METRONIDAZOLE NORIDEM - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Metronidazole Noridem 5 mg/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

100 ml infuzního roztoku obsahuje metronidazolum 500 mg.
Jeden ml infuzního roztoku obsahuje metronidazolum 5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: tento léčivý přípravek obsahuje 13,51 mmol (nebo 310,58 mg)
sodíku na 100 ml.
Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 0,14 mmol (3,11 mg) sodíku. Je třeba je vzít v úvahu u pacientů
s dietou s nízkým obsahem sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok.

Čirý, bez viditelných částic, téměř bezbarvý až nažloutlý roztok.

pH: 4,5–6,0
Osmolalita: 270–310 mosmol/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Metronidazole Noridem 5 mg/ml infuzní roztok je u dospělých, dospívajících a dětí indikován k
profylaxi a léčbě infekcí, u nichž je podezření, že příčinou jsou citlivé anaerobní mikroorganismy (viz
body 4.4 a 5.1).
- Profylaxi pooperačních infekcí, u nichž se očekává, že původcem jsou anaerobní bakterie
(gynekologické a intraabdominální operace).
- Léčba peritonitidy, abscesu mozku, nekrotizující pneumonie, osteomyelitidy, puerperální sepse,
abscesu v pánevní oblasti a pooperačních infekcí ran, ze kterých byly izolovány patogenní
anaeroby.

Léčba pacientů s bakteriemií, ke které dochází v souvislosti s některou z výše uvedených infekcí.

U smíšené aerobní a anaerobní infekce mají být kromě přípravku Metronidazole Noridem používána
antibiotika vhodná pro léčbu aerobní infekce.

Profylaktické použití je vždy indikováno před operacemi s vysokým rizikem anaerobních infekcí
(gynekologické a intraabdominální operace).

- Těžká střevní a jaterní amebiáza.

Je třeba vzít v úvahu oficiální pokyny pro vhodné použití antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávkování je třeba upravit podle individuální odpovědi pacienta na léčbu, podle věku a tělesné
hmotnosti a podle druhu a závažnosti onemocnění.

Má se řídit následujícími doporučeními:

Amebiáza
1,50 g denně (500 mg třikrát denně, intravenózní infuze).
U hepatické amebiázy, ve stádiu abscesu, musí být absces souběžně evakuován s léčbou
metronidazolem.

Doba léčby: 5–10 dní.

Léčba anaerobních infekcí
500 mg (100 ml) každých 8 hodin. Alternativně může být podáváno 1000–1500 mg denně jako
jednorázová dávka.
Délka léčby závisí na její účinnosti. Ve většině případů je léčba po dobu 7 dnů dostatečná. V klinicky
indikovaných případech může pokračovat i po uplynutí této doby. (Viz též bod 4.4)

Profylaxe pooperačních infekcí způsobených anaerobními bakteriemi
Podá se dávka 500 mg, jejíž aplikace má být dokončena asi 1 hodinu před operací. Dávka se
opakuje po 8 a 16 hodinách.

Starší pacienti
U starších pacientů je doporučována zvýšená opatrnost, zvláště při vysokých dávkách, protože jsou k
dispozici pouze omezené informace o úpravě dávkování.

Pediatrická populace

Amebiáza
35–50 mg/kg/den intravenózně, rozděleno na 3 dávky po dobu 5–10 dnů. Maximální dávka mg/den nesmí být překročena.
U hepatické amebiázy ve stádiu abscesu, musí být absces souběžně evakuován s léčbou
metronidazolem.

Léčba anaerobních infekcí

Děti ve věku od 8 týdnů do 12 let
Obvyklá denní dávka je 20–30 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně v jedné dávce nebo rozdělena
na 7,5 mg na kg tělesné hmotnosti každých 8 hodin. Denní dávka může být zvýšena na 40 mg na kg
tělesné hmotnosti v závislosti na závažnosti infekce.

Novorozenci a kojenci ve věku do 8 týdnů
15 mg na kilogram tělesné hmotnosti jako jednorázová dávka denně nebo rozdělena na 7,5 mg na kg
tělesné hmotnosti každých 12 hodin.

U novorozenců s gestačním věkem menším než 40 týdnů může dojít během prvního týdne života k
akumulaci metronidazolu; proto mají být koncentrace metronidazolu v séru po několika dnech léčby
sledována.

Doba trvání léčby je obvykle 7 dní.

Profylaxe pooperačních infekcí způsobených anaerobními bakteriemi

Děti mladší 12 let
20–30 mg/kg tělesné hmotnosti jako jednorázová dávka podaná 1–2 hodiny před operací.

Novorozenci s gestačním věkem menším než 40 týdnů
10 mg/kg tělesné hmotnosti jako jednorázová dávka před operací

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Pro tuto populaci jsou k dispozici omezené údaje. Tyto údaje nenaznačují potřebu snížení dávky (viz
bod 5.2).
U pacientů podstupujících hemodialýzu by měla být konvenční dávka metronidazolu naplánována po
hemodialýze v dialyzačních dnech, aby se kompenzovalo odstranění metronidazolu během postupu.
U pacientů s renálním selháním, kteří podstupují přerušovanou peritoneální dialýzu (IDP) nebo
nepřetržitou ambulantní peritoneální dialýzu (CAPD), není nutná žádná rutinní úprava dávky.

Pacienti s poruchou funkce jater
Protože při těžké poruše funkce jater je poločas metronidazolu v séru prodloužený a plazmatická
clearance opožděná, pacienti s těžkou poruchou funkce jater budou potřebovat dávky snížit (viz bod
5.2).

U pacientů s jaterní encefalopatií má být denní dávka snížena na jednu třetinu a může být podána
jednou denně (viz bod 4.4).

Způsob podání
Intravenózní podání.
Obsah jedné infuzní lahvičky má být infundován pomalu intravenózně, tj. 100 ml minimálně po
dobu 20 min, ale obvykle se podává déle než jednu hodinu.

Souběžně předepsaná antibiotika musí být podávána odděleně.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na metronidazol nebo jiné nitroimidazolové deriváty nebo na kteroukoli pomocnou
látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů léčených vysokými dávkami metronidazolu nebo u pacientů s dlouhodobou léčbou
metronidazolem jsou doporučeny pravidelné klinické a laboratorní kontroly (včetně monitorování
krevního obrazu), zejména pak v případě poruch krvetvorby, závažné infekce a těžké hepatalní
insuficience.

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo s poruchou hematopoezy (např. granulocytopenie) má
být metronidazol použit pouze tehdy, pokud jeho očekávané přínosy jednoznačně převažují
potenciální riziko.

Metronidazol se metabolizuje především oxidací v játrech. Podstatná porucha clearance metronidazolu
může nastat v přítomnosti pokročilé jaterní insuficience. Významná kumulace může nastat u pacientů
s jaterní encefalopatií a výsledné vysoké koncentrace metronidazolu v plazmě mohou přispět k
symptomům encefalopatie. Metronidazol má být proto podáván s opatrností pacientům s hepatální
encefalopatií (viz bod 4.2).

Vzhledem k riziku zhoršení příznaků má být metronidazol u pacientů s akutními nebo chronickými
závažnými systémovými onemocněními periferních nervů a centrálního nervového systému používán
pouze tehdy, pokud jejich očekávané přínosy jasně převažují nad potenciálními riziky.

U pacientů léčených metronidazolem byly hlášeny záchvaty křečí, myoklonus a periferní neuropatie,
charakterizované hlavně necitlivostí nebo paresteziemi končetin. Objevení abnormálních
neurologických příznaků vyžaduje okamžité opakované vyhodnocení poměru prospěch/riziko pro
případ dalšího pokračování léčby (viz bod 4.8).

V případě těžkých hypersenzitivních reakcí (např. anafylaktického šoku, viz také bod 4.8) musí být
léčba přípravkem Metronidazole Noridem okamžitě přerušena a započato s neodkladnou léčbou,
prováděnou kvalifikovanými zdravotnickými odborníky.

Těžký přetrvávající průjem, který se objeví během léčby nebo v následujících týdnech v důsledku
možné pseudomembranózní kolitidy (ve většině případů vyvolané bakterií Clostridium difficile), viz
bod 4.8. Toto střevní onemocnění vyvolané antibiotickou terapií, může být život ohrožující a
vyžaduje okamžitou odpovídající léčbu. Nesmí se podat antiperistaltika.

Délka léčby metronidazolem nebo léky obsahujícími jiné nitroimidazoly nemá překročit 10 dnů.
Pouze ve specifických vybraných případech, je-li to nezbytně nutné, může být léčba prodloužena,
ale musí být provázena patřičným klinických a laboratorním monitorováním. Opakování léčby má
být omezeno na minimum a pouze pro zvláštní vybrané případy. Tato omezení se musí striktně
dodržovat, protože nelze bezpečně vyloučit možný rozvoj mutagenní aktivity metronidazolu a
protože v pokusech na zvířatech byl zaznamenán nárůst výskytu určitých tumorů.

Prodloužená léčba metronidazolem může být provázena depresí kostní dřeně, což vede k poruše
hematopoezy. Projevy viz bod 4.8. Během prodloužené léčby je nutné pečlivé monitorování
krevního obrazu.

Tento léčivý přípravek obsahuje 310,58 mg sodíku v jedné lahvičce, což odpovídá přibližně 15,5%
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého podle WHO, který činí
g sodíku.

Interference s laboratorními testy
Metronidazol interferuje se spektrofotometrickým stanovením ALT, AST, LDH, triacylglycerolů a
glukosy s následujícím snížením hodnot (případně až na 0).

Metronidazol je vysoce absorbován na vlnové délce, na které je stanovován nikotin-amid-adenin
dinukleotid (NADH). Proto zvýšená koncentrace jaterních enzymů může být metronidazolem
maskována při průběžných metodách a cílová hodnota redukcí NADH snížena. Byly hlášeny
neobvykle nízké koncentrace jaterních enzymů, včetně nulových hodnot.

Pacienti mají být upozorněni, že metronidazol může ztmavit moč.

U přípravků obsahujících metronidazol pro systémové použití byly hlášeny případy závažné
hepatotoxicity/akutní selhání jater, včetně fatálních případů s velmi rychlým nástupem po zahájení
léčby u pacientů s Cockayneovým syndromem. V této populaci má být metronidazol používán po
pečlivém posouzení přínosu a rizika a pouze v případě, že není k dispozici alternativní léčba. Testy
jaterních funkcí musí být provedeny těsně před začátkem léčby, po celou dobu a po ukončení léčby,
dokud nejsou hodnoty jaterních funkcí v normálních rozmezích nebo až do dosažení základních
hodnot. Pokud se testy jaterních funkcí během léčby výrazně zvýší, podávání přípravku má být
přerušeno.

Pacienti s Cockayneovým syndromem mají být poučeni, aby okamžitě informovali svého lékaře o
všech symptomech možného poškození jater a léčba metronidazolem má být ukončena.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce s ostatními přípravky

Amiodaron
Při současném podávání metronidazolu s amiodaronem byly hlášeny prodloužení intervalu QT a
torsade de pointes. Je-li amiodaron podáván současně s metronidazolem je vhodné monitorovat QT
interval na EKG. Pacienty, kteří nejsou při léčbě hospitalizováni, je třeba upozornit, aby věnovali
pozornost symptomům, jako závratě, palpitace nebo synkopa, které mohou být známkou výskytu
torsades de pointes.

Barbituráty
Fenobarbital může zvýšit metabolizmus metronidazolu v játrech, snižuje jeho plazmatický poločas
na 3 hodiny.

Busulfan
Souběžné podávání s metronidazolem může vést k signifikantnímu zvýšení plazmatických
koncentrací busulfanu. Mechanizmus interakce nebyl dosud popsán. Souběžné podání s
metronidazolem je nutno vyloučit pro potenciální těžkou toxicitu a mortalitu spojenou se zvýšením
plazmatických hladin busulfanu.

Karbamazepin
Metronidazol může inhibovat metabolizmus karbamazepinu a v důsledku toho vést ke zvýšení
plazmatických koncentrací.

Cimetidin
Souběžně podávaný cimetidin může v izolovaných případech snížit eliminaci metronidazolu, což
následně vede ke zvýšení koncentrací metronidazolu v séru.

Antikoncepční přípravky
Některá antibiotika mohou ve výjimečných případech snižovat účinnost perorální antikoncepce
interferencí bakteriální hydrolýzy steroidních konjugátů ve střevě, a tím snižovat reabsorpci
nekonjugovaných steroidů. Proto se snižují plazmatické hladiny aktivních steroidů. Tato neobvyklá
interakce se může objevit u žen s vysokým vylučováním steroidních konjugátů žlučí. Existují
případové zprávy o selhání perorální antikoncepce v souvislosti s různými antibiotiky např. ampicilin,
amoxicilin, tetracykliny a také metronidazol.

Kumarinové deriváty
Současná léčba s metronidazolem může potencovat jejich antikoagulační účinek a zvýšit riziko
krvácení jako důsledek sníženého odbourávání v játrech. Může být nutná úprava dávek
antikoagulancií.

Cyklosporin
Během souběžné léčby cyklosporinem a metronidazolem existuje riziko zvýšení sérových
koncentrací cyklosporinu. Je nutné časté monitorování hladin cyklosporinu a kreatininu.

Disulfiram
Souběžné podávání disulfiramu může vést ke stavům zmatenosti nebo dokonce psychotickým
reakcím. Kombinace obou musí být vyloučena.

Fluoruracil
Metronidazol inhibuje metabolizmus souběžně podaného fluoruracilu, tj. plazmatická koncentrace
fluoruracilu je zvýšená.

Lithium
Při souběžném podávání metronidazolu a lithných solí je nutná zvýšená opatrnost, protože během
léčby metronidazolem byly pozorovány zvýšené sérové koncentrace lithia. Léčba lithiem má být před
podáním metronidazolu zkrácena nebo ukončena. Plazmatické koncentrace lithia, kreatininu a
elektrolytů mají být monitorovány u pacientů léčených lithiem, zatímco dostávají metronidazol.

Mofetil-mykofenolát
Látky, které mění gastrointestinální flóru (např. antibiotika) mohou snižovat perorální biologickou
dostupnost přípravků s kyselinou mykofenolovou. Při souběžné léčbě s antiinfektivy se doporučuje
pečlivé klinické i laboratorní monitorování známek sníženého imunosupresivního účinku kyseliny
mykofenolové.

Fenytoin
Metronidazol inhibuje metabolizmus souběžně podávaného fenytoinu, tj. plazmatické koncentrace
fenytoinu jsou zvýšené. Na druhou stranu při souběžném podávání s fenytoinem je účinnost
metronidazolu snížená.

Takrolimus
Souběžné podávání s metronidazolem může vést ke zvýšení koncentrace takrolimu v krvi.
Předpokládaným mechanizmem je inhibice metabolizmu takrolimu v játrech pomocí CYP 3A4.
Takrolimus v krvi a renální funkce mají být často kontrolovány a podle nich upraveno dávkování,
zejména při zahájení či ukončování léčby metronidazolem u pacientů, kteří jsou stabilizováni při
podávání takrolimu

Další formy interakce
Alkohol
Požívání alkoholických nápojů během léčby metronidazolem musí být vyloučeno vzhledem k
možným nežádoucím reakcím, jako jsou závratě a zvracení (disulfiramový efekt).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen viz bod 4.5/ Antikoncepce.

Těhotenství
Bezpečné použití metronidazolu během těhotenství nebylo dostatečně doloženo. Zejména podání
metronidazolu během těhotenství rozporuplné. Některé studie ukazují zvýšený počet malformací. V
pokusech na zvířatech nevykazoval metronidazol teratogenní účinek (viz bod 5.3).
Během prvního trimestru má být přípravek Metronidazole Noridem použit pouze k léčbě závažných,
život ohrožujících infekcí v případě, kde není žádná bezpečnější alternativa. Během druhého a
třetího trimestru má být přípravek Metronidazole Noridem také použit k léčbě infekcí pouze,
převyšuje-li přínos jednoznačně možné riziko.

Kojení
Vzhledem k tomu, že metronidazol prostupuje do mateřského mléka, má být kojení během léčby
přerušeno. Vzhledem k prodlouženému poločasu metronidazolu se má kojení po skončení léčby
metronidazolem obnovit až po 2–3 dnech.

Fertilita
Studie na zvířatech poukazují pouze na potenciální negativní vliv metronidazolu na mužský
reprodukční systém, pokud byly podány vysoké dávky, které přesahují maximální doporučenou dávku
pro člověka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přestože jsou podmínky podávání neslučitelné s řízením vozidel a obsluhou strojů, pacienti mají být
varováni před možným rizikem závratí, zmateností, halucinací, křečí nebo poruch zraku a mají být
upozorněni, aby v případě výskytu těchto potíží neřídili nebo neobsluhovali stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou hlavně spojeny s prodlouženou dobou léčby nebo podáváním vysokých
dávek. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky zahrnují nauzeu, abnormální chuťové vjemy a riziko
neuropatie v případě dlouhotrvající léčby.

V následujícím seznamu je k určení frekvence nežádoucích účinků použito následující konvence:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Třída orgánových
systémů
(MedDRA)
Časté
(≥ 1/100 až
< 1/10)
Vzácné
(≥ 1/10 000 až
< 1/1 000)
Velmi vzácné
(< 1/10 000)
Není známo
(z dostupných
údajů nelze určit)
Infekce a infestace Kandidová
superinfekce
(genitální
infekce)
Pseudomembranózní
kolitida, která se může
objevit během léčby
nebo po ní projevující
se jako závažný
perzistující průjem.
Podrobné informace
týkající se emergentní
léčby (viz bod 4.4)

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Granulocytopenie,
agranulocytóza,
trombocytopenie,
pancytopenie. Viz
bod 4.Leukopenie,
aplastická anémie
Poruchy
imunitního systému
Závažné akutní
systémové
hypersenzitivní
reakce: anafylaxe až
anafylaktický šok (viz
bod 4.4).
Mírné až středně
závažné
hypersenzitivní
reakce, např. kožní
reakce (viz níže
Poruchy kůže a
podkožní tkáně),
angioedém
Poruchy
metabolism a
výživy
Anorexie
Psychiatrické
poruchy
Psychotické
poruchy, včetně
stavů zmatenosti,
halucinace
Deprese
Poruchy nervového
systému
Encefalopatie,
horečka, bolest
hlavy, poruchy
vidění a pohybu,
ataxie, dysartrie,
Somnolence nebo
insomnie,
myoklonus,
záchvaty, periferní
neuropatie
vertigo ospalost,
závratě, křeče
projevující se jako
parestezie, bolest,
neobvyklý
(“chlupatý”) pocit
na kůži a brnění v
končetinách,
aseptická
meningitida
Když se objeví
křeče nebo známky
periferní neuropatie,
má být o tom
neodkladně
informován
ošetřující lékař viz
bod 4.Poruchy oka Poruchy vidění,
např. diplopie,
myopie
Okulogyrická krize,
optická
neuropatie/neuritis
(izolované případy)
Srdeční poruchy Změny EKG jako je
zploštění T-vlny

Gastrointestinální
poruchy
Zvracení, nauzea,
průjem, glositida a
stomatitida, říhání s
pocitem hořkosti v
ústech, tlak v
epigastriu, kovová
chuť, povlak jazyka
(“chlupatý jazyk”),
dysfagie
(způsobená
centrálním
nervovým účinkem
metronidazolu)
Poruchy jater a
žlučových cest

Abnormální
hodnoty jaterních
enzymů a
bilirubinu
hepatitida,
žloutenka,
pankreatitida

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alergické kožní
reakce, např.
pruritus, urtikarie
Stevens-Johnsonův
syndrom
Toxická
epidermální
nekrolýza,
erythema
multiforme
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie, artralgie
Poruchy ledvin a
močových cest

Tmavé zbarvení
moči (způsobené
metabolity
metronidazolu)

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Iritace žíly (až
tromboflebitida) po
intravenózní
aplikaci, stavy
slabosti, horečka

Pediatrická populace

Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí je stejná jako u dospělých.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Jako známky a příznaky předávkování se mohou objevit nežádoucí účinky, které jsou uvedeny v bodě
4.8. Jednorázové dávky metronidazolu až do 12 g byly hlášeny při sebevražedném pokusu a při
náhodném předávkování. Symptomy byly omezeny na zvracení, ataxii a lehkou dezorientaci.

První pomoc
Neexistuje žádná specifická léčba nebo antidota při masivním předávkování metronidazolem. V
případě nutnosti může být metronidazol účinně eliminován hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, imidazolové deriváty
ATC: J01XD0l

Mechanismus účinku
Samotný metronidazol je neúčinný. Je to stabilní sloučenina schopná proniknout do mikroorganismů.
V anaerobních podmínkách jsou nitroso-radikály působící na DNA tvořeny z metronidazolu
mikrobiální pyruvát-ferredoxin-oxidoreduktázou s oxidací ferredoxinu a flavodoxinu. Nitroso-
radikály tvoří adukty se základními páry DNA, což vede k štěpení řetězce DNA a následně ke smrti
buněk.

Vztah PK/PD
Metronidazol působí v závislosti na koncentraci. Účinnost metronidazolu závisí hlavně na kvocientu
maximální sérové koncentrace (cmax) a minimální inhibiční koncentraci (MIC) relevantní pro příslušný
mikroorganismus.

Hraniční hodnoty
Pro testování metronidazolu se používají obvyklé diluční řady. Následující minimální inhibiční
koncentrace byla stanovena pro rozlišení suspektních a rezistentních mikroorganismů.

EUCAST (EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, verze 8.0, leden
2018) jsou hraniční hodnoty oddělující senzitivní (S) od rezistentních organismů (R) následující:

Organismus Senzitivní Rezistentní
Clostridium difficile1 ≤ 2 mg/l > 2 mg/l
Ostatní grampozitivní anaeroby ≤ 4 mg > 4 mg/l
Gramnegativní anaeroby ≤ 4 mg > 4 mg/l
Hraniční hodnoty jsou založeny na epidemiologických hraničních hodnotách (ECOFF), které
rozlišují izoláty divokého typu od těch, které mají sníženou citlivost.

Seznam citlivých a rezistentních mikroorganizmů

Obecně citlivé druhy
Anaeroby
Clostridium difficile°
Clostridium perfringens°∆
Fusobacterium spp.°
Peptococcus spp.°
Peptostreptococcus spp.°
Porphyromonas spp.°
Prevotella spp.
Veillonella spp.°
Bacteroides fragilis
Ostatní mikroorganizmy
Entamoeba histolytica°
Gardnerella vaginalis°
Giardia lamblia°
Trichomonas vaginalis°

Druhy, u kterých může být problém se získanou rezistencí
Gramnegativní aeroby
Helicobacter pylori
Anaeroby

Inherentně rezistentní organismy
Všechny aeroby
Grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus spp.
Staphylococcus spp.
Streptococcus spp.
Gramnegativní mikroorganismy
Enterobacteriaceae
Haemophilus spp.

° V době uveřejnění této tabulky nejsou k dispozici aktuální data. V základní literatuře,
publikovaných standardních referencích a doporučeních terapie se citlivost těchto druhů
předpokládá. Δ
Používají se pouze u pacientů alergických na penicilin.

Mechanismy rezistence na metronidazol
Mechanismy rezistence na metronidazol jsou stále chápány jen částečně. Kmeny Bacteroides, které
jsou rezistentní na metronidazol, mají geny kódující nitroimidazolové reduktázy, které konvertují
nitroimidazoly na aminoimidazoly. Proto je tvorba antibakteriálně účinných nitroso- radikálů
inhibována.
Existuje plná zkřížená rezistence mezi metronidazolem a jinými deriváty nitroimidazolu (tinidazol,
ornidazol, nimorazol). Prevalence získané rezistence jednotlivých druhů se může lišit v závislosti na
regionu a čase. Proto zejména pro odpovídající léčbu závažných infekcí mají být k dispozici specifické
místní informace týkající se rezistence. Pokud existují pochybnosti o účinnosti metronidazolu z
důvodu lokální rezistence, je třeba vyhledat odborné rady. Zvláště v případě závažných infekcí nebo
selhání léčby je nutná mikrobiologická diagnostika včetně stanovení druhu mikroorganismu a jeho
citlivosti na metronidazol.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Metronidazol se snadno vstřebává z gastrointestinálního traktu a perorální biologická dostupnost je >
90%. V důsledku toho stejná dávka v mg bude mít za následek podobnou expozici (AUC) při změně z
intravenózního na perorální podávání.
Vzhledem k tomu, že Metronidazole Noridem 5 mg/ml infuzní roztok je podáván intravenózně,
biologická dostupnost je 100%.

Distribuce
- Intravenózní injekce 500 mg metronidazolu po jedorázové infuzi vede ke konci 20minutové
infuze k průměrném maximu 18 μg/ml.
- Opakovaný příjem každých 8 hodin má za následek stejné průměrné maximum.
- Infuze každých 12 hodin vede k průměrnému maximu 13 μg/ml.
- Plazmatický poločas je 8–10 hodin.
- Vazba na plazmatické bílkoviny je nízká: méně než 10%.
- Difuze je rychlá a rozsáhlá: v plicích, ledvinách, játrech, kůži, žluči, CSF, slinách, ejakulátu,
vaginálním sekretu.

Metronidazol prochází placentární bariérou a vylučuje se do mateřského mléka.

Biotransformace
Produkují se dva nekonjugované metabolity, které vykazují antibakteriální aktivitu (10–30 %).
Metronidazol se metabolizuje v játrech oxidací postranního řetězce a tvorbou glukuronidu. Mezi jeho
metabolity patří produkty oxidace kyselin, hydroxyderiváty a glukuronidy. Hlavním metabolitem v
séru je hydroxylovaný metabolit, hlavní metabolit v moči je kyselý metabolit. Metabolismus se
uskutečňuje převážně mikrosomálními oxidacemi cytochromu P450 v játrech.

Eliminace
Močí je vyloučeno asi 80 % látky; v podobě nezměněné látky méně než 10 %. Malá množství jsou
vyloučena játry. Eliminační poločas je přibližně 8 (6–10) hodin.

Zvláštní skupiny pacientů
Renální insuficience vede ke zpomalenému vylučování pouze nevýznamného stupně. Poločas
eliminace metronidazolu zůstává nezměněn v přítomnosti renálního selhání, avšak tito pacienti
zadržují metabolity metronidazolu. Klinický význam této skutečnosti v současné době není
znám.

Při závažném onemocnění jater lze očekávat zpožděnou plazmatickou clearance a prodloužený
sérový poločas (až 30 hodin).

5.3 Předklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita opakované dávky
Během 12měsíční studie byly u psů po opakovaném podání pozorovány ataxie a třes a u opic
prokázán nárůst hepatocelulární degenerace závislý na dávce.

Mutagenní a tumorigenní potenciál
Metronidazol má mutagenní účinky na bakterie, u kterých byl redukován dusík. Metodologicky
validované výzkumy nepřinesly žádný důkaz opravňující k potvrzení mutagenního účinku na buňky
savců in vitro a in vivo. Při výzkumu lymfocytů pacientů léčených metronidazolem nebyl podán
žádný relevantní důkaz o škodlivém účinku na DNA.
Existují důkazy, které naznačují, že metronidazol je tumorigenní u myší a potkanů. Zvýšila se
incidence tumorů plic u myší (po perorálním podání 3,1násobku maximální doporučené lidské dávky
metronidazolu 1 500 mg/den), zdá se však, že toto není způsobeno genotoxickým mechanismem,
protože změny mutace byly pozorovány u různých orgánů transgenních myší po vysokých dávkách
metronidazolu.

Reprodukční toxicita
U potkanů nebo králíků nebyla pozorována žádná teratogenita nebo embryotoxicita.
Po opakovaném podání potkanům po dobu 26–80 dní byla zjištěna testikulární a prostatická
dystrofie při vysokých dávkách (14,2–28,5násobek maximální doporučené lidské dávky
metronidazolu 1 500 mg/den).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dodekahydrát fosforečnanu sodného
Monohydrát kyseliny citronové
Chlorid sodný
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Vzhledem k tomu, že nebyly provedeny studie kompatibility, tento léčivý přípravek nesmí být mísen s
jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

36 měsíců.
Použijte okamžitě po prvním otevření.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud se nepoužije okamžitě, doba a
podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší
než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud nebylo naředění provedeno za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

„Blow-fill-sealed" lahvička z polypropylenu o objemu 100 ml uzavřená plastovým uzávěrem s
pryžovým těsněním a odtrhovacím kroužkem, nebo plastovým uzávěrem s dvojitým odtrhovacím
kroužkem.

Velikost balení 10, 20 nebo 24 lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze pro jedno použití. Zbývající roztok zlikvidujte. Nepoužívejte, jestliže obal netěsní nebo je
roztok zakalený.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Noridem Enterprises Limited, Evagorou and Makariou 1, Mitsi Building 3, Office 115, Nicosia 1065,
Kypr


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

42/346/17-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 02.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 2.