HEXVIX - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Hexvix 85 mg prášek a rozpouštědlo pro intravezikální roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička s práškem obsahuje hexylis aminolevulinas 85 mg (ve formě hexylis aminolevulinatis
hydrochloridum).

Po rekonstituci v 50 ml rozpouštědla obsahuje 1 ml roztoku 1,7 mg
hexaminolevulinátu, což odpovídá 8 mmol/l roztoku hexaminolevulinátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro intravezikální roztok

Prášek: bílý až téměř bílý nebo slabě žlutý prášek
Rozpouštědlo: čirý, bezbarvý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Tento přípravek je určen pouze k diagnostickým účelům.

Metoda fluorescenční cystoskopie modrým světlem s použitím přípravku Hexvix je indikována jako
zpřesňující metoda k běžné cystoskopii bílým světlem, k diagnostice a léčbě karcinomu močového
měchýře u pacientů s prokázaným či vysoce suspektním karcinomem močového měchýře. Viz
bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Cystoskopii s přípravkem Hexvix mají provádět pouze zdravotníci vyškolení v jejím používání. Před
instilací je třeba močový měchýř vyprázdnit.

Dávkování
Dospělí (včetně starších osob):
50 ml roztoku Hexvix 8 mmol/l (viz bod 6.6) se vpraví do měchýře pomocí katétru. Pacient by měl
zadržet tuto tekutinu po dobu přibližně 60 minut.

Po vyprázdnění měchýře by mělo být zahájeno cystoskopické vyšetření modrým světlem přibližně do
60 minut. Cystoskopické vyšetření by se nemělo provádět déle než 3 hodiny po vpravení přípravku
Hexvix do močového měchýře. Jestliže byl přípravek v močovém měchýři zadržen po významně
kratší dobu než jedna hodina, nezahajujte vyšetření dříve než po 60 minutách. Nebyl definován žádný
minimální čas zadržení přípravku Hexvix, při kterém by vyšetření neposkytlo požadované informace.

Pro zajištění optimální vizualizace před jakýmkoliv chirurgickým zákrokem se doporučuje vyšetřit a
zmapovat celý močový měchýř jak bílým, tak modrým světlem. Biopsie veškerých zmapovaných lézí
se běžně provádějí pomocí bílého světla a kompletní resekce by měla být ověřena s použitím modrého
světla.

Má se používat výhradně cystoskopické vybavení se značením CE, opatřené nezbytnými filtry, které
umožňují provedení jak standardní cystoskopie bílým
světlem, tak fluorescenční cystoskopie modrým světlem (vlnová délka 380–450 nm).

Dávky světla, jimž je pacient v průběhu cystoskopie vystaven, se budou lišit. Typické celkové dávky
světla (bílého a modrého) se pohybují v rozmezí od 180 do 360 J při intenzitě 0,25 mW/cm2.

Děti a mladiství:
Nejsou žádné zkušenosti s léčbou pacientů do 18 let.

Způsob podání
Je třeba dbát opatrnosti před manipulací s přípravkem a jeho podáním.
Pokyny k rekonstituci léčivého přípravku před jeho podáním, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli z pomocných látek uvedených v bodě 6.1.

Porfyrie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vždy je nutné zvážit možnost přecitlivělosti, včetně závažných anafylaktických/anafylaktoidních
reakcí (viz bod 4.8). Moderní, život podporující, zařízení má být snadno dostupné.

Hexaminolevulinát by se neměl používat u pacientů s vysokým rizikem zánětu močového měchýře,
např. po léčbě pomocí BCG nebo u středních až závažných leukocytourií. Rozšířený zánět močového
měchýře je třeba před podáním přípravku vyloučit cystoskopicky. Zánět může vést ke zvýšené tvorbě
porfyrinu a zvýšenému riziku lokální toxicity při osvícení a falešné fluorescenci.

Pokud vyšetření bílým světlem prokáže rozšířený zánět močového měchýře, je třeba upustit od
vyšetření modrým světlem.

U pacientů, kteří v nedávné době postoupili operaci močového měchýře, je zvýšené riziko vzniku
falešné fluorescence v oblasti resekce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S hexaminolevulinátem nebyly prováděny žádné specifické studie interakcí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O použití hexaminolevulinátu u těhotných žen neexistují žádná nebo jen omezená data. Studie na
zvířatech nenaznačují žádné přímé ani nepřímé škodlivé účinky týkající se reprodukční toxicity (viz
bod 5.3). Jako preventivní opatření je vhodné se vyvarovat použití přípravku Hexvix v těhotenství.

Kojení
Není známo, zda se hexaminolevulinát/metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro
novorozence/kojence nelze vyloučit. Během terapie přípravkem Hexvix je třeba kojení ukončit.

Fertilita
Studie na zvířatech nenaznačují účinky na ženskou plodnost (viz bod 5.3). Mužská plodnost nebyla na
zvířatech studována.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Většina hlášených nežádoucích příhod byla přechodné povahy a vykazovala mírnou či střední
intenzitu. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky z klinických studií zahrnovaly spasmus močového
měchýře, který byl hlášen u 2,0 % pacientů, dysurii u 1,6 %, bolesti močového měchýře u 1,4 % a
hematurii u 1,5 % pacientů. Zaznamenané nežádoucí účinky byly předpokládány, a to na základě
předchozích zkušeností se standardní cystoskopií a transuretrální resekcí močového měchýře (TURB).

V níže uvedené tabulce jsou shrnuty nežádoucí účinky, zaznamenané v průběhu klinických studií a po
uvedení přípravku na trh. Nežádoucí účinky jsou seřazené podle tříd orgánových systémů a četností
výskytu. Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány následovně: velmi časté (> 1/10),
časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi
vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových systémů
(MedDRA)
Frekvence Nežádoucí reakce
Infekce a infestace Méně časté Cystitida, sepse, infekce močových cest
Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté Počet leukocytů zvýšený, anémie
Poruchy imunitního systému Není známo Anafylaktoidní šok
Poruchy metabolismu a výživy Méně časté Dna
Psychiatrické poruchy Méně časté Insomnie
Poruchy nervového systému Méně časté Bolesti hlavy
Gastrointestinální poruchy Časté Nevolnost, zvracení, zácpa, průjem
Poruchy jater a žlučových cest Méně časté Zvýšený sérový bilirubin, jaterní enzymy
zvýšené
Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté Vyrážka, pruritus
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Méně časté Bolest zad
Poruchy ledvin a močových cest Časté Spazmus močového měchýře, bolest
močového měchýře, dysurie, močová
retence, hematurie
Méně časté Bolest močové trubice, polakisurie,
urgentní močení, porucha močového
ústrojí
Poruchy reprodukčního systému a
prsu
Méně časté Balanitida
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté Pyrexie
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Časté Bolest po výkonu
Méně časté Pooperační horečka

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Nebyly hlášeny žádné případy předávkování.

V případech prodloužené instilace přesahující 180 minut (trojnásobek doporučené doby instilace), v
jednom případě 343 minut, nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Ve studiích dávkování nebyly při
aplikaci dvojnásobku doporučené koncentrace hexaminolevulinátu hlášeny žádné nežádoucí účinky.

Nejsou žádné zkušenosti s vyšší intenzitou světla či prodlouženou dobou expozice světlu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná diagnostika, ATC kód: V04CX
Mechanismus účinku:
Po instilaci hexaminolevulinátu do močového měchýře se v lézích stěn močového měchýře
nitrobuněčně kumulují porfyriny. Nitrobuněčné porfyriny (včetně PpIX) jsou fotoaktivní, fluoreskující
sloučeniny, které při excitaci modrým světlem vydávají červené světlo. V důsledku toho premaligní a
maligní léze září červeně na modrém pozadí. Jako důsledek zánětu lze pozorovat falešnou
fluorescenci.

Studie in vitro prokázaly významný nárůst porfyrinové fluorescence u uroteliálních malignit po
expozici hexaminolevulinátu.

U lidí přípravek Hexvix prokázal vyšší míru kumulace porfyrinů v lézích ve srovnání s normálním
urotelem močového měchýře. Po hodinové instilaci rekonstituovaného roztoku a následné iluminaci
modrým světlem se tumory pomocí fluorescence snadno zviditelní.

Klinických studií s přípravkem Hexvix se účastnilo 1 174 pacientů, u nichž bylo možno provést
vyhodnocení; jednalo se o pacienty se známým nebo vysoce suspektním karcinomem močového
měchýře, případně o pacienty sledované kvůli této chorobě, kteří absolvovali cystoskopii bílým
světlem, po ní cystoskopii modrým světlem a biopsie.

V klinických studiích byl u pacientů zjištěn známý či suspektní karcinom močového měchýře
cystoskopicky nebo pozitivním cytologickým vyšetřením moči.

Ve studiích s pacienty se zvýšeným rizikem CIS (karcinom in situ), byl ve srovnání s cystoskopií
bílým světlem významně vyšší počet CIS a papilárních lézí zjištěn po cystoskopii modrým světlem.
Míra detekce CIS činila 49,5 % pomocí cystoskopie bílým světlem a 95,0 % pomocí cystoskopie
modrým světlem. Míra detekce papilárních lézí pomocí cystoskopie bílým světlem se pohybovala v
rozmezí 85,4 % až 94,3 % a v rozmezí 90,6 % až 100 % u cystoskopie modrým světlem.

Jedna z výše uvedených studií byla navržena jako výzkum vlivu léčby pacientů podle doporučení
Evropské urologické společnosti (European Association of Urology Recommendations) k léčbě
povrchového karcinomu močového měchýře. U 17 % pacientů vedly nálezy zjištěné cystoskopií
modrým světlem ke komplexnější léčbě a u 5,5 % pacientů byla zjištěna méně komplexní léčba při
použití pouze cystoskopie modrým světlem. Důvodem komplexnější terapie byla zlepšená detekce
tumorů oproti standardní cystoskopii, ta zahrnovala více lézí pTa (20 % pacientů), více lézí CIS
(14 %) a více lézí pT1 (11 %) detekovaných pouze cystoskopií s přípravkem Hexvix.

Byla provedena randomizovaná, komparativní studie pouze s bílým světlem u pacientů s papilárními
tumory a zvýšeným rizikem recidivy. V rámci srovnání pacientů se ukázalo, že celkem 16,4 %
(47/286) pacientů s pTa/pT1 lézemi mělo navíc další léze detekované pouze s pomocí cystoskopie
modrým světlem. Pacienti s pTa/pT1 lézemi byli po cystoskopii sledováni po dobu 9 měsíců, podíl
pacientů s recidivou byl nižší ve skupině s přípravkem Hexvix (47 %, 128/271) než ve skupině
s použitím pouze bílé cystoskopie (56,1 %, 157/280) v ITT populaci, v rámci které byli pacienti
s chybějícími daty považování jako pacienti s recidivou. Počet pacientů s chybějícími daty byl ve
studii příliš vysoký (56/128 u Hexvixu a 59/157 u kontrolní skupiny) na to, aby byl rozdíl považován
za statisticky robustní (p = 0,03-0,06 v závislosti na způsobu zpracování chybějících údajů). Informace
z dalšího sledování byly získány u 86 % účastníků. Medián dalšího sledování ve skupině s bílým
světlem byl 53 měsíců a ve skupině s přípravkem Hexvix 55 měsíců. U pacientů ve skupině
s přípravkem Hexvix byl medián recidivy a přežití bez recidivy o 7 měsíců delší (16 měsíců ve
skupině s přípravkem Hexvix oproti 9 měsícům ve skupině s bílým světlem, p = 0,04–0,06 v závislosti
na způsobu zpracování chybějících údajů a úmrtí).

Celková míra falešně pozitivních nálezů lézí byla vyšší po cystoskopii modrým světlem, přičemž u
cystoskopie bílým světlem činila 17,3 %a u cystoskopie modrým světlem 21,9 %.

Prospektivní kontrolovaná studie (within-patient controlled study) ukázala, že flexibilní cystoskopie
modrým světlem s hexaminolevulinátem zlepšuje detekci nádorů ve srovnání s flexibilní cystoskopií
bílým světlem. Pacienti s karcinomem močového měchýře zařazení do sledování kvůli možné recidivě
podstoupili kontrolní vyšetření flexibilní cystoskopií bílým nebo modrým světlem . U 21 % (13/63)
pacientů byla histologicky potvrzená malignita zjištěna pouze při vyšetření flexibilní
cystoskopií modrým světlem, a nikoliv bílým. U 46 % (6/13) pacientů došlo k recidivě s pTa nebo CIS
vysokého stupně.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Studie autoradiografie in vivo uskutečněné na potkanech po podání do močového měchýře vykazovaly
vysoké koncentrace hexaminolevulinátu ve stěně močového měchýře.
Po instilaci radioaktivně značeného hexaminolevulinátu do močového měchýře u zdravých
dobrovolníků činila systémová biologická dostupnost celkové radioaktivity přibližně 5 – 10 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na potkanech a psech neodhalily žádná rizika systémové toxicity.

Byly provedeny sedmidenní studie intravesikální snášenlivosti bez expozice světlu na potkanech a
psech. Studie na potkanech vykázala případy leukocytózy, což poukazuje na prozánětlivý účinek
hexaminolevulinátu. Byly také pozorovány případy azotémie, červeného zbarvení moči a
hmotnostního úbytku. U psů léčených hexaminolevulinátem byla pozorována marginálně zvýšená
incidence a závažnost hyperplasie přechodných buněk a basofilie v epitelu močového traktu.

Analýza místních lymfatických uzlin u myší prokázala, že hexaminolevulinát má potenciál vyvolat
senzibilizaci kůže.

Potenciální genotoxicita byla zkoumána in vitro na prokaryotických a eukaryotických buňkách za
přítomnosti fotoaktivační iluminace i v její nepřítomnosti, a také in vivo. Všechny studie
genotoxického potenciálu byly negativní (Ames test, metoda tk assay, buněčný model mikrojadérek
in vivo, chromozomální aberace v CHO buňkách, metoda comet assay ze vzorků močového měchýře
ze studie lokální snášenlivosti na psech při aktivaci modrým světlem).

Reprodukční toxicita byla zkoumána na potkanech a králících. Incidence embryofetální mortality,
hmotnosti plodu, abnormalit a variant plodu, včetně parametrů kosterní osifikace neprokázaly žádný
zřejmý vliv léčby. Při zkoumání u potkanů nedošlo k žádným účinkům na samičí fertilitu ani na časný
vývoj embrya.

Studie karcinogenity nebyly s hexaminolevulinátem prováděny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek:
Žádné

Rozpouštědlo:
Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného
Dihydrogenfosforečnan draselný
Chlorid sodný
Roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l (k úpravě pH)
Roztok hydroxidu sodného1mol/l (k úpravě pH)
Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Po naředění rozpouštědlem: chemická a fyzikální stabilita roztoku byla prokázána po dobu 2 hodin při
teplotě 2 °C - 8 °C. Z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek použit okamžitě. Není-li
použit okamžitě, odpovědnost za dobu a podmínky uchovávání používaného přípravku přechází na
uživatele. Obvykle by přípravek neměl být uchováván déle než 2 hodiny při teplotě 2 °C - 8 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky pro uchovávání po rekonstituci léčivého přípravku, viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Balení obsahuje jednu 10 ml bezbarvou lahvičku ze skla typu I obsahující prášek, opatřenou zátkou z
butylové pryže, a jednu 50 ml stříkačku z kopolymeru cyklického olefinu s pístovou zátkou
(z bromobutylové pryže) a pístovým táhlem obsahující rozpouštědlo.

Velikosti balení:
Balení obsahující 1 lahvičku s práškem a 1 předplněnou stříkačku s rozpouštědlem.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

Hexaminolevulinát může při styku s kůží způsobit senzibilizaci.

Návod k použití pro lékárníky nebo jiné zdravotnické pracovníky:
Všechny kroky je třeba provádět se sterilním vybavením a v aseptických podmínkách. Níže je uveden
stručný popis postupu rekonstituce. Přesný popis, viz příbalová informace, část Návod k použití.

1. Při použití předplněné stříkačky injikujte do lahvičky s práškem Hexvix přibližně 10 ml
rozpouštědla. Lahvička bude naplněná asi do ¾.
2. Aniž byste stříkačku z lahvičky vytáhli, lahvičku s práškem pevně uchopte a jemně protřepejte,
aby se prášek zcela rozpustil.
3. Veškerý roztok obsahující rozpuštěný prášek natáhněte do stříkačky.
4. Oddělte prázdnou lahvičku od stříkačky a zlikvidujte lahvičku.
5. Obsah stříkačky jemně promíchejte.
6. Hexvix je nyní rekonstituován a připraven k použití. Roztok po rekonstituci je čirý až lehce
opalescentní, bezbarvý až slabě žlutý.

Pouze pro jednorázové použití. Všechen nepoužitý přípravek musí být zlikvidován v souladu s
místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Photocure ASA
Hoffsveien NO-0275 Oslo
Norsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

48/203/05-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

15. 6. 2005 / 10. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 1.