu na lidskou plodnost. U potkanů byl ve studiích
zkoumajících samičí plodnost pozorován vliv na implantaci (viz bod 5.3). U potkanů nebyly
pozorovány žádné účinky na samčí plodnost.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

K dispozici nejsou žádné údaje týkající se vlivu ropinirolu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Pacienti by však měli být upozorněni na možnost výskytu halucinací, somnolence a závratí (včetně
vertiga) na počátku léčby.

Pacienti by měli být informováni o případech náhlého nástupu spánku bez jakýchkoli předcházejících
varovných příznaků nebo bez zřejmé denní ospalosti (viz bod 4.8), které lze primárně pozorovat
u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Pacienty je třeba poučit, že jejich bezpečí i bezpečí ostatních je
vystaveno riziku, že tato situace může nastat při řízení nebo obsluze strojů. Pokud se u pacientů
rozvine významná denní spavost nebo epizody náhlého spánku během činností, které vyžaduji aktivní
pozornost, měli by být pacienti poučeni, aby neřídili dopravní prostředky a vyvarovali se dalších
potenciálně nebezpečných aktivit.

4.8. Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou shrnuty v tabulkách níže podle indikace a lékové formy. Celkový profil
bezpečnosti ropinirolu shrnuje nežádoucí účinky všech lékových forem a indikací na základě údajů
z klinických studií a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu. Frekvence
výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000), včetně
izolovaných hlášení, není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Údaje získané z klinických studií
V následujících tabulkách jsou uvedeny nežádoucí účinky častěji hlášené v klinických studiích po
podávání ropinirolu než po placebu nebo ty, které byly hlášeny s výskytem vyšším nebo srovnatelným
s porovnávaným přípravkem.

Pokud není uvedeno jinak, byly údaje uvedené v tabulce níže pozorovány u přípravků s okamžitým
i prodlouženým uvolňováním.

Použití v monoterapii Použití v adjuvantní terapii
Psychiatrické poruchy
Časté Halucinace Halucinace, stavy zmatenostiPoruchy nervového systému
Velmi časté Somnolence, synkopa1 DyskinezeČasté Závrať (včetně vertiga) Somnolence2, závrať (včetně
vertiga)
Cévní poruchy
Časté Posturální hypotenze2,
hypotenzeMéně časté Posturální hypotenze2,
hypotenze
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Nauzea
Časté Bolest břicha1, zvracení1,
dyspepsie1, zácpaNauzea, zácpaCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté

Není známo
Periferní edém (včetně otoku
nohou)
Abstinenční syndrom při
vysazení dopaminového
agonisty včetně apatie,
anxiety, deprese, únavy,
pocení a bolestiPeriferní edém1Údaje z klinických studií s přípravkem s okamžitým uvolňováním
2Údaje z klinických studií s přípravkem s prodlouženým uvolňováním
U pacientů s pokročilou Parkinsonovou chorobou se mohou během iniciální titrace dávky ropinirolu
objevit dyskineze. V klinických studiích bylo prokázáno, že snížením dávky levodopy lze dyskineze
zlepšit (viz bod 4.2).
Abstinenční syndrom při vysazení dopaminového agonisty
Při snížení dávky nebo vysazení dopaminových agonistů, včetně ropinirolu, se mohou vyskytnout
nemotorické nežádoucí účinky (viz bod 4.4).

Údaje z postmarketingového sledování


Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné Hypersenzitivní reakce (zahrnující kopřivku,
angioedém, kožní vyrážku a svědění)
Psychiatrické poruchy
Méně časté Psychotické reakce (jiné než halucinace) včetně
bludů, paranoie, deliria.
Impulsivní poruchy, zvýšení libida
a hypersexualita, patologické hráčství, nutkavé
utrácení nebo nakupování a záchvatovité
a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).
Agresivita*

Není známo Mánie (viz bod 4.4)
Dopaminergní dysregulační syndrom
Poruchy nervového systému
Časté Náhlý nástup spánku†
Velmi vzácné Nadměrná somnolence
Cévní poruchy
Časté Hypotenze, posturální hypotenze**
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté Škytavka
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo Spontánní erekce penisu
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Není známo Abstinenční syndrom při vysazení
dopaminového agonisty včetně apatie, anxiety,
deprese, únavy, pocení a bolesti***
* Agresivita souvisela s psychotickými reakcemi a kompulsivními symptomy.
† Během postmarketingového sledování nežádoucích účinků ropinirolu byl u pacientů trpících
Parkinsonovou nemocí velmi vzácně hlášen výskyt nadměrné somnolence a náhlý nástup spánku
(podobně jako při léčbě jinými dopaminergními léky). Pacienti, u nichž dochází k náhlému nástupu
spánku, nemohou odolat nutkání spát a nemusí si být vědomi jakékoli únavy, která by předcházela
usnutí. Podle dostupných údajů došlo po redukci dávky nebo po vysazení léku ve všech případech
k nápravě stavu. V mnoha případech pacienti současně dostávali léky s potenciálně sedativními
účinky.
** Podobně jako při léčbě jinými agonisty dopaminu, byl při léčbě ropinirolem pozorován výskyt
hypotenze včetně posturální hypotenze.
*** Abstinenční syndrom při vysazení dopaminového agonisty
Při snížení dávky nebo vysazení dopaminových agonistů, včetně ropinirolu, se mohou vyskytnout
nemotorické nežádoucí účinky (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Příznaky
Symptomy předávkování ropinirolem souvisejí s dopaminergní aktivitou přípravku.

Terapie
Tyto symptomy mohou být zmírněny podáváním vhodných antagonistů dopaminu, jako jsou např.
neuroleptika nebo metoklopramid.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika; agonisté dopaminu.
ATC kód: N04BC04.

Mechanismus účinku
Ropinirol je silné antiparkinsonikum, které patří do skupiny neergolinových dopaminových agonistů
D2/D3.

Parkinsonova nemoc je charakterizována významným deficitem dopaminu v nigro-striatálním
systému. Ropinirol snižuje projevy nedostatku dopaminu stimulací dopaminergních receptorů ve
striatu.

Farmakodynamické účinky
Ropinirol působením na hypotalamus a hypofýzu inhibuje sekreci prolaktinu.

Klinická účinnost a bezpečnost
36týdenní, dvojitě zaslepená, zkřížená studie probíhající ve třech obdobích provedená se 161 pacienty
s časnou fází Parkinsonovy choroby (SK&F-101468\168) porovnávala účinnost a bezpečnost tablet
ropinirolu s prodlouženým uvolňováním (Requip Modutab) a tablet ropinirolu s okamžitým
uvolňováním v monoterapii a prokázala non-inferioritu při použití přípravku Requip Modutab
v porovnání s terapií tabletami s okamžitým uvolňováním při hodnocení primárního cílového
parametru účinnosti, tj. léčebného rozdílu ve změně od vstupu do studie na základě skóre motorického
vyšetření UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) (bylo definováno tříbodové rozpětí non-
inferiority pro skóre motorického vyšetření UPDRS). Upravený střední rozdíl léčby mezi přípravky
Requip Modutab a tabletami s okamžitým uvolňováním v ovlivnění primárního ukazatele účinnosti
studie byl -0,7 bodu (95% CI: [-1,51; 0,10], p = 0,0842).

Po převedení z užívání tablet s okamžitým uvolňováním na přípravek Requip Modutab ze dne na den
nedošlo ke zhoršení profilu nežádoucích účinků a méně než 3 % pacientů vyžadovala úpravu
dávkování (zvýšení o jednu hladinu v dávkovacím schématu).

24týdenní, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, paralelní studie hodnotila účinnost a bezpečnost
přípravku Requip Modutab v adjuvantní terapii u pacientů s Parkinsonovou chorobou, jejichž stav
nebyl optimálně kontrolován levodopou (SK&F-101468\169) a prokázala klinicky relevantní
a statisticky signifikantní superioritu ve srovnání s placebem při hodnocení primárního cílového
parametru účinnosti, tj. změny od vstupu do studie v „awake time off“ (tj. čas strávený ve stavu špatné
pohyblivosti) (upravený střední rozdíl v léčbě byl -1,7 hodin (95% CI: [-2,34; -1,09], p< 0,0001).

Pravděpodobnost, že pacient léčený přípravkem Requip Modutab bude reagovat na léčbu podle škály
globálního zlepšení CGI, byla 4x větší než u pacienta s placebem (Requip Modutab 42 %: tablety
s okamžitým uvolňováním 14 %) (odds ratio 4,4 (95% CI: [2,63; 7,20], p< 0,001). Pravděpodobnost,
že pacient léčený přípravkem Requip Modutab bude reagovat na léčbu, v ovlivnění složeného
koncového parametru účinnosti vyjádřeného 20% snížením dávky levodopy a 20% poklesem „off“
stavu od vstupu do studie, byla rovněž více než 4násobná ve srovnání s pacientem s placebem (Requip

Modutab 54 %: tablety s okamžitým uvolňováním 20 %) (odds ratio 4,3 (95% CI: [2,73; 6,78],
p< 0,001), zatímco šance pacienta léčeného přípravkem Requip Modutab, že bude vyžadovat
znovuzavedení léčby levodopou po snížení dávky, byla 5násobně nižší než u pacienta s placebem
(Requip Modutab 7 %: tablety s okamžitým uvolňováním 28 %) (odds ratio 0,2 (95% CI: [0,09; 0,34],
p< 0,001).

Toto zjištění bylo podpořeno klinicky a statisticky významnou superioritou nad placebem
v sekundárních parametrech účinnosti, tj. změnou od vstupu do studie v celkovém „awake time on“ (tj.
čas strávený ve stavu dobré pohyblivosti) (+1,7 hodin (95% CI: [1,06; 2,33], p< 0,0001) a v celkovém
„awake time on“ bez obtěžujících dyskinezí (+1,5 hodin (95% CI: [0,85; 2,13], p< 0,0001). Důležité
je, že od vstupu do studie nebylo zjištěno žádné zvýšení v „awake time on“ s obtěžujícími
dyskinezemi, a to ani na základě údajů z denních karet, ani z údajů UPDRS skóre.

Ve 24. týdnu byla střední dávka testovaného přípravku 18,8 mg/den u ropinirolu s prodlouženým
uvolňováním (Requip Modutab) a 20,0 mg/den ekvivalentu placeba.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ropinirolu je konzistentní mezi zdravými dobrovolníky, pacienty s Parkinsonovou
nemocí i pacienty s RLS (restless leg syndrome).

U všech lékových forem (IR= přípravek s okamžitým uvolňováním, PR= přípravek s prodlouženým
uvolňováním i CR= přípravek s řízeným uvolňováním) byla pozorována výrazná interindividuální
variabilita farmakokinetických parametrů. Biologická dostupnost ropinirolu je u všech lékových forem
(IR, PR i CR) přibližně 50 % (36 – 57 %).

Absorpce

Po perorálním podání přípravku Requip Modutab se plazmatické koncentrace zvyšují pomalu, přičemž
Cmax se dosáhne průměrně za 6 hodin.
Ve steady-state studii, ve které dostávali pacienti s Parkisonovou chorobou jedenkrát denně 12 mg
ropinirolu s prodlouženým uvolňováním, zvýšilo jídlo s vysokým obsahem tuků systémovou expozici
ropinirolu, což se projevilo průměrně 20% zvýšením AUC a průměrně 44% zvýšením Cmax
a prodloužením tmax o 3 hodiny. Nicméně ve studiích, které prokazovaly bezpečnost a účinnost
přípravku Requip Modutab, byli pacienti poučeni, aby užívali přípravek Requip Modutab nezávisle na
jídle.

Distribuce

Vazba ropinirolu na plazmatické bílkoviny je nízká (10 – 40 %). V souladu se svojí vysokou
lipofilitou vykazuje ropinirol velký distribuční objem (přibližně 7 l/kg).

Biotransformace

Ropinirol je převážně metabolizován působením izoenzymu CYP1A2 a jeho metabolity jsou
eliminovány zejména močí. Hlavní metabolit je na zvířecích modelech, ve kterých byla hodnocena
dopaminergní funkce, přinejmenším 100krát méně účinný než ropinirol.

Eliminace

Ropinirol je ze systémové cirkulace eliminován s průměrným eliminačním poločasem přibližně
hodin.
Zvýšení systémové expozice ropinirolu (Cmax a AUC) je v rozsahu terapeutických dávek přibližně
lineární. Po jednorázovém a opakovaném perorálním podání není pozorována žádná změna v perorální
clearance ropinirolu.


Zvláštní populace
Starší pacienti:
Perorální clearance ropinirolu je u starších pacientů (65 let a starších) snížena přibližně o 15 % ve
srovnání s mladšími pacienty. U starších pacientů není nutná úprava dávkování.

Porucha funkce ledvin:
U pacientů s Parkinsonovou chorobou a s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebyly
pozorovány žádné změny farmakokinetiky ropinirolu.

U pacientů v koncovém stádiu onemocnění ledvin, kteří podstupují pravidelnou hemodialýzu, byla
perorální clearance ropinirolu snížena přibližně o 30 %. Doporučená maximální dávka je omezena na
18 mg/den (viz bod 4.2).

Těhotenství:
Fyziologické změny v těhotenstvi (včetně snížení aktivity CYP1A2) postupně mohou vést ke zvýšení
systémové expozice ropinirolu u matky (dosažení přibližně dvojnásobného zvýšení během třetího
trimestru na základě fyziologického farmakokinetikého modelu).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U laboratorních zvířat nezpůsoboval ropinirol žádné příznaky závažné nebo ireverzibilní toxicity při
dávkách 15 mg/kg (opice), 20 mg/kg (myši) ani 50 mg/kg (potkani); 0,9; 0,4 a 2,8násobek
(u Parkinsonovy choroby) nebo 8,8; 3,5 a 27násobek (u syndromu neklidných nohou) průměrné AUC
u člověka při maximální doporučené dávce. Toxikologický profil léčiva je zásadně určen jeho
farmakologickým účinkem (změny chování, hypoprolaktinemie, snížení krevního tlaku a srdeční
frekvence, ptóza a salivace).

Genotoxicita
Genotoxicita nebyla v obvyklém souboru in vitro a in vivo testů pozorována.

Kancerogenita, mutagenita
Ve dvouletých studiích provedených na myších a potkanech v dávkách až 50 mg/kg nebyl u myší
prokázán kancerogenní účinek. U potkanů byly jedinými lézemi souvisejícími s ropinirolem
hyperplazie Leydigových buněk a testikulární adenom, které byly vyvolány hypoprolaktinemickým
účinkem ropinirolu. Tyto léze se považují za druhově specifický jev a nepředstavují nebezpečí
s ohledem na klinické používání ropinirolu.

Reprodukční toxicita
Ve studiích fertility na potkanech byly pozorovány účinky na implantaci způsobené účinky ropinirolu
na prolaktin (snížení hladiny prolaktinu). U člověka je pro implantaci u žen zásadní choriový
gonadotropin (ne prolaktin). U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na samčí plodnost.

Parkinsonova choroba
Podávání ropinirolu březím samicím potkanů v dávkách toxických pro samici vedlo ke snížení
hmotnosti plodu po dávce 60 mg/kg, zvýšení počtu fetálních úmrtí po dávce 90 mg/kg a malformací
prstů po dávce 150 mg/kg [3,4; 5,1 a 8,5násobek průměrné AUC při maximální doporučené dávce
u člověka]. Po dávce 120 mg/kg (6,8násobek průměrné AUC u člověka při maximální doporučené
dávce) nebyl prokázán teratogenní účinek u potkanů, ani nebylo zaznamenáno, že by došlo k ovlivnění
organogeneze u králíků při samostatném podání 20 mg/kg (9,5násobek průměrné Cmax u člověka při
maximální doporučené dávce). Nicméně při dávce ropinirolu 10 mg/kg (4,8násobek průměrné Cmax
u člověka při maximální doporučené dávce) podávané králíkům v kombinaci s perorální L-dopou byl
zaznamenán vyšší výskyt a závažnost malformací prstů než u samotné L-dopy.

Syndrom neklidných nohou

Podávání ropinirolu březím samicím potkanů v dávkách toxických pro samici vedlo ke snížení
hmotnosti plodu po dávce 60 mg/kg, zvýšení počtu fetálních úmrtí po dávce 90 mg/kg a malformací
prstů po dávce 150 mg/kg (33; 49 a 81násobek průměrné AUC u člověka při maximální doporučené
dávce). Po dávce 120 mg/kg (65násobek průměrné AUC u člověka při maximální doporučené dávce)
nebyl prokázán teratogenní efekt u potkanů, ani nebylo zaznamenáno, že by došlo k ovlivnění
organogeneze u králíků při samostatném podání 20 mg/kg (60násobek průměrné Cmax u člověka při
maximální doporučené dávce). Nicméně při dávce ropinirolu 10 mg/kg (30násobek průměrné Cmax
u člověka při maximální doporučené dávce) podávané králíkům v kombinaci s perorální L-dopou byl
zaznamenán vyšší výskyt a závažnost malformací prstů než u samotné L-dopy.

Ve studii po jednorázovém podání ropinirolu 0,5 mg/kg u laktujících potkanů se ukázalo, že ropinirolu
příbuzné látky přecházejí v malých množstvích do mléka (přibližně 0,01 % dávky na mládě).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Hypromelóza 2208, monohydrát laktózy, sodná sůl karmelózy, hydrogenovaný ricinový olej,
maltodextrin, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, glycerol-dibehenát, mannitol
(E 421), povidon 40, žlutý oxid železitý (E 172).

Potahová vrstva
Requip Modutab 2 mg (růžová potahová vrstva):
Hypromelóza 2910, oxid titaničitý (E 171), makrogol 400, červený oxid železitý (E 172), žlutý oxid
železitý (E 172).

Requip Modutab 4 mg (světle hnědá potahová vrstva):
Hypromelóza 2910, oxid titaničitý (E 171), makrogol 400, oranžová žluť (E 110), indigokarmín
(E 132).

Requip Modutab 8 mg (červená potahová vrstva):
Hypromelóza 2910, oxid titaničitý (E 171), makrogol 400, červený oxid železitý (E 172), černý oxid
železitý (E 172), žlutý oxid železitý (E 172).

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

Requip Modutab 2 mg: 2 roky
Requip Modutab 4 mg: 3 roky
Requip Modutab 8 mg: 3 roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Druh obalu


Neprůhledný PVC/PCTFE/Al blistr, krabička nebo neprůhledný dětský bezpečnostní
PVC/PE/PVdC/Al papír blistr, krabička.

Velikost balení

Requip Modutab 2 mg:
balení „Starter Pack“ obsahující 42 tablet s prodlouženým uvolňováním (7 tablet na 1. týden, 14 tablet
na 2. týden a 21 tablet na 3. týden) a balení obsahující 28 nebo 84 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Requip Modutab 4 mg:
balení obsahující 28 nebo 84 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Requip Modutab 8 mg:
balení obsahující 28 nebo 84 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Requip Modutab 2 mg: 27/461/07-C
Requip Modutab 4 mg: 27/463/07-C
Requip Modutab 8 mg: 27/464/07-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 16. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 6.