MELPHALAN ZENTIVA - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Melphalan Zentiva 50 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje melphalanum hydrochloridum odpovídající melphalanum
50 mg.
Jedna injekční lahvička s rozpouštědlem obsahuje 10 ml rozpouštědla.

Po rekonstituci obsahuje jeden ml rekonstituovaného roztoku melphalanum 5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Po rekonstituci jedna injekční lahvička obsahuje 53,5 mg sodíku, 0,4 g ethanolu a 6,2 g
propylenglykolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok

Prášek: Bílý až světle žlutý lyofilizovaný prášek

Rozpouštědlo: Čirý bezbarvý roztok bez viditelných částic
pH rekonstituovaného roztoku je mezi 6,0 a 7,0

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

1) Melfalan je při konvenční intravenózní dávce indikován k léčbě mnohočetného myelomu a
pokročilého karcinomu ovaria.

2) Vysoké intravenózní dávky melfalanu jsou indikovány k léčbě mnohočetného myelomu a
neuroblastomu dětského věku, a to jak při transplantaci hematopoetických kmenových
buněk, tak bez ní.

3) Melfalan podávaný regionální arteriální perfuzí je indikován k léčbě lokalizovaného maligního
melanomu končetin a lokalizovaného sarkomu měkkých tkání končetin.

Ve výše uvedených indikacích se může melfalan použit v monoterapii nebo v kombinaci s jinými
cytotoxickými léčivými přípravky.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba melfalanem má probíhat pod dohledem lékaře se zkušenostmi s použitím protinádorových
terapií.


Obecná informace
Melfalan je určen pouze k intravenóznímu podání a k regionální arteriální perfuzi. V dávkách nad mg/m2 by melfalan neměl být podáván bez záchranné medikace pro hematopoetické kmenové buňky.

Pro intravenózní podání se doporučuje, aby byl melfalan vstřikován pomalu do rychle tekoucího
infuzního roztoku injekčním portem, který je otřený. Pokud přímá injekce do rychle tekoucí infuze
není vhodná, může být melfalan podáván naředěný v infuzním vaku.

Je třeba dbát na to, aby nedošlo k extravazaci melfalanu, a v případech špatného přístupu do periferní
žíly má být zváženo použití centrálního žilního katétru.

Při vysokých dávkách melfalanu, při autologní transplantaci kostní dřeně nebo bez ní, se doporučuje
podání pomocí centrálního žilního katétru. Vzhledem k existujícím rizikům a požadované úrovni
podpůrné péče (viz bod 4.4) má být podávání vysokých dávek melfalanu omezeno na specializovaná
pracoviště s příslušným zařízením a prováděno pouze zkušenými lékaři.

V případě regionální arteriální perfuze je třeba pro podrobnou metodiku nahlédnout do literatury.

Během intravenózního podání chraňte pacienta před vnějším kontaktem s injekčním/infuzním
roztokem melfalanu (viz bod 4.4).

Tromboembolické příhody
Tromboprofylaxe má být podávána nejméně prvních 5 měsíců léčby, zejména u pacientů s dalšími
trombotickými rizikovými faktory. Rozhodnutí o zavedení antitrombotických profylaktických opatření
má být provedeno po pečlivém posouzení existujících rizikových faktorů u každého pacienta (viz body
4.4 a 4.8).

Pokud se u pacienta objeví jakékoliv tromboembolické příhody, musí být léčba přerušena a zahájena
standardní antikoagulační léčba. Jakmile byl pacient stabilizován na antikoagulační léčbě a byly
zvládnuty jakékoliv komplikace thromboembolické příhody, podávání melfalanu v kombinaci s
lenalidomidem a prednisonem nebo thalidomidem a prednisonem nebo dexamethasonem může být
znovu zahájeno v původní dávce v závislosti na posouzení přínosu a rizika. Během léčby melfalanem
má pacient pokračovat v antikoagulační léčbě.

Dávkování

Mnohočetný myelom

Běžná dávka

Melfalan se podává intermitentně, a to v monoterapii nebo v kombinaci s jinými cytotoxickými
přípravky. Podávání prednisonu bylo také zahrnuto do řady režimů.

Při použití v monoterapii je typický intravenózní dávkovací režim melfalanu 0,4 mg/kg tělesné
hmotnosti (16 mg/m2 plochy povrchu těla) opakovaný ve vhodných intervalech (např. každé 4 týdny)
za předpokladu, že v tomto období došlo k zotavení periferního krevního obrazu.

Vysoká dávka
Vysokodávkové režimy obvykle používají jednotlivé intravenózní dávky v rozmezí 100 až 200 mg/mplochy tělesného povrchu (přibližně 2,5 až 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti), ovšem záchranná medikace
pro hematopoetické kmenové buňky se stává nezbytnou při dávkách vyšších než 140 mg/m2 plochy
povrchu těla.

Adenokarcinom ovaria
Při intravenózním podání v monoterapii je obvykle použita dávka 1 mg/kg tělesné hmotnosti
(přibližně 40 mg/m2 plochy povrchu těla) podávaná ve 4týdenních intervalech.


V kombinaci s jinými cytotoxickými přípravky se užívají intravenózní dávky mezi 0,3 a 0,4 mg/kg
tělesné hmotnosti (12 až 16 mg/m2 plochy povrchu těla) v intervalech 4 až 6 týdnů.

Pokročilý neuroblastom
Dávky mezi 100 a 240 mg/m2 plochy tělesného povrchu (někdy rozděleny rovnoměrně po 3 po sobě
následující dny) spolu se záchranou hematopoetických kmenových buněk byly použity buď v
monoterapii nebo v kombinaci s radioterapií a/nebo s jinými cytotoxickými přípravky.

Maligní melanom
Hypertermická regionální perfuze melfalanem se používá jako adjuvans k operaci časného maligního
melanomu a jako paliativní léčba pokročilého, ale lokalizovaného onemocnění. Podrobnosti o perfuzní
technice a použité dávce je třeba vyhledat ve vědecké literatuře. Typické rozmezí dávek pro perfuzi
horní končetiny je 0,6 až 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti a pro dolní končetinu 0,8 až 1,5 mg/kg tělesné
hmotnosti.

Sarkom měkkých tkání
Hypertermická regionální perfuze melfalanem se používá k léčbě všech stadií lokalizovaného sarkomu
měkkých tkání, obvykle v kombinaci s chirurgickým zákrokem. Podrobnosti o perfuzní technice a
použité dávce je třeba vyhledat ve vědecké literatuře. Typické rozmezí dávek pro perfuzi horní
končetiny je 0,6-1,0 mg/kg tělesné hmotnosti a pro dolní končetinu 1-1,4 mg/kg tělesné hmotnosti.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Melfalan je v konvenčních dávkách u dětí pouze vzácně indikován a pokyny pro dávkování nelze
stanovit.

U dětského neuroblastomu byly užity vysoké dávky melfalanu ve spojení se záchranou
hematopoetických kmenových buněk. Je možno použít pokyny pro dávkování založené na ploše
povrchu těla.

Viz také odstavec o propylenglykolu v bodu 4.4.

Starší pacienti
Přestože se melfalan v konvenční dávce často užívá u starších pacientů, nejsou k dispozici žádné
specifické informace týkající se jeho podávání této podskupině pacientů.

Zkušenosti s použitím vysoké dávky melfalanu u starších pacientů jsou omezené. Před použitím
vysokých dávek melfalanu u starších pacientů se má proto zvážit a potvrdit adekvátní výkonnostní
stav a funkce orgánů.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Přestože je clearance melfalanu proměnlivá, může být při renálním poškození snížena.

Aktuální dostupné farmakokinetické údaje nepodporují absolutní doporučení ke snížení dávky při
podávání melfalanu pacientům s poruchou funkce ledvin, ale může být rozumné použít zpočátku
sníženou dávku, dokud nebude stanovena míra tolerance. Pokud se melfalan používá v konvenční
intravenózní dávce (8-40 mg/m2 plochy povrchu těla), doporučuje se, aby počáteční dávka byla
snížena o 50 % a následné dávkování určeno podle stupně hematologické suprese.

U vysokých intravenózních dávek melfalanu (100 až 240 mg/m2 plochy povrchu těla) závisí potřeba
snížení dávky na stupni poškození ledvin, na tom, zda jsou znovu podávány hematopoetické kmenové
buňky, a na terapeutické potřebě. Jako vodítko při léčbě vysokými dávkami melfalanu bez záchrany
hematopoetických kmenových buněk u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu 30 až 50 ml/min) je obvyklé snížení dávky o 50 %.


Vysoké dávky melfalanu se záchranou hematopoetických kmenových buněk byly úspěšně použity i u
dialyzovaných pacientů s terminálním selháním ledvin. Podrobnosti naleznete v příslušné literatuře.

Viz také odstavec o propylenglykolu v bodu 4.4.

Pacienti s poruchou funkce jater
Viz odstavec o propylenglykolu v bodu 4.4.

Způsob podání

Injekce/infuze
Pokyny pro rekonstituci a případné ředění léčivého přípravku před podáním jsou uvedeny v bodu 6.6.

Po rekonstituci má být léčivý přípravek čirý, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

1) Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.
2) Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Melfalan je cytotoxický lék, který spadá do obecné třídy alkylačních látek. Přípravek má předepisovat
pouze lékař se zkušenostmi v léčbě zhoubných onemocnění těmito látkami. Stejně jako u všech
vysokodávkových chemoterapií je třeba zabránit syndromu nádorového rozpadu.

Imunizace pomocí živé vakcíny může u imunokompromitovaných pacientů způsobit infekci. Proto se
imunizace živými vakcínami nedoporučuje.

Oči, kůže a sliznice pacientů musí být chráněny před kontaktem s injekčním/infuzním roztokem
melfalanu nebo rekonstituovaným roztokem.

Vzhledem k tomu, že je melfalan myelosupresivní, je v průběhu léčby nezbytný častý krevní obraz a v
případě potřeby má být dávkování odloženo nebo upraveno.

Pokud dojde k extravazaci, může melfalan způsobit lokální poškození tkání, a proto se nemá podávat
přímou injekcí do periferní žíly.

U pacientů používajících vysoké dávky mefalanu je třeba zvážit profylaktické podávání antiinfekčních
látek a podávání krevních produktů podle potřeby. Před použitím vysokých dávek melfalanu má být
zvážen a potvrzen adekvátní výkonnostní stav a funkce orgánů.

S ohledem na zvýšenou toxicitu kostní dřeně se má melfalan používat s opatrností u pacientů, kteří
podstoupili nedávnou radioterapii nebo chemoterapii.

Pokud jeden z partnerů užívá melfalan, mají být zavedena odpovídající antikoncepční opatření, stejně
jako u všech cytotoxických chemoterapií, a to až do doby tří měsíců po ukončení léčby. U karcinomu
ovaria se doporučuje nehormonální antikoncepce.

Monitorování
Vzhledem k tomu, že je melfalan účinnou myelosupresivní látkou, je nezbytné, aby byla věnována
zvýšená pozornost monitorování krevního obrazu, aby se zabránilo možnosti nadměrné myelosuprese
a rizika nevratné aplazie kostní dřeně. Po ukončení léčby může krevní obraz dále klesat, takže při
prvním příznaku abnormálně velkého poklesu počtu leukocytů nebo trombocytů se má léčba dočasně
přerušit.


Výskyt průjmu, zvracení a stomatitidy je toxicitou omezující dávku u pacientů, kterým byly podány
vysoké intravenózní dávky melfalanu v souvislosti s autologní transplantací kostní dřeně. Zdá se, že
předchozí léčba cyklofosfamidem snižuje závažnost gastrointestinálního poškození vyvolaného
vysokými dávkami melfalanu, podrobnosti by měly být vyhledány v literatuře.

Porucha funkce ledvin
Clearance melfalanu může být snížena u pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří mohou také trpět
uremickou supresí kostní dřeně. Proto může být nutné snížení dávky (viz bod 4.2). Zvýšení urey v krvi
viz bod 4.8. U pacientů s poruchou funkce ledvin mají být pečlivě sledovány příznaky/projevy
předávkování.

Tromboembolické příhody
Pacienti léčení melfalanem v kombinaci s lenalidomidem a prednisonem nebo thalidomidem a
prednisonem nebo dexamethasonem mají zvýšené riziko tromboembolických příhod (viz bod 4.8).
Zejména u pacientů s dalšími trombotickými rizikovými faktory je třeba zvážit antitrombotická
profylaktická opatření (viz body 4.2 a 4.8).

Mutagenita
Melfalan je mutagenní u zvířat a u pacientů léčených tímto přípravkem byly pozorovány
chromozomální aberace.

Kancerogenita
Melfalan je uváděn jako leukemogenní. Byly hlášeny případy akutní leukemie po léčbě melfalanem u
onemocnění, jako je amyloid, maligní melanom, mnohočetný myelom, makroglobulinemie, syndrom
studeného aglutininu a karcinom ovaria.

Srovnání pacientek s ovariálním karcinomem, které dostávaly alkylační látky, s těmi, které je
nedostávaly, ukázalo, že použití alkylačních látek včetně melfalanu významně zvýšilo výskyt akutní
leukemie.

Při rozhodnutí o použití melfalanu musí být leukemogenní riziko zváženo oproti potenciálnímu
terapeutickému přínosu.

5% ethanol (alkohol)
Tento léčivý přípravek obsahuje 5 % ethanolu (alkoholu), tj. 0,4 g v injekční lahvičce.

Je škodlivý pro alkoholiky.

Toto je nutno vzít v úvahu u těhotných žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti
s jaterním onemocněním nebo epilepsií.

Propylenglykol
Tento léčivý přípravek obsahuje propylenglykol, který může způsobit příznaky podobné alkoholu.

Je nutné lékařské sledování, pokud se používá u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater.

Současné podávání s jakýmkoli substrátem alkoholdehydrogenázy, jako je ethanol, může vyvolat
nežádoucí účinky u dětí mladších 5 let.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 53,5 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 2,7 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

Sedm lahviček představuje nejnižší počet injekčních lahviček, kdy je dosažena/překročena prahová
hodnota 17 mmol (391 mg) sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U imunokompromitovaných jedinců se očkování živými vakcínami nedoporučuje (viz bod 4.4).

Kyselina nalidixová spolu s vysokodávkovým intravenózním melfalanem způsobila úmrtí dětí v
důsledku hemoragické enterokolitidy. Je třeba se vyhnout kombinované léčbě melfalanem s kyselinou
nalidixovou.

U pediatrické populace bylo v režimu busulfan-melfalan hlášeno, že podání melfalanu méně než hodin po posledním perorálním podání busulfanu může ovlivnit vývoj toxicity.

Porucha funkce ledvin byla popsána u pacientů po transplantaci kostní dřeně, kteří dostávali
intravenózně podávaný melfalan, a kteří následně dostávali cyklosporin k zamezení reakce štěpu proti
hostiteli.

Ethanol: viz odstavec o propylenglykolu v bodu 4.4.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen ve fertilním věku
Stejně jako u každé cytotoxické léčby mají muži a ženy, kteří používají melfalan, používat účinné a
spolehlivé antikoncepční metody, a to až do tří měsíců po ukončení léčby. U ovariálního karcinomu se
nemá používat hormonální antikoncepce.

Těhotenství
Údaje o podávání melfalanu těhotným ženám nejsou k dispozici nebo jsou omezené. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Riziko pro člověka není známo, ale vzhledem k
mutagenním vlastnostem a strukturní podobnosti melfalanu se známými teratogenními sloučeninami je
možné, že melfalan může způsobit vrozené malformace u potomků léčených pacientů. Melfalan nesmí
být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu melfalanem.

Kojení
Není známo, zda se melfalan nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Vzhledem
ke svým mutagenním vlastnostem je melfalan kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

Fertilita
Melfalan způsobuje potlačení funkce vaječníků u premenopauzálních žen, což má u mnoha pacientek
za následek amenoreu.

Studie na zvířatech prokázaly, že melfalan může mít nežádoucí účinky na spermatogenezi (viz bod
5.3). Je proto možné, že melfalan může mít dočasné nebo trvalé nežádoucí účinky na mužskou
fertilitu. Doporučuje se, aby muži, kteří jsou léčeni melfalanem, nepočali dítě během léčby a až měsíce po jejím ukončení. Doporučuje se kryokonzervace spermatu před léčbou.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neexistují žádné údaje o účinku léčby melfalanem na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Na základě
farmakologického profilu se takový účinek nepředpokládá. U pacientů léčených kvůli malignímu
onemocnění se doporučuje zvážit jejich celkový zdravotní stav.

4.8 Nežádoucí účinky

Pro tento přípravek neexistuje moderní klinická dokumentace, která by mohla být použita jako
podpora pro stanovení četnosti nežádoucích účinků. Četnost nežádoucích účinků se může lišit v
závislosti na indikaci a podané dávce a také, pokud se podává v kombinaci s jinými terapeutickými
látkami.


Pro klasifikaci frekvence byla použita následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až
<1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000),
neznámo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových systémů
podle MedDRA
Frekvence Nežádoucí účinky

Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (zahrnující cysty
a polypy)
Není známo sekundární akutní myeloidní leukemie a
myelodysplastický syndrom (viz bod 4.4)

Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté deprese kostní dřeně vedoucí k leukopenii,
trombocytopenii, neutropenii a anémii.
Vzácné hemolytická anémie

Poruchy imunitního systému Vzácné alergické reakce1 (viz Poruchy kůže a podkožní
tkáně).

Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Vzácné intersticiální pneumonitida a plicní fibróza (včetně
fatálních hlášení).
Gastrointestinální poruchy

Velmi časté nauzea, průjem a zvracení, stomatitida při
vysokých dávkách.
Vzácné stomatitida při konvenční dávce.

Poruchy jater a žlučových cest Vzácné poruchy jater v rozmezí od abnormálních testů
jaterních funkcí po klinické projevy, jako je
hepatitida a žloutenka; venookluzivní onemocnění
po léčbě vysokými dávkami.
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté alopecie při vysoké dávce.
Časté alopecia při konvenční dávce
Vzácné makulopapulózní vyrážky a svědění (viz také
Poruchy imunitního systému).
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté svalová atrofie, svalová fibróza, myalgie, zvýšení
kreatinfosfokinázy v krvi.
Časté kompartment syndrom
Není známo svalová nekróza, rhabdomyolýza.
Poruchy ledvin a močových cest Časté zvýšení urey v krvi3
Poruchy reprodukčního systému
a prsu
Není známo azoospermie a amenorea
Cévní poruchy4 Není známo hluboká žilní trombóza a plicní embolie
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté subjektivní a přechodný pocit tepla a/nebo brnění

1Alergické reakce na melfalan, jako je kopřivka, edém, kožní vyrážky a anafylaktický šok, byly
hlášeny méně často po počátečním nebo následném podání, zejména po intravenózním podání. Ve
spojení s takovými příhodami byla vzácně hlášena také srdeční zástava.

2Pouze s infuzí melfalanu po podání regionální perfuze do končetiny


3U pacientů s renálním poškozením léčených kvůli myelomu bylo v časných stadiích léčby
melfalanem pozorováno dočasné významné zvýšení urey v krvi

4Klinicky významné nežádoucí účinky spojené s použitím melfalanu v kombinaci s thalidomidem a
prednisonem nebo dexamethasonem a v menší míře melfalanu s lenalidomidem a prednisonem
zahrnují: hlubokou žilní trombózu a plicní embolii (viz body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky a projevy
Gastrointestinální účinky, včetně nauzey, zvracení a průjmu, jsou nejpravděpodobnějšími příznaky
akutního perorálního předávkování. Bezprostředním následkem akutního intravenózního předávkování
jsou nauzea a zvracení. Může také dojít k poškození gastrointestinální sliznice a po předávkování byly
hlášeny průjmy, někdy hemoragické. Hlavním toxickým účinkem je suprese kostní dřeně vedoucí k
leukopenii, trombocytopenii a anémii.

Léčba
Je-li to nutné, mají být zavedena obecná podpůrná opatření spolu s vhodnou transfuzí krve a
trombocytů a zvážena hospitalizace, krytí antibiotiky a použití hematologických růstových faktorů.
Neexistuje žádné specifické antidotum. Krevní obraz má být pečlivě sledován po dobu nejméně čtyř
týdnů po předávkování, dokud nebude prokázáno zotavení.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační látky, cytostatika. Alkylační látky.
Analoga dusíkatého yperitu; ATC kód: L01AA
Mechanismus účinku
Melfalan je bifunkční alkylační látka. Tvorba karboniových meziproduktů z každé ze dvou bis-chlorethylových skupin umožňuje alkylaci pomocí kovalentní vazby s dusíkem v poloze 7 guaninu na
DNA, což následně vede k propojení dvou řetězců DNA a tím k zabránění replikace buněk.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Absorpce perorálního melfalanu je vysoce variabilní s ohledem na čas do prvního výskytu přípravku v
plazmě a na maximální plazmatickou koncentraci.

Ve studiích absolutní biologické dostupnosti melfalanu se průměrná absolutní biologická dostupnost
pohybovala od 56 do 85 %.

Intravenózní podání může být použito, aby se zabránilo variabilitě absorpce spojené s myeloablativní
léčbou.

Distribuce

Melfalan se středně silně váže na plazmatické proteiny, přičemž procenta vazby se pohybují od 69 %
do 78 %. Bylo dokázáno, že vazba na proteiny je lineární v rozmezí plazmatických koncentrací,
kterých se obvykle dosahuje při léčbě standardní dávkou, vazba ale může být závislá na koncentraci v
koncentracích pozorovaných při léčbě vysokými dávkami. Hlavním vazebným proteinem je sérový
albumin, který tvoří přibližně 55 až 60 % vazby a 20 % je vázáno na α1-kyselý glykoprotein. Vazebné
studie melfalanu navíc odhalily existenci ireverzibilní složky přičítané alkylační reakci s
plazmatickými proteiny.

Po podání dvouminutové infuze dávek v rozmezí od 5 do 23 mg/m2 plochy tělesného povrchu
(přibližně 0,1 až 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti) 10 pacientům s karcinomem ovaria nebo mnohočetným
myelomem byly průměrné distribuční objemy v ustáleném stavu 29,1 ± 13,6 litrů a v centrálním
kompartmentu 12,2 ± 6,5 litrů.

U 28 pacientů s různými malignitami, kterým byly podávány dávky v rozmezí 70 až 200 mg/mplochy tělesného povrchu ve formě 2- až 20minutové infuze, byly průměrné distribuční objemy v
ustáleném stavu 40,2 ± 18,3 litrů a v centrálním kompartmentu 18,2 ± 11,7 litrů.

U 11 pacientů s pokročilým maligním melanomem byly po hypertermické (39 °C) perfuzi dolní
končetiny dávkou 1,75 mg/kg tělesné hmotnosti průměrné distribuční objemy v ustáleném stavu 2,± 0,8 litrů a v centrálním kompartmentu 1,01 ± 0,28 litrů.

Melfalan vykazuje omezený průnik hematoencefalickou bariérou. Několik zkoušejících odebralo
vzorek mozkomíšního moku a nenašlo žádný měřitelný přípravek. Nízké koncentrace (~ 10%
koncentrace v plazmě) byly pozorovány v jedné studii s vysokými dávkami u dětí.

Biotransformace
In vivo a in vitro údaje naznačují, že určujícím faktorem pro poločas rozpadu přípravku u člověka je
spíše spontánní degradace než enzymatický metabolismus.
Metabolity monohydroxymelfalan a dihydroxymelfalan byly detekovány v plazmě s maximálními
hodnotami po 60 minutách a 105 minutách (v tomto pořadí).

Eliminace
U 13 pacientů, kterým byl podán perorální melfalan v dávce 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti, byl
průměrný konečný poločas eliminace v plazmě 90 ± 57 minut, přičemž 11% přípravku bylo získáno v
moči během 24 hodin.

U 8 pacientů, kterým byla podána jedna bolusová dávka 0,5 až 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti, byl
zjištěn složený počáteční poločas 7,7 ± 3,3 min a terminální poločas 108 ± 20,8 min. Po podání
dvouminutové infuze dávek v rozmezí od 5 do 23 mg/m2 plochy tělesného povrchu (přibližně 0,1 až
0,6 mg/kg tělesné hmotnosti) 10 pacientům s karcinomem ovaria nebo mnohočetným myelomem byly
souhrnné počáteční poločasy 8,1 ± 6,6 min a terminální poločasy 76,9 ± 40,7 min. Byla naměřena
průměrná clearance 342,7 ± 96,8 ml/min.

U 15 dětí a 11 dospělých pacientů, kterým byla intravenózně podána vysoká dávka melfalanu (mg/m2 plochy tělesného povrchu) s forsírovanou diurézou, byly zjištěny průměrné počáteční poločasy
v hodnotách 6,5 ± 3,6 min a terminální poločasy v hodnotách 41,4 ± 16,5 min. Hodnoty průměrného
počátečního a terminálního poločasu 8,8 ± 6,6 min a 73,1 ± 45,9 min (v tomto pořadí) byly naměřeny
u 28 pacientů s různými malignitami, kterým byly podány dávky v rozmezí od 70 do 200 mg/mplochy tělesného povrchu formou 2- až 20minutové infuze. Průměrná clearance byla 581,5 ± 182,ml/min.

Po hypertermické (39 °C) perfuzi dolní končetiny dávkou 1,75 mg/kg tělesné hmotnosti byly u pacientů s pokročilým maligním melanomem zaznamenány průměrné počáteční poločasy 3,6 ± 1,min a konečné poločasy 46,5 ± 17,2 min. Průměrná clearance byla 55,0 ± 9,4 ml/min.

Zvláštní populace pacientů


Porucha funkce ledvin
Při poruše funkce ledvin může být clearance melfalanu snížena (viz body 4.2 a 4.4).

Starší pacienti
Nebyla prokázána žádná korelace mezi věkem a clearance melfalanu nebo terminálním eliminačním
poločasem melfalanu (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenita
Melfalan je cytostatikum a mutagenita proto nebyla v předklinických studiích důkladně zkoumána.
Melfalan byl mutagenní in vivo a způsoboval chromozomální aberace. Klinické informace o
potenciální toxicitě melfalanu jsou uvedeny v bodech 4.4 a 4.6.

Reprodukční toxicita a fertilita
Ve studiích reprodukční toxicity na potkanech byl melfalan teratogenní po expozici jednorázovou
dávkou. Ve studiích reprodukční toxicity při opakovaných dávkách byl melfalan toxický pro matku a
vyvolal vrozené malformace, intrauterinní úmrtí, růstovou retardaci a narušený vývoj.

Jedna dávka melfalanu u samců myší způsobila cytotoxicitu a chromozomální aberace ve spermiích. U
samic myší bylo pozorováno snížení počtu mláďat ve vrhu. I po zotavení byl dlouhodobě snížen počet
mláďat ve vrhu, což souviselo se sníženým počtem folikulů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek
Povidon
Zředěná kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Rozpouštědlo:
Dihydrát natrium-citrátu
Propylenglykol
Ethanol
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Melfalan není kompatibilní s infuzními roztoky obsahujícími glukózu a doporučuje se, aby byl použit
POUZE injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřený prášek a rozpouštědlo: 2 roky

Rekonstituovaný roztok: Po rekonstituci je třeba přípravek okamžitě použít. Všechen nepoužitý
přípravek musí být zlikvidován. Melfalan má omezenou dobu použitelnosti a rozklad se rychle zvyšuje
s rostoucí teplotou.

Rekonstituovaný a dále naředěný infuzní roztok: Maximální doba od začátku rekonstituce do konce
infuze nesmí překročit 1,5 hodiny při pokojové teplotě (přibližně 25 °C).

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání


Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto
léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Prášek: Čirá lahvička ze skla třídy I uzavřená bromobutylovou pryžovou zátkou potaženou
fluorovaným polymerem a hliníkovým odtrhovacím víčkem s oranžovým terčem z polypropylenu.
Lahvičky mohou, ale nemusí, být zabaleny ve smršťovací fólii.

Velikost balení: 1 injekční lahvička obsahující 50 mg melfalanu

Rozpouštědlo: Čirá injekční lahvička ze skla třídy I uzavřená bromobutylovou pryžovou zátkou a
hliníkovým odtrhovacím víčkem s oranžovým terčem z polypropylenu.
Velikost balení: 1 lahvička obsahující 10 ml

Balení obsahuje 1 injekční lahvičku s práškem a 1 injekční lahvičku s rozpouštědlem.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Musí být dodrženy postupy pro správné zacházení a likvidaci cytotoxických léčivých přípravků:
• Zaměstnanci musí být poučeni o rekonstituci přípravku.
• Těhotné ženy musí být vyloučeny ze zacházení s tímto přípravkem.
• Při rekonstituci přípravku má personál používat vhodný ochranný oděv s obličejovými
maskami, ochrannými brýlemi a rukavicemi.
• Veškeré předměty používané při podávání nebo čištění, včetně rukavic, mají být zlikvidovány v
nádobách na odpady pro kontaminovaný materiál určený ke spálení za vysoké teploty. Kapalný
odpad může být vypouštěn s velkým množstvím vody.

V případě náhodného kontaktu očí s melfalanem okamžitě vypláchněte očním roztokem chloridu
sodného nebo velkým množstvím vody a okamžitě vyhledejte lékaře. V případě kontaktu s kůží
okamžitě umyjte postižené místo mýdlem a velkým množstvím studené vody a okamžitě vyhledejte
lékaře. Rozlitý roztok má být okamžitě otřen vlhkou papírovou utěrkou, která musí být bezpečně
zlikvidována. Kontaminované plochy se musí omýt velkým množstvím vody.

Rekonstituce
Melfalan se má připravovat při pokojové teplotě (přibližně 25 °C) rekonstitucí prášku přiloženým
rozpouštědlem.

Je důležité, aby jak prášek, tak dodané rozpouštědlo byly před zahájením rekonstituce při pokojové
teplotě (přibližně 25 °C).

10 ml rozpouštědla se přidá rychle a najednou do injekční lahvičky obsahující prášek pomocí sterilní
jehly a stříkačky. Na propíchnutí zátky lahvičky během rekonstituce se má použít jehla velikosti 21G
nebo vyšší. Pro hladký a účinný průnik má být jehla vpravena kolmo do zátky, a to ne příliš rychle a
bez kroucení. Injekční lahvičku okamžitě důkladně protřepejte (přibližně 5 minut), až vznikne čirý
roztok bez viditelných částic. Rychlé přidání rozpouštědla a následné okamžité intenzivní protřepávání
je důležité pro správné rozpuštění.

Protřepáváním přípravku vznikne velké množství velmi malých vzduchových bublin. Tyto bubliny
mohou zůstat 2 až 3 minuty, protože výsledný roztok je značně viskózní. To může ztížit posouzení
čirosti roztoku.

Každá injekční lahvička se musí tímto způsobem jednotlivě rekonstituovat. Výsledný roztok obsahuje
ekvivalent 5 mg na ml bezvodého melfalanu. Nedodržení výše uvedených kroků přípravy může vést k
neúplnému rozpuštění melfalanu.


Roztok melfalanu má omezenou stabilitu a má se připravit bezprostředně před použitím.

Rekonstituovaný roztok nesmí být chlazen, protože by to způsobilo vysrážení.

Smíchání
Přidejte 10 ml výše uvedeného rekonstituovaného roztoku o koncentraci 5 mg/ml bezvodého
melfalanu do infuzního vaku obsahujícího 100 ml 0,9 % injekčního roztoku chloridu sodného. Tento
zředěný roztok důkladně promíchejte, čímž se získá nominální koncentrace 0,45 mg/ml bezvodého
melfalanu.

Při dalším zředění v infuzním roztoku má melfalan sníženou stabilitu a rychlost degradace se rychle
zvyšuje s nárůstem teploty. Pokud je melfalan podáván za pokojové teploty přibližně 25 °C, nesmí
maximální doba od přípravy roztoku po dokončení infuze překročit 1,5 hodiny.

Melfalan není kompatibilní s infuzními roztoky obsahujícími glukózu a doporučuje se používat pouze
injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

Pokud se v rekonstituovaných nebo naředěných roztocích objeví viditelný zákal nebo krystalizace,
musí být přípravek zlikvidován.

Likvidace
Jakýkoliv roztok, který se nepoužije, se po 1,5 hodině musí zlikvidovat podle standardních pokynů pro
zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky a jejich likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky
na cytotoxické léčivé přípravky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/109/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 4.