FULVESTRANT STADA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fulvestrant Stada 250 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje fulvestrantum 250 mg v 5 ml roztoku.
Jeden ml injekčního roztoku obsahuje fulvestrantum 50 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jeden ml roztoku obsahuje 100 mg ethanolu (96%), 100 mg benzylalkoholu a 150 mg benzyl-benzoátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.
Čirý, bezbarvý až žlutý, olejovitý a viskózní roztok téměř bez viditelných částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Fulvestrant Stada je indikován:
• v monoterapii k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu s estrogen
pozitivními receptory u postmenopauzálních žen:
- které nebyly dříve léčeny endokrinní léčbou, nebo
- při relapsu onemocnění v průběhu nebo po adjuvantní antiestrogenové terapii nebo progresi
onemocnění při léčbě antiestrogeny.
• v kombinaci s palbociklibem k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu
u žen s pozitivními hormonálními receptory (HR), s negativními receptory pro lidský
epidermální růstový faktor (HER2), které podstoupily předchozí endokrinní léčbu (viz bod 5.1).

U pre- nebo perimenopauzálních žen, má být kombinovaná léčba s palbociklibem doprovázena
podáváním agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělé ženy (včetně starších žen)

Doporučená dávka je 500 mg jednou měsíčně s dodatečnou dávkou 500 mg po dvou týdnech od
zahajovací dávky.
Pokud se fulvestrant používá v kombinaci s palbociklibem, přečtěte si, prosím, též souhrn údajů
o přípravku pro palbociklib.

Před zahájením léčby kombinací fulvestrantu a palbociklibu a během trvání léčby mají být
pre/perimenopauzální ženy léčeny agonisty LHRH podle doporučených postupů místní klinické praxe.

Zvláštní skupiny pacientek
Porucha funkce ledvin
U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min) není
třeba žádná úprava dávky. U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
< 30 ml/min) nebyly bezpečnost a účinnost hodnoceny, proto se doporučuje postupovat s opatrností (viz
bod 4.4).

Porucha funkce jater
U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není třeba žádná úprava dávky. Jelikož
však může dojít k větší expozici fulvestrantu, je třeba u těchto pacientek používat Fulvestrant Stada
s opatrností. U pacientek s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 4.3,
4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Fulvestrant Stada u dětí od narození do 18 let dosud nebyly stanoveny.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání
Fulvestrant Stada se podává jako dvě po sobě jdoucí 5ml injekce aplikované pomalou intramuskulární
injekcí (1-2 minuty/injekce), vždy po jedné injekci do každé hýždě (gluteální oblast).

Při aplikaci injekce přípravku Fulvestrant Stada v dorsogluteální oblasti je, vzhledem k blízkosti
probíhajícího sedacího nervu, třeba opatrnosti.

Podrobné instrukce pro podání, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
Těžká porucha funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je třeba používat fulvestrant s opatrností
(viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Fulvestrant je třeba používat s opatrností při léčbě pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu < 30 ml/min).

Vzhledem k intramuskulárnímu podání je třeba fulvestrant používat s opatrností při léčbě pacientek
s krvácivou diatézou, trombocytopenií nebo u pacientek léčených antikoagulancii.

U žen s pokročilým karcinomem prsu jsou často zaznamenávány tromboembolické příhody a byly
pozorovány i v klinických studiích s fulvestrantem (viz bod 4.8). Při předepisování přípravku
fulvestrantu rizikovým pacientkám je na to potřeba brát ohled.

Po podání injekce fulvestrantu byly hlášeny nežádoucí účinky v místě aplikace zahrnující ischias,
neuralgii, neuropatickou bolest a periferní neuropatii. Při aplikaci injekce fulvestrantu v dorsogluteální
oblasti je, vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, třeba opatrnosti (viz body 4.2 a 4.8).

Zatím nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o působení fulvestrantu na kosti. Vzhledem ke způsobu
působení fulvestrantu existuje potenciální riziko vzniku osteoporózy.

Účinnost a bezpečnost fulvestrantu (v monoterapii nebo v kombinaci s palbociklibem) nebyly studovány
u pacientek s kritickým viscerálním onemocněním.

Pokud je fulvestrant kombinován s palbociklibem, přečtěte si také souhrn údajů o přípravku pro
palbociklib.

Interference s testy na stanovení protilátek proti estradiolu

Vzhledem ke strukturální podobnosti fulvestrantu a estradiolu, může fulvestrant interferovat s testy na
stanovení protilátek proti estradiolu, a může vést k falešně vyšším koncentracím estradiolu.

Pediatrická populace

Fulvestrant Stada se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť u této skupiny pacientů nebyly
stanoveny bezpečnost a účinnost (viz bod 5.1).

Pomocné látky

96% ethanol (alkohol)
Tento léčivý přípravek obsahuje 12,4 obj. % alkoholu (ethanolu), tj. 1000 mg v jedné 500mg dávce
fulvestrantu, což odpovídá 25 ml piva nebo 10 ml vína.
Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku pravděpodobně nebude mít účinky u dospělých osob.
Alkohol v tomto léčivém přípravku může změnit účinky jiných léků.
Je škodlivý pro alkoholiky.

Benzylalkohol
Tento léčivý přípravek obsahuje 1000 mg benzylalkoholu v jedné 500mg dávce fulvestrantu.
Benzylalkohol může způsobit alergickou reakci.
Velké objemy benzylalkoholu se musí podávat s opatrností a pouze pokud je to nezbytné, zejména
v případě, že pacient má poruchu funkce ledvin nebo jater, protože existuje riziko kumulace a toxické
reakce (metabolická acidóza).

Benzyl-benzoát
Tento léčivý přípravek obsahuje 1500 mg benzyl-benzoátu v jedné 500mg dávce fulvestrantu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinická interakční studie s midazolamem (substrát CYP3A4) prokázala, že fulvestrant neinhibuje
CYP3A4. Klinická interakční studie s rifampicinem (induktor CYP3A4) a ketokonazolem (inhibitor
CYP3A4) neprokázala žádné klinicky významné změny clearance fulvestrantu. Pacientkám, kterým je
podáván fulvestrant současně s inhibitory nebo s induktory CYP3A4, není nutné upravovat dávku.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Pacientky v reprodukčním věku mají používat účinnou antikoncepci během léčby fulvestrantem a ještě
roky po podání poslední dávky.

Těhotenství
Fulvestrant je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bylo prokázáno, že po jednorázové
intramuskulární dávce u potkanů a králíků fulvestrant prostupuje placentou. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu včetně zvýšeného výskytu abnormalit a úmrtí plodu (viz bod 5.3). Dojde-
li v průběhu podávání přípravku Fulvestrant Stada k otěhotnění, musí být pacientka informována o
možném riziku pro plod a potenciálním riziku potratu.

Kojení
Během léčby přípravkem fulvestrantem musí být kojení přerušeno. Fulvestrant se u potkanů vylučuje
do mateřského mléka. Není známo, zda se fulvestrant vylučuje do lidského mateřského mléka.
Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků fulvestrantu pro kojence je kojení v průběhu léčby
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita
Účinek fulvestrantu na fertilitu u člověka nebyl studován.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fulvestrant nemá žádný nebo má jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
V průběhu léčby však byla velmi často hlášena astenie, proto mají pacientky, u nichž se tento nežádoucí
účinek vyskytl, postupovat při řízení nebo obsluze strojů s opatrností.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Monoterapie

Informace v tomto bodě shrnují všechny nežádoucí účinky z klinických studií, poregistračních studií
nebo spontánních hlášení. Podle souhrnné analýzy údajů použití fulvestrantu v monoterapii byly
nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky reakce v místě vpichu, astenie, nauzea a zvýšené jaterní
enzymy (ALT, AST, ALP).

Kategorie frekvencí nežádoucích účinků uvedené níže v tabulce 1 byly vypočteny na základě souhrnné
analýzy bezpečnostních dat získaných pro léčebnou skupinu s fulvestrantem v dávce 500 mg ze studií,
které srovnávaly fulvestrant 500 mg a fulvestrant 250 mg [CONFIRM (studie D6997C00002), FINDER
(studie D6997C00004), FINDER 2 (studie D6997C00006) a NEWEST (studie D6997C00003)], nebo
ze samostatné studie FALCON (studie D699BC00001), která porovnávala fulvestrant 500 mg s
anastrozolem 1 mg.
Tam, kde se liší frekvence výskytu mezi souhrnnou analýzou bezpečnostních údajů a studií FALCON,
je uvedena nejvyšší frekvence. Frekvence uvedené v tabulce 1 jsou založeny na všech hlášených
nežádoucích účincích bez ohledu na hodnocení kauzality řešitelem. Medián trvání léčby fulvestrantem
v dávce 500 mg podle souhrnných údajů (včetně výše uvedených studií a studie FALCON) byl
6,5 měsíce.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence a třídy orgánových systémů (System
Organ Class, SOC). Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100). V každé skupině frekvencí jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky hlášené u pacientek léčených fulvestrantem v monoterapii
Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence 
Infekce a infestace Časté Infekce močových cest
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté Snížení počtu trombocytů e
Poruchy imunitního systému Velmi časté Hypersenzitivní reakce e
Méně časté Anafylaktické reakce
Poruchy metabolismu a výživy Časté Anorexie a
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy
Cévní poruchy Velmi časté Návaly horka e
Časté Žilní tromboembolismus a
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea
Časté Zvracení, průjem
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté Zvýšení jaterních enzymů (ALT, AST, ALP
a
Časté Zvýšená hladina bilirubinu a
Méně časté Selhání jater c, f, hepatitida f, zvýšená hladina
gama-GT f
Poruchy kůže 愀 podkožní tkáně 嘀攀氀洀椀 časté Vyrážka 攀 
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně 
嘀攀氀洀椀 časté Bolest kloubů 愠muskuloskeletální bolest 搠 
Časté Bolest 稀慤 愀 
Poruchy reprodukčního systému 愀 
灲猀甠 
Časté Vaginální krvácení 攀 
Méně časté Vaginální moniliáza 昀, leukorhea 昀 
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace 
嘀攀氀洀椀 časté 䄀獴攀渀椀攀 愀, reakce 瘀 místě injekce b 
Časté Periferní neuropatie 攀, ischias 攀  
Méně časté Krvácení 瘀 místě aplikace 昀, hematom 
瘀 místě aplikace 昀, 湥畲愀氀杩攀 c, f

a Zahrnuje nežádoucí účinky, u kterých nelze přesně určit podíl fulvestrantu v důsledku probíhajícího
onemocnění.
b Termín „reakce v místě aplikace“ nezahrnuje termíny krvácení v místě aplikace, hematom v místě
aplikace, ischias, neuralgii a periferní neuropatii.
c Příhoda nebyla pozorována v hlavních klinických studiích (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2,
NEWEST). Frekvence byla vypočtena za použití horního limitu pro 95% interval spolehlivosti pro
bodový odhad. Ten je vypočten jako 3/560 (kde 560 je počet pacientů v hlavních klinických studiích),
což odpovídá kategorii frekvence „méně časté“.
d Zahrnuje artralgii a méně často muskuloskeletální bolest, myalgii a bolest končetin.
e Kategorie frekvence se liší v souhrnné analýze bezpečnostních dat a ve studii FALCON.
f Nežádoucí účinek nebyl pozorován ve studii FALCON.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Popisy uvedené níže jsou založeny na analýze bezpečnostních údajů u 228 pacientek, které dostaly
alespoň jednu (1) dávku fulvestrantu, resp. 232 pacientek, kterým byla podána alespoň jedna (1) dávka
anastrozolu ve studii fáze 3 FALCON.

Bolest kloubů a muskuloskeletální bolest
Počet pacientek, které ve studii FALCON hlásily nežádoucí účinek bolest kloubů a muskuloskeletální
bolest, byl 65 (31,2 %) ve skupině s fulvestrantem a 48 (24,1 %) ve skupině s anastrozolem. Z pacientek ve skupině s fulvestrantem hlásilo 40 % (26/65) pacientek bolest kloubů a muskuloskeletální
bolest během prvního měsíce léčby a 66,2 % (43/65) pacientek během prvních 3 měsíců léčby. Žádné
pacientky nehlásily nežádoucí účinky stupně ≥ 3 podle CTCAE ani nedošlo ke snížení dávky, přerušení
léčby nebo vysazení léčby v důsledku těchto nežádoucích účinků.

Kombinovaná léčba s palbociklibem
Celkový bezpečnostní profil fulvestrantu při použití v kombinaci s palbociklibem je založen na údajích
získaných u 517 pacientek s HR-pozitivním, HER2-negativním, pokročilým nebo metastatickým
karcinomem prsu v randomizované studii PALOMA3 (viz bod 5.1). Nejčastěji hlášenými (≥ 20 %)
nežádoucími účinky jakéhokoli stupně u pacientek léčených fulvestrantem v kombinaci s palbociklibem
byly neutropenie, leukopenie, infekce, únava, nauzea, anemie, stomatitida, průjem, trombocytopenie a
zvracení. Nejčastěji hlášené (≥ 2 %) nežádoucí účinky stupně ≥ 3 byly neutropenie, leukopenie, infekce,
anémie, zvýšení AST, trombocytopenie a únava.

Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky ze studie PALOMA3.
Medián délky expozice fulvestrantu byl 11,2 měsíce v rameni s fulvestrantem + palbociklibem
a 4,8 měsíce v rameni s fulvestrantem + placebem. Medián délky expozice palbociklibu v rameni
s fulvestrantem + palbociklibem byl 10,8 měsíce.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky ve studii PALOMA3 (n = 517)
Třída orgánových systémů Fulvestrant + palbociklib (n=345) Fulvestrant + placebo (n=172) 
Frekvence
Preferovaný termín a
YãHFKQ\VWXSQ

Q
VWXSH
•
Q
YãHFKQ\VWXSQ

Q
VWXSH
•
Q
,QIHNFHDLQIHVWDFH
Velmi časté
Infekce b 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5)
3RUXFK\NUYHDO\PIDWLFNpKRV\VWpPX
Velmi časté
Neutropenie c 290 (84,1) 240 (69,6) 6 (3,5) Leukopenie d 207 (60,0) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6)
Anemie e 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3)
Trombocytopenie f 88 (25,5) 10 (2,9) 0 Méně časté
Febrilní neutropenie 3 (0,9) 3 (0,9) 0 3RUXFK\PHWDEROLVPXDYêåLY\
Velmi časté
Snížená chuť k jídlu 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6)
3RUXFK\QHUYRYpKRV\VWpPX
Časté
Dysgeusie 27 (7,8) 0 6 (3,5) 3RUXFK\RND
Časté
Zvýšená tvorba slz d 25 (7,2) 0 2 (1,2) Rozmazané vidění d 24 (7,0) 0 3 (1,7) Suché oko 15 (4,3) 0 3 (1,7) 5HVSLUDþQtKUXGQtDPHGLDVWLQiOQtSRUXFK\
Časté
Epistaxe 25 (7,2) 0 4 (2,3) *DVWURLQWHVWLQiOQtSRUXFK\
Velmi časté
Nauzea 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6)
Stomatitida g 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0) Průjem 94 (27,2) 0 35 (20,3) 2 (1,2)
Zvracení 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6)
3RUXFK\N
$åHDSRGNRåQtWNiQ

Velmi časté
Alopecie 67 (19,4) NA 11 (6,4) NA
Vyrážka h 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8) Časté
Suchá kůže 28 (8,1) 0 3 (1,7) &HONRYpSRUXFK\DUHDNFHYPtVW
DSOLNDFH
Velmi časté
Únava 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2)
Pyrexie 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) Časté
Astenie 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2)
9\ãHW
HQt
Velmi časté
Zvýšení AST 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3)
Časté
Zvýšení ALT 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6)

ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; n = počet pacientů; NA = nelze určit
a Preferované termíny (PT) jsou uvedeny podle MedDRA 17.1.
b Infekce zahrnují všechny PT, které jsou součástí třídy orgánových systémů Infekce a infestace.
c Neutropenie zahrnuje následující PT: neutropenie, snížený počet neutrofilů.
d Leukopenie zahrnuje následující PT: leukopenie, snížený počet leukocytů.
e Anemie zahrnuje následující PT: anemie, snížený hemoglobin, snížený hematokrit.
f Trombocytopenie zahrnuje následující PT: trombocytopenie, snížený počet trombocytů.
g Stomatitida zahrnuje následující PT: aftózní stomatitida, cheilitida, glositida, glosodynie, vřed úst,
zánět sliznice, bolest úst, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest, stomatitida.
h Vyrážka zahrnuje následující PT: vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědící vyrážka, erytematózní
vyrážka, papulózní vyrážka, dermatitida, akneiformní dermatitida, toxický kožní výsev.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Neutropenie
U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem ve studii PALOMA3, byla u (84,1 %) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně, u 200 (58,0 %) pacientek byla hlášena
neutropenie stupně 3 a u 40 (11,6 %) pacientek byla hlášena neutropenie stupně 4. V rameni
s fulvestrantem + placebem (n = 172) byla u 6 (3,5 %) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně.
V rameni s fulvestrantem a placebem nebyla hlášena neutropenie stupně 3 a 4.

U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem, byl medián času do první epizody
jakéhokoli stupně neutropenie 15 dní (rozmezí: 13-512 dní) a medián trvání neutropenie stupně ≥ 3 byl
16 dní. Febrilní neutropenie byla hlášena u 3 (0,9 %) pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci
s palbociklibem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Existují ojedinělé případy předávkování fulvestrantem u člověka. Pokud dojde k předávkování,
doporučuje se symptomatická léčba. Studie na zvířatech naznačují, že kromě účinků přímo nebo
nepřímo souvisejících s antiestrogenním účinkem nebyly u vyšších dávek fulvestrantu prokázány žádné
jiné účinky (viz bod 5.3).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: endokrinní léčba, antiestrogeny, ATC kód: L02BA03

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Fulvestrant je kompetitivní antagonista estrogenového receptoru (ER) s afinitou srovnatelnou
s estradiolem. Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického (tj.
estrogenům podobného) účinku. Mechanismus účinku je spojen s down-regulací hladin proteinu
estrogenového receptoru. Klinické studie u postmenopausálních žen s primárním karcinomem prsu
prokázaly, že fulvestrant významně snižuje hladinu proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání
s placebem. Docházelo také k významnému poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního
agonistického estrogenního účinku. Bylo prokázáno, že působením fulvestrantu v dávce 500 mg se
snižuje výskyt ER a proliferačního markeru Ki67 ve větší míře, než je tomu u fulvestrantu 250 mg u
postmenopauzálních žen s karcinomem prsu v neoadjuvantním uspořádání.

Klinická účinnost a bezpečnost u pokročilého karcinomu prsu

Monoterapie
Klinická studie fáze 3 zahrnovala 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, které
relabovaly při adjuvantní endokrinní léčbě nebo po této léčbě, nebo progredovaly po endokrinní léčbě
pokročilého onemocnění. Ve studii bylo zařazeno 423 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly
při léčbě antiestrogeny (podskupina AE) a 313 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě
inhibitory aromatázy (podskupina AI). Tato studie srovnávala účinnost a bezpečnost fulvestrantu
500 mg (n=362) s fulvestrantem 250 mg (n=374). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez
progrese (PFS), klíčové sekundární parametry účinnosti zahrnovaly výskyt objektivní odpovědi (ORR),
klinickou míru prospěšnosti (CBR) a celkové přežití (OS). Výsledky účinnosti ze studie CONFIRM jsou
shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3. Souhrn výsledků primárních cílových parametrů účinnosti (PFS) a klíčové
sekundární parametry účinnosti ze studie CONFIRM

Proměnná Druh odhadu;
srovnání léčby
Fulvestrant 
㔰　 mg
(n=362)
Fulvestrant 
(特)　 mg
(n=374)
Srovnání mezi skupinami 
(fulvestrant 500 mg/fulvestrant
(特)　 mg) 
Poměr
rizik 
95% CI pⴀ
hodnota 
PFS KⴀM medián
瘀 měsících;
poměr rizik 

Všechny pacientky 6,5 5,5 0,80 0,68, 0,94 0,- podskupina AE (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62, 0,94 0,- podskupina AI (n=313) a 5,4 4,1 0,85 0,67, 1,08 0,OS b K-M medián v
měsících;
poměr rizik 
     
Všechny pacientky 26,㐀 (有),㌀ 　,81 　,69, 0,96 　,016 c 
ⴀ podskupina AE (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63, 0,99 0,038 c 
ⴀ podskupina AI (n=313) 愀 24,1 20,8 0,86 0,67, 1,11 0,241c 
Proměnná Druh odhadu;
srovnání léčby 
Fulvestrant
500 mg
(n=362)
Fulvestrant 
(特)　 mg
(n=374)
Srovnání mezi skupinami 
(fulvestrant 500 mg/fulvestrant
(特)　 mg) 
Absolutní 
rozdíl v % 
95% CI 
佒刀 d % pacientek
s 佒㬠 
absolutní rozdíl
瘀 % 

Všechny pacientky 13,8 14,6 -0,8 -5,8, 6,- podskupina AE (n=296) 18,1 19,1 -1,0 -8,2, 9,- podskupina AI (n=205) a 7,3 8,3 -1,0 -5,5, 9,CBR e % pacientek
s CB;
absolutní rozdíl
瘀 %

Všechny pacientky 45,6 39,6 6,0 -1,1, 13,- podskupina AE (n=423) 52,4 45,1 7,3 -2,2, 16,- podskupina AI (n=313) a 36,2 32,3 3,9 -6,1, 15,
a Fulvestrant je indikován u pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě antiestrogeny.
Výsledky v podskupině AI jsou neprůkazné.
b OS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75% úplnosti dat.
c Nominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původní analýzou celkového přežití
při 50% úplnosti dat a aktualizovaná analýza celkového přežití při 75% úplnosti dat.
d ORR byl hodnocen u pacientek, u kterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie (tj.
pacientky s měřitelnou nemocí při vstupu do studie: 240 pacientek ve skupině léčené fulvestrantem
500 mg a 261 pacientek ve skupině léčené fulvestrantem 250 mg).
e Pacientky s nejlepší objektivní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilní nemocí po dobu
≥ 24 týdnů.
PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: relativní riziko; CBR: klinická míra
prospěšnosti; CB: klinická prospěšnost; OS: celkové přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval
spolehlivosti, AI: inhibitor aromatázy, AE: antiestrogen.

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná multicentrická klinická studie
fáze 3 s fulvestrantem 500 mg ve srovnání s anastrozolem 1 mg u postmenopauzálních žen s lokálně
pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER a/nebo pozitivitou PgR, které nebyly
dosud léčeny hormonální terapií. Celkem bylo randomizováno 462 pacientek v poměru 1:1, které
postupně dostávaly buď fulvestrant 500 mg, nebo anastrozol 1 mg.

Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění (lokálně pokročilé nebo metastazující),
předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění a měřitelnosti onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené
zkoušejícím podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Klíčový
sekundární cílový parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi
(ORR).

Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 63 let (rozmezí 36-90 let). Většina pacientek
(87,0 %) měla na začátku léčby metastatické onemocnění. Padesát pět procent (55,0 %) pacientek mělo
na začátku léčby viscerální metastázy. Celkem 17,1 % pacientek byla již dříve podávána chemoterapie
pro pokročilé onemocnění; 84,2 % pacientek mělo měřitelné onemocnění.

Ve většině předem specifikovaných podskupin pacientek byly pozorovány konzistentní výsledky. Pro
podskupinu pacientek s onemocněním omezeným na neviscerální metastázy (n = 208) byl HR 0,(95% CI: 0,419; 0,837) ve skupině s fulvestrantem ve srovnání se skupinou s anastrozolem. Ve skupině
pacientek s viscerálními metastázami (n = 254) byl HR 0,993 (95 % CI: 0,740; 1,331) ve skupině s
fulvestrantem ve srovnání se skupinou s anastrozolem. Výsledky účinnosti ve studii FALCON jsou
uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1.

Tabulka 4. Souhrn výsledků primárního cílového parametru účinnosti (PFS) a klíčových
sekundárních cílových parametrů účinnosti (hodnocení zkoušejícího, populace „Intent-To-
Treat“) - studie FALCON

Fulvestrant 500 mg
(n=230)
Anastrozol 1 mg
(n=232)
Přežití bez progrese
Počet událostí 偆匀 (%) 143 (62,2 %) 166 (71,6 %) 
偆匀 hazard ratio (95% CI) 
愀 hodnota 瀀 
HR 0,797 (0,637 ⴀ 0,999) 
p = 0,PFS medián [měsíce (95% CI)] 16,6 (13,8, 21,0) 13,8 (12,0, 16,6) 
Počet událostí OS* 67 (29,1 %) 75 (32,3 %) 
OS hazard ratio (95% CI) 
愀 hodnota 瀀 
HR 0,875 (0,629 阀 1,217) 
p = 0,ORR** 89 (46,1 %) 88 (44,9 %) 
ORR odds ratio (95% CI)
a hodnota p
OR 1,074 (0,716 – 1,614)
p = 0,Medián trvání odpovědi
(měsíce)
20,0 13,CBR 180 (78,3 %) 172 (74,1 %)
CBR odds ratio (95% CI)
a hodnota p
OR 1,253 (0,815 – 1,932)
p = 0,
*(31% úplnost dat) - analýza OS není konečná
** u pacientek s měřitelným onemocněním

Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícím, populace
„Intent-To-Treat“) – studie FALCON



Byly provedeny dvě klinické studie fáze III zahrnující celkem 851 postmenopauzálních žen
s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k návratu onemocnění při nebo po adjuvantní
endokrinní léčbě, nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesát sedm
procent (77 %) populace ve studii mělo estrogen receptor pozitivní karcinom prsu. V těchto studiích
byly porovnávány bezpečnost a účinnost fulvestrantu v dávce 250 mg podávané jednou měsíčně
s denním podáváním 1 mg anastrozolu (inhibitor aromatázy). Celkově byl fulvestrant v dávce 250 mg
měsíčně přinejmenším stejně účinný jako anastrozol, pokud jde o přežití bez progrese, výskyt objektivní
odpovědi a doby přežití. Mezi oběma léčenými skupinami nebyly u primárních cílových parametrů
studie žádné statisticky významné rozdíly. Primárním cílovým parametrem studie byla doba přežití bez
progrese. Kombinovaná analýza obou studií prokázala, že k progresi došlo u 83 % pacientek, které
dostávaly fulvestrant, oproti 85 % pacientek, které užívaly anastrozol. Kombinovaná analýza obou studií
ukázala, že poměr rizik fulvestrantu 250 mg oproti anastrozolu z hlediska přežití bez progrese je 0,(95% CI 0,82 až 1,10). Výskyt objektivní odpovědi na fulvestrant 250 mg byl 19,2 % ve srovnání s
16,5 % na anastrozol. Střední doba přežití činila 27,4 měsíce u pacientek léčených fulvestrantem a 27,měsíce u pacientek léčených anastrozolem. Poměr rizik fulvestrantu 250 mg oproti anastrozolu pro dobu
přežití byl 1,01 (95% CI 0,86 až 1,19).

Kombinovaná léčba s palbociklibem
Byla provedena mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze 3 se dvěma
paralelními skupinami: fulvestrant 500 mg a palbociklib 125 mg, a fulvestrant 500 mg a placebo, u žen
s HR-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným k provedení
resekce nebo ke kurativní radiační léčbě nebo s metastatickým karcinomem prsu, bez ohledu na stav
menopauzy, jejichž onemocnění progredovalo po předchozí endokrinní léčbě v (neo)adjuvantním nebo
metastatickém nastavení léčby.

Celkem 521 pre/peri- a postmenopauzálních žen, které progredovaly během léčby nebo během měsíců od dokončení adjuvantní endokrinní léčby, nebo během 1 měsíce od předchozí endokrinní léčby
u pokročilého onemocnění, bylo randomizováno v poměru 2:1 do skupiny s fulvestrantem a
palbociklibem nebo do skupiny s fulvestrantem a placebem, a stratifikovány podle dokumentované
citlivosti na předchozí hormonální léčbu, stavu menopauzy při vstupu do studie (pre/peri- vs.
postmenopauzální) a podle přítomnosti viscerálních metastáz. Pre/perimenopauzální ženy dostávaly
goserelin, který je agonistou LHRH. Pacientky s pokročilým/metastatickým symptomatickým
viscerálním postižením, u nichž existovalo riziko život ohrožujících komplikací v krátkodobém
horizontu (zahrnuje pacientky s masivními nekontrolovanými výpotky [pleurální, perikardiální,
peritoneální], plicní lymfangiitidou a s více než 50% postižením jater), nebyly způsobilé pro vstup do
studie.

Pacientky nadále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, symptomatického
zhoršení, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo nesouhlasu s další účastí ve studii, podle toho, co nastalo
dříve. Přesun mezi léčebnými skupinami nebyl povolen.

Pacientky byly dobře srovnatelné z pohledu výchozích demografických a prognostických charakteristik
ve skupině s fulvestrantem a palbociklibem a ve skupině s fulvestrantem a placebem. Medián věku
pacientek zařazených do této studie byl 57 let (rozmezí 29, 88). V obou léčebných skupinách byla
většina pacientek bílé rasy, které měly zdokumentovanou citlivost na předchozí hormonální léčbu a byly
postmenopauzální. Přibližně 20 % pacientek bylo pre/perimenopauzálních. Všechny pacientky byly
dříve léčeny systémově a většina pacientek v obou léčebných skupinách byla léčena chemoterapií pro
základní diagnózu. Více než polovina (62 %) pacientek měla skóre ECOG PS 0, 60 % mělo viscerální
metastázy a 60 % bylo dříve léčeno více než 1 hormonálním režimem pro základní diagnózu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím stanovené PFS, hodnocené podle RECIST 1.1.
Podpůrné analýzy PFS byly založeny na „Independent Central Radiology Review”. Sekundární cílové
parametry zahrnovaly OR, CBR, celkové přežití (OS), bezpečnost léčby a čas do zhoršení (TTD) bolesti,
jako cílového parametru.

Studie dosáhla primárního cílového parametru prodloužení zkoušejícím hodnoceného PFS, při průběžné
analýze provedené při dosažení 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem stanovenou
hranici účinnosti podle Haybittle-Peto (α = 0,00135), což prokázalo statisticky významné prodloužení
PFS a klinicky významný léčebný účinek. Úplnější aktualizace údajů o účinnosti je uvedena v tabulce
5.

Závěrečná analýza OS byla provedena pro medián 45 měsíců sledování u 310 událostí (60 %
randomizovaných pacientů). Byl pozorován rozdíl 6,9 měsíce v mediánu OS v rameni palbociklib +
fulvestrant ve srovnání s ramenem placebo + fulvestrant; tento výsledek nebyl statisticky významný na
předem stanovené hladině významnosti 0,0235 (jednostranný test). V rameni placebo + fulvestrant
dostávalo 15,5 % randomizovaných pacientů palbociklib a další inhibitory CDK jako následnou léčbu
po progresi onemocnění.

Výsledky PFS podle posouzení zkoušejícím a konečné údaje OS ze studie PALOMA3 jsou uvedeny
v tabulce 5. Příslušné Kaplanovy-Meierovy křivky jsou uvedeny na obrázcích 2, resp 3.



Tabulka 5. Výsledky účinnosti - studie PALOMA3 (hodnocení zkoušejícího, populace „Intent To
Treat”)
Aktualizovaná analýza 
(podle údajů z 23. října 2015)
Fulvestrant a palbociklib 
(n=347) 
Fulvestrant a placebo 
(n=174) 
Přežití bez progrese
Medián [měsíce (95% CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6)
Hazard ratio (95% CI) a hodnota p 0,497 (0,398; 0,620), p<0,
Sekundární cílové parametry
OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8)
OR (měřitelná nemoc) [% (95% CI)] 33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8)
CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3)
Závěrečné údaje celkového přežití
(OS) (podle údajů z 13. dubna
2018)

Počet událostí (%) 201 (57,9) 109 (62,6)
Medián [měsíce (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6)
Hazard ratio (95% CI) a
hodnota p †
0,814 (0,644; 1,029) 
p=0,0429 †*
CBR = klinická míra prospěšnosti; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; OR = objektivní
odpověď
Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených odpovědích
podle RECIST 1.1.
*Není statisticky významné
† jednostranná hodnota p log-rank testu stratifikovaného na přítomnost viscerálních metastáz a citlivost
na předchozí endokrinní terapii podle randomizace.

Obrázek 2. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícího, populace
„Intent To Treat“) – studie PALOMA3 (podle údajů z 23. října 2015)


Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve skupině s fulvestrantem a palbociklibem bylo
pozorováno ve všech jednotlivých podskupinách pacientek předdefinovaných stratifikací a výchozími
charakteristikami. Bylo to zřejmé u žen v pre/perimenopauze (HR 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i u žen po
menopauze (HR 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) i u pacientek s viscerálními metastázami (HR 0,50 [95%
CI: 0,38; 0,65]) a s neviscerálními metastázami (HR 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Prospěch z léčby byl
pozorován u metastatického onemocnění bez ohledu na počet linií předchozí léčby, tj. bez předchozí
léčby (HR 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), jedna linie (HR 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), dvě linie (HR 0,[95% CI: 0,30; 0,76]) nebo více než tři (HR 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]) linie léčby. Další ukazatele
účinnosti (OR a TTR) posuzované v podskupinách pacientek s viscerálními metastázami nebo bez
viscerálních metastáz jsou uvedeny v tabulce 6.

Obrázek 3. Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (populace ”Intent To Treat”) - studie
PALOMA3 (podle údajů z 13. dubna 2018)



FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

Další údaje o účinnosti (OR a TTR) hodnocené u podskupin pacientů s viscerálním onemocněním
nebo bez viscerálního onemocnění jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6. Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním a neviscerálním onemocněním ve studii
PALOMA3 (Populace „Intent-To-Treat“)
Viscerální onemocnění Neviscerální onemocnění
Fulvestrant
a palbociklib
(n=206) 
Fulvestrant
a placebo
(n=105) 
Fulvestrant
a palbociklib
(n=141) 
Fulvestrant
a placebo
(n=69) 
OR [% (95% CI)] 35,0 13,3 13,5 14,(28,5; 41,9) (7,5; 21,4) (8,3; 20,2) (7,2; 25,0)
TTR*, medián 3,8 5,4 3,7 3,[měsíce (rozmezí)] (3,5; 16,7) (3,5; 16,7) (1,9; 13,7) (3,4; 3,7)
*Výsledky léčebných odpovědí podle potvrzených a nepotvrzených odpovědí.
n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď; TTR = doba do první odpovědi
nádoru.

Příznaky hlášené pacientkami byly vyhodnoceny pomocí dotazníku na kvalitu života (QLQ)-CEvropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) a jeho modulu pro rakovinu prsu (EORTC
QLQ-BR23). Celkový počet 335 pacientek ve skupině léčené fulvestrantem a palbociklibem a pacientek ve skupině s fulvestrantem a placebem vyplnilo dotazník na začátku léčby a alespoň jednou
při další návštěvě.
Doba do zhoršení byla předem stanovena jako doba mezi výchozím stavem a prvním zvýšením skóre
o ≥ 10 bodů na škále symptomů bolesti oproti výchozímu stavu. Přidání palbociklibu k fulvestrantu
vedlo ke zlepšení symptomů vzhledem k významnému prodloužení doby do zhoršení symptomů bolesti
ve srovnání s fulvestrantem plus placebo (medián 8,0 měsíců vs. 2,8 měsíce, HR 0,64 [95% CI: 0,49;
0,85], p < 0,001).

Účinky na endometrium v menopauze
Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinek fulvestrantu na endometrium u postmenopauzálních
žen (viz bod 5.3). Dvoutýdenní studie u zdravých žen po menopauze léčených 20 mikrogramy
ethinylestradiolu denně prokázala na základě ultrazvukového měření tloušťky endometria, že předchozí
podávání fulvestrantu 250 mg vedlo k významně snížené stimulaci endometria v menopauze ve srovnání
s předchozím podáváním placeba.

Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buď fulvestrantem
500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla ke změně tloušťky endometria, což svědčí pro absenci
agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky na děložní sliznici u sledovaných
pacientek s karcinomem prsu. Nejsou k dispozici údaje týkající se morfologie endometria.

Ve dvou krátkodobých studiích (1 a 12 týdnů) u premenopauzálních žen s benigním gynekologickým
onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky endometria (měřeno
ultrazvukem) při srovnání skupin s fulvestrantem a placebem.

Účinky na kosti
Nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantní léčba po dobu až týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buď fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg
nevedla k významným změnám sérových markerů kostního metabolismu.

Pediatrická populace

Fulvestrant Stada není indikován k použití u dětí. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla
o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím
fulvestrant u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem prsu (informace o použití u dětí viz
bod 4.2).

Otevřená studie fáze 2 zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dívek ve
věku 1 až 8 let s progresivní předčasnou pubertou ve spojení s McCune-Albrightovým syndromem
(MAS). Pediatrické pacientky dostávaly dávku 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně měsíčně. Tato
12měsíční studie zkoumala řadu MAS cílových parametrů a prokázala snížení frekvence vaginálního
krvácení a snížení rychlosti kostního zrání.
Nejnižší koncentrace fulvestrantu v ustáleném stavu u dětí v této studii byly konzistentní
s koncentracemi u dospělých (viz bod 5.2). V této malé studii nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní
údaje, ale 5letá data zatím nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intramuskulární injekce fulvestrantu s dlouhou dobou účinku se fulvestrant pomalu vstřebává
a maximálních koncentrací v plazmě (Cmax) je dosaženo přibližně po 5 dnech. Po podání fulvestrantu
500 mg je dosaženo hladin na úrovni rovnovážné koncentrace nebo blízké rovnovážné koncentraci první
měsíc po podání (průměr [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dny/ml, Cmax 25,1 ng/ml [35,3 %], Cmin
16,3 ng/ml [25,9 %]). V ustáleném stavu se udržují koncentrace fulvestrantu v plazmě v relativně úzkém
rozmezí s přibližně až 3násobným rozdílem mezi maximální a minimální koncentrací. Po
intramuskulárním podání je expozice v rozsahu dávek 50 až 500 mg zhruba úměrná dávce.

Distribuce
Fulvestrant podléhá rozsáhlé a rychlé distribuci. Velký zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu
(Vdss) přibližně 3 až 5 l/kg signalizuje, že distribuce je většinou extravaskulární. Fulvestrant je ve velké
míře (99 %) vázán na bílkoviny plazmy. Váže se hlavně na lipoproteinové frakce velmi nízké denzity
(VLDL), nízké denzity (LDL) a vysoké denzity (HDL). Nebyly provedeny interakční studie
kompetitivní vazby na bílkoviny. Role globulinu vázajícího pohlavní hormon (sex hormone-binding
globulin, SHBG) nebyla stanovena.

Biotransformace
Metabolismus fulvestrantu nebyl dosud úplně zhodnocen, ale zahrnuje kombinaci celé řady možných
biotransformačních cest, které odpovídají cestám endogenních steroidů. Identifikované metabolity
(zahrnující metabolity 17-keton, sulfon, 3-sulfát, 3- a 17-glukuronid) jsou v antiestrogenových
modelech buď méně účinné, nebo vykazují podobný účinek jako fulvestrant. Studie na preparátech
z lidských jater a rekombinantních lidských enzymech ukazují, že na oxidaci fulvestrantu se podílí
pouze CYP3A4 cytochromu P450; in vivo se však zdá, že převládají cesty, které nevyužívají cytochromu
P450. Údaje in vitro naznačují, že fulvestrant neinhibuje izoenzymy CYP450.

Eliminace
Fulvestrant je vylučován především v metabolizované formě. Hlavní cestou exkrece je stolice, močí se
vylučuje méně než 1 %. Fulvestrant má vysokou clearance, 11±1,7 ml/min/kg, což předpokládá vysoký
hepatální extrakční poměr. Terminální poločas eliminace (t1/2) po intramuskulární aplikaci se řídí
rychlostí absorpce a odhaduje se na 50 dnů.

Zvláštní skupiny pacientek
V populační farmakokinetické analýze dat ze studií fáze 3 nebyly u fulvestrantu nalezeny žádné rozdíly
ve farmakokinetickém profilu s ohledem na věk (rozmezí 33 až 89 let), tělesnou hmotnost (40-127 kg)
nebo rasu.

Porucha funkce ledvin
Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin neovlivnila v klinicky významném rozsahu
farmakokinetiku fulvestrantu.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika fulvestrantu byla sledována v klinickém hodnocení po jednorázovém podání u žen
s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh klasifikace třída A a B). Byla použita
vysoká dávka krátkodoběji působícího intramuskulárně podávaného fulvestrantu. AUC u žen
s poruchou funkce jater bylo 2,5krát vyšší než u zdravých jedinců. Předpokládá se, že toto zvýšení
expozice po podání fulvestrantu bude dobře tolerováno. Ženy s těžkou poruchou funkce jater (Child-
Pugh třída C) nebyly hodnoceny.

Pediatrická populace

V klinické studii provedené u 30 dívek s progresivní předčasnou pubertou spojenou s McCune-
Albrightovým syndromem (MAS) byla hodnocena farmakokinetika fulvestrantu (viz bod 5.1).
Pacientky byly ve věku 1 až 8 let a byla jim podávána dávka 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně
každý měsíc. Geometrický průměr (směrodatná odchylka) ustálených minimálních koncentrací (Cmin,
ss) a AUCss byly 4,2 (0,9) ng/ml, resp. 3680 (1020) ng.h/ml. Ačkoliv jsou získaná data omezená, zdá
se, že minimální ustálené koncentrace fulvestrantu u dětí jsou konzistentní s koncentracemi u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita fulvestrantu je nízká.

Fulvestrant byl u všech zvířecích druhů ve studiích s opakovanými dávkami dobře tolerován. Lokální
reakce včetně myozitidy a granulomu v místě injekce byly připsány vehikulu, avšak závažnost
myozitidy u králíků byla vyšší u fulvestrantu ve srovnání se srovnávací skupinou, které byl podán
fyziologický roztok. Ve studiích toxicity s opakovanými intramuskulárními dávkami fulvestrantu
u potkanů a psů byla antiestrogenní aktivita fulvestrantu odpovědná za většinu pozorovaných účinků,
a to především na samičí reprodukční systém, ale také na další orgány, citlivé na hormony u obou
pohlaví. U některých psů byla po chronickém podávání (12 měsíců) pozorována arteritida zahrnující
více různých tkání.

Ve studiích na psech po perorálním i intravenózním podání byly zjištěny účinky na kardiovaskulární
systém (mírná elevace S-T segmentu na EKG [po perorálním podání] a sinusová zástava u jednoho psa
[intravenózní podání]). Tyto účinky se vyskytly při expozici vyšší než u pacientů (Cmax > 15krát) a je
pravděpodobné, že mají omezený význam pro bezpečnost podávání klinických dávek u člověka.

Fulvestrant nevykazoval žádný genotoxický potenciál.

Účinky fulvestrantu na reprodukci a embryo/fetální vývoj odpovídaly při dávkách podobných dávkám
klinickým jeho antiestrogennímu účinku. U potkanů byl pozorován reverzibilní pokles fertility samic a
přežití embryí, dystokie a zvýšený výskyt abnormalit plodu včetně tarsální flexury. Králičí samice po
podání fulvestrantu neudržely březost. Bylo pozorováno zvýšení hmotnosti placenty a poimplantační
ztráta plodů. U králíků došlo ke zvýšenému výskytu změn plodu (zpětný posun pánevního pletence a presakrálních obratlů).

Dvouletá studie onkogenity na potkanech (intramuskulární podání fulvestrantu) prokázala zvýšený
výskyt benigních granulózních buněčných nádorů ovaria u potkaních samic při vysokých dávkách
10 mg na potkana/15 dnů a zvýšený výskyt nádorů testikulárních Leydigových buněk u samců. Ve
dvouleté studii onkogenity u myší (každodenní perorální podání) byl zjištěn zvýšený výskyt pohlavně
vázaných stromálních tumorů vaječníků (jak benigních, tak maligních) po podání dávek 150 a
500 mg/kg/den.
Pro úroveň nulového účinku s ohledem na tyto nálezy byla systémová expozice (AUC) u laboratorních
potkanů přibližně 1,5krát vyšší než očekávaná expozice u žen a 0,8krát vyšší než expozice u mužů
a u myší přibližně 0,8krát vyšší než očekávaná expozice u žen či mužů. Tvorba těchto nádorů odpovídá
farmakologicky navozeným endokrinním poruchám zpětnovazebné regulace hladin gonadotropinů
vyvolaných antiestrogeny u zvířat s estrálním cyklem. Z tohoto důvodu nejsou tyto poznatky
považovány za relevantní k použití fulvestrantu u žen po menopauze s pokročilým karcinomem prsu.

Hodnocení rizika pro životní prostředí (ERA)
Studie hodnocení rizika pro životní prostředí ukázaly, že fulvestrant může mít potenciál ovlivnit
negativními účinky vodní prostředí (viz bod 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Ethanol (96%)
Benzylalkohol
Benzyl-benzoát
Ricinový olej, čištěný

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a převážejte v chladu (2 °C – 8 °C).

Uchovávejte předplněnou stříkačku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Teplotní výkyvy mimo rozmezí 2 °C – 8 °C mají být omezeny. To znamená vyloučit uchovávání při
teplotách vyšších než 30 °C a nepřekračovat 28denní období, kdy je průměrná teplota, při které je
přípravek uchováván, nižší než 25 °C (ale vyšší než 2 °C – 8 °C). Po teplotních výkyvech je třeba
přípravek ihned vrátit do režimu uchovávání za doporučených podmínek (uchovávání a transport
v chladničce při 2 °C – 8 °C). Teplotní výkyvy mají kumulativní vliv na kvalitu přípravku a 28denní
období nesmí být překročeno za celou dobu použitelnosti (48 měsíců) přípravku Fulvestrant Stada (viz
bod 6.3). Vystavení přípravku teplotám nižším než 2 °C přípravek nepoškozuje, za předpokladu, že
nebyl uchováván při teplotách nižších než -20 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Předplněná injekční stříkačka se skládá z jedné injekční stříkačky z čirého skla (třída I) s plastovým
krytem jehly, zátkou z brombutylové pryže, s polypropylenovým pístem a zpětnou zarážkou, obsahující
ml injekčního roztoku.

Fulvestrant Stada je dodáván ve třech velikostech balení:
- krabička s blistrem obsahujícím jednu předplněnou stříkačku, jednu sterilní hypodermickou jehlu (BD
SafetyGlide) a příbalovou informaci.
nebo
- krabička s dvěma blistry, z nichž každý obsahuje jednu předplněnou stříkačku, dvě sterilní
hypodermické jehly (BD SafetyGlide) a příbalovou informaci.
nebo
- krabička se šesti blistry, z nichž každý obsahuje jednu předplněnou stříkačku, šest sterilních
hypodermických jehel (BD SafetyGlide) a příbalovou informaci.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Při manipulaci a likvidaci přípravku je nutné dodržovat místní pravidla pro zacházení s cytotoxickými
látkami. Těhotná zdravotní sestra nesmí manipulovat s přípravkem Fulvestrant Stada 250 mg injekční
roztok v předplněné injekční stříkačce, ani jej podávat pacientovi.

Instrukce pro použití

Aplikujte injekci v souladu s místními požadavky na podávání velkoobjemových intramuskulárních
injekcí.

Poznámka: Vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu je při aplikaci přípravku Fulvestrant
Stada v dorsogluteální oblasti třeba opatrnosti (viz bod 4.4).

Upozornění: Bezpečnostní jehlu (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle) před použitím
neautoklávujte. Ruce musí zůstat po celou dobu použití a podání stále za jehlou.

Pro každou ze dvou injekčních stříkaček:

• Vyjměte skleněný válec injekční stříkačky z blistru a zkontrolujte, zda není poškozen.
• Vyjměte bezpečnostní jehlu (SafetyGlide) z vnějšího obalu.
• Parenterální roztoky je nutné před podáním vizuálně zkontrolovat kvůli výskytu pevných částic a
změně barvy.
• Držte stříkačku směrem vzhůru.
• Druhou rukou uchopte uzávěr, opatrně otáčejte víčkem a sundejte ho. Pro zachování sterility se
nedotýkejte sterilního hrotu stříkačky (viz obrázek 1).

Obrázek • Připevněte bezpečnostní jehlu ke koncovce Luer a otáčejte, až pevně dosedne (viz obrázek 2)


Obrázek
• Před otočením ze svislé polohy se ujistěte, že jehla je připevněna ke koncovce Luer.
• Stáhněte chránič jehly směrem dopředu, tak, aby se nepoškodil hrot jehly.
• Přeneste naplněnou injekční stříkačku na místo aplikace.
• Odstraňte chránič jehly.
• Vytlačte přebytečný vzduch z injekční stříkačky.
• Podávejte jako pomalou intramuskulární injekci (1-2 minuty/injekci) do hýžďového svalu
(musculus gluteus). Pro komfort při podání orientujte úkos jehly směrem k rameni páčky (viz
obrázek 3).

Obrázek
• Po aplikaci jedním prstem ihned klepněte na rameno páčky, aby se aktivoval ochranný
mechanismus (viz obrázek 4).
UPOZORNĚNÍ: Vždy aktivujte směrem od sebe a jiných lidí. Soustřeďte se, zda uslyšíte klapnutí
a vizuálně se přesvědčte, že hrot jehly je zcela zakryt.

Obrázek
Likvidace
Předplněná injekční stříkačka je určena pouze pro jednorázové použití.
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí. Veškerý nepoužitý léčivý
přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky (viz bod 5.3).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2 – 61118 Bad Vilbel
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

34/612/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 7.