FOSCARNET TILLOMED - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Foscarnet Tillomed 24 mg/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 24 mg hexahydrátu sodné soli foskarnetu.
Jedna 250ml lahvička obsahuje 6000 mg hexahydrátu sodné soli foskarnetu.

Jedna 250ml lahvička obsahuje 1375 mg (60 mmol) sodíku jako složky léčivé látky.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok
Čirý a bezbarvý roztok, prakticky bez částic
pH: mezi 7,2 a 7,6.
Osmolalita: mezi 240 mosmol/kg a 300 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Přípravek Foscarnet Tillomed má být používán pouze u pacientů se syndromem získané
imunodeficience (AIDS).
- Život ohrožující nebo zrak ohrožující onemocnění způsobené cytomegalovirem (CMV).
Léčba přípravkem Foscarnet Tillomed má být nasazena pouze v případě, že byl zjištěn
cytomegalovirus.
- U akutních, slizničních infekcí způsobených herpetickými viry (HSV) rezistentními na
aciklovir. Léčba přípravkem Foscarnet Tillomed má být nasazena, pokud neexistují žádné
z lékařského hlediska přijatelné terapeutické alternativy. Vzhledem k rizikovému profilu léčivé
látky je nutná striktní indikace.
Pokud dojde k relapsu, musí se rezistence na aciklovir přehodnotit.
U pacientů infikovaných HIV je třeba dodržovat obecně přijaté pokyny pro vhodné použití
léčivých přípravků k léčbě cytomegalovirových infekcí nebo infekcí vyvolaných herpes
simplex virem.

4.2. Dávkování a způsob podání

Intravenózní podání.

Dávkování

Infekce CMV
Dospělí
Indukční léčba
Při léčbě infekce CMV lze podávat hexahydrát sodné soli foskarnetu v dávce 60 mg/kg tělesné
hmotnosti třikrát denně (= Foscarnet Tillomed 2,5 ml/kg tělesné hmotnosti třikrát denně)
v 8hodinovém intervalu nebo dvakrát denně hexahydrát sodné soli foskarnetu v dávce
90 mg/kg tělesné hmotnosti (Foscarnet Tillomed 3,75 ml/kg tělesné hmotnosti dvakrát denně)
ve 12hodinovém intervalu.

Doba trvání infuze s hexahydrátem sodné soli foskarnetu v dávce 60 mg/kg tělesné hmotnosti
nesmí být kratší než 1 hodina a s hexahydrátem sodné soli foskarnetu v dávce 90 mg/kg tělesné
hmotnosti nesmí být kratší než 2 hodiny (viz „Způsob podání“).

Udržovací léčba
K prevenci rekurence infekce CMV se podává infuze s hexahydrátem sodné soli foskarnetu
v dávce 90–120 mg/kg tělesné hmotnosti (= Foscarnet Tillomed 3,75–5 ml/kg tělesné
hmotnosti) jednou denně po dobu 2 hodin.

Léčbu je třeba zahájit podáním hexahydrátu sodné soli foskarnetu v dávce 90 mg/kg, s tím že
dávka hexahydrátu sodné soli foskarnetu může být titrována až do dávky 120 mg/kg, pokud je
retinitida progresivní a přípravek Foscarnet Tillomed je dobře snášen.

Pacienti, u kterých během udržovací léčby dojde k progresi retinitidy, mohou být znovu léčeni
v režimu indukční léčby. Po stabilizaci pacienta lze zahájit udržovací léčbu hexahydrátem
sodné soli foskarnetu.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost hexahydrátu sodné soli foskarnetu nebyly u dětí a dospívajících
mladších 18 let stanoveny. Další informace viz body 4.4 a

5.3.

Starší pacienti
Hexahydrát sodné soli foskarnetu se vylučuje ledvinami, proto je třeba vzít v úvahu, že
u starších pacientů může být funkce ledvin zhoršená i přesto, že hladina kreatininu v séru je
normální. Funkce ledvin se hodnotí na základě výpočtu clearance kreatininu. Pro použití
hexahydrátu sodné soli foskarnetu u starších pacientů platí stejné úpravy dávkování, jaké jsou
popsány v části „Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin“ v tabulkách 1 a 2.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
V případě poruchy funkce ledvin je třeba dávkování upravit podle clearance kreatininu (viz
tabulka 1 + 2). Funkci ledvin je třeba monitorovat na začátku léčby a dále pravidelně během ní
a podle toho vypočítat dávkování (viz bod 4.4).

Clearance kreatininu lze vypočítat na základě koncentrace kreatininu v séru následujícím
způsobem:

Muži: Clcr [ml/min/kg] = 140 – věk [roky]
72 × koncentrace kreatininu v séru (mg/dl)
Ženy: Clcr [ml/min/kg] = 0,85 × Clcr muži

Tabulka 1: Dávkovací schéma při poruše funkce ledvin pro počáteční léčbu infekce CMV.
Dávkování hexahydrátu sodné soli foskarnetu *
Clearance kreatininu
(ml/min/kg tělesné
hmotnosti)
90 mg/kg tělesné
hmotnosti (délka
podání infuze:
min. 2 hodiny)
V intervalech: 60 mg/kg tělesné
hmotnosti (délka
podání infuze:
min. 1 hodinu)
V intervalech:
> 1,4 90 12 Hodin 60 8 hodin
1,4 ≥ - > 1 70 12 Hodin 45 8 hodin
≥ - > 0,8 50 12 Hodin 35 8 hodin
0,8 ≥ - > 0,6 80 24 Hodin 40 12 hodin
0,6 ≥ - > 0,5 60 24 Hodin 30 12 hodin
0,5 ≥ - ≥ 0,4 50 24 Hodin 25 12 hodin
< 0,4 Žádné doporučení k léčbě


Tabulka 2: Dávkovací schéma při poruše funkce ledvin pro udržovací léčbu infekce CMV.
Dávkování hexahydrátu sodné soli foskarnetu *
Clearance kreatininu
(ml/min/kg tělesné
hmotnosti)
90 mg/kg tělesné
hmotnosti
(délka podání
infuze:
min. 2 hodiny)
V intervalech: 120 mg/kg
tělesné hmotnosti
(délka podání
infuze:
min. 2 hodiny)
V intervalech:
> 1,4 90 24 Hodin 120 24 hodin
1,4 ≥ - > 1 70 24 Hodin 90 24 hodin
≥ - > 0,8 50 24 Hodin 65 24 hodin
0,8 ≥ - > 0,6 80 48 Hodin 105 48 hodin
0,6 ≥ - > 0,5 60 48 Hodin 80 48 hodin
0,5 ≥ - ≥ 0,4 50 48 Hodin 65 48 hodin
< 0,4 Žádné doporučení k léčbě
* Poznámka: Údaje vycházejí ze studií zabývajících se farmakokinetikou po podání jedné
dávky hexahydrátu sodné soli foskarnetu u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin.
Přípravek Foscarnet Tillomed se nedoporučuje podávat pacientům na dialýze, neboť nebyly
vypracovány žádné pokyny pro dávkování.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.

Délka léčby
Délka indukční léčby infekce CMV se odvíjí od klinické odpovědi a obvykle se pohybuje
kolem 2 až 3 týdnů.
Z důvodu prevence relapsů se následně přechází na udržovací léčbu. Tato léčba je
dlouhodobější, minimální délka je 6 měsíců, případně však může být i celoživotní.
Rozhodnutí o tom, zda má být udržovací léčba ukončena, má vycházet z obecně uznávaných
aktuálních terapeutických doporučení.

Herpetická infekce
Dávkování
Dospělí
Herpetická infekce rezistentní na aciklovir se léčí 3krát denně hexahydrátem sodné soli
foskarnetu v dávce 40 mg/kg tělesné hmotnosti (= 3krát 1,7 ml přípravku Foscarnet
Tillomed / kg tělesné hmotnosti), 3krát denně v intervalu 8 hodin.
Doba podání infuze nesmí být kratší než 1 hodina (viz „Způsob podání“).

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost hexahydrátu sodné soli foskarnetu nebyly u dětí a dospívajících
mladších 18 let stanoveny. Další informace viz body 4.4 a 5.3.

Starší pacienti
Hexahydrát sodné soli foskarnetu se vylučuje ledvinami, proto je třeba vzít v úvahu, že
u starších pacientů může být funkce ledvin zhoršená i přesto, že hladina kreatininu v séru je
normální. Funkce ledvin se stanoví na základě výpočtu clearance kreatininu. Pro použití
hexahydrátu sodné soli foskarnetu u starších osob platí stejné titrace dávek, jak je popsáno
v části „Pacienti s poruchou funkce ledvin“ v tabulce 3.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Při poruše funkce ledvin je třeba upravit dávkování podle clearance kreatininu (viz tabulka 3;
výpočet clearance kreatininu viz vzorec v části pro infekci CMV). Funkci ledvin je třeba
monitorovat na začátku léčby a dále pravidelně během ní a podle toho vypočítat dávkování.

Tabulka 3: Dávkovací schéma při poruše funkce ledvin pro léčbu herpetické infekce
Dávkování hexahydrátu sodné soli foskarnetu *
Clearance kreatininu
(ml/min/kg tělesné
hmotnosti)
40 mg/kg tělesné
hmotnosti (délka
podání infuze:
min. 1 hodinu)
V intervalech:
> 1,4 40 8 hodin
1,4 ≥ - > 1 30 8 hodin
≥ - > 0,8 20 8 hodin
0,8 ≥ - > 0,6 25 12 hodin
0,6 ≥ - > 0,5 20 12 hodin
0,5 ≥ - ≥ 0,4 15 12 hodin
< 0,4 Žádná doporučení k léčbě

* Poznámka: Údaje vycházejí ze studií zabývajících se farmakokinetikou po podání
jednorázové dávky hexahydrátu sodné soli foskarnetu u pacientů s různým stupněm poruchy
funkce ledvin.
Hexahydrát sodné soli foskarnetu se nedoporučuje pacientům na dialýze, neboť nebyly
vypracovány žádné pokyny pro dávkování.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná titrace dávky.

Délka léčby
Léčba herpetické infekce rezistentní na aciklovir má probíhat až do úplné remise lézí
(kompletní reepitelizace). To obvykle vyžaduje léčbu v trvání 2 až 3 týdnů. Pokud se po 1 týdnu
léčby nedostaví žádný účinek, je třeba další léčbu kriticky posoudit z hlediska poměru přínosu
a rizika.
Prevence relapsu po herpetické infekci rezistentní na aciklovir za použití hexahydrátu sodné
soli foskarnetu nebyla dostatečně prozkoumána. Pokud dojde k relapsu, je nutné rezistenci na
aciklovir přehodnotit.

Způsob podání
Přípravek Foscarnet Tillomed nesmí být podáván jako krátkodobá intravenózní injekce.
Při infuzi do centrální žíly není nutné infuzní roztok ředit. Při infuzi do periferní žíly je nutné
infuzní roztok před použitím naředit (viz bod 6.6 Pokyny pro ředění).
Další informace o přípravě a uchovávání roztoku připraveného k použití viz body 6.2 a 6.4.
Hydratace
Renální toxicitu hexahydrátu sodné soli foskarnetu lze snížit dostatečným příjmem tekutin.
Před prvním podáním přípravku Foscarnet Tillomed je třeba dosáhnou adekvátní diurézy infuzí
0,5–1,0 litru 0,9% roztoku chloridu sodného. Následně je třeba při každé infuzi podat 0,5–1,litr 0,9% roztoku chloridu sodného. Dobře spolupracujícím pacientům může být odpovídající
příjem tekutin podán též perorálně. Před zahájením léčby přípravkem Foscarnet Tillomed je
nutné kompenzovat klinicky zjevný deficit tekutin.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů se sníženou funkcí ledvin je třeba přípravek Foscarnet Tillomed používat
s opatrností. Vzhledem k tomu, že k poruše funkce ledvin může dojít kdykoli během podávání
přípravku Foscarnet Tillomed, je třeba monitorovat hladinu kreatininu v séru každý druhý den
během indukční léčby a jednou týdně během udržovací léčby a podle funkce ledvin provést
odpovídající úpravu dávkování. Všem pacientům je třeba zajistit dostatečnou hydrataci (viz bod
4.2). U pacientů s onemocněním ledvin nebo při současné léčbě jinými nefrotoxickými
léčivými přípravky musí být pečlivě monitorována funkce ledvin (viz bod 4.5).

Vzhledem k tomu, že hexahydrát sodné soli foskarnetu má sklon k chelataci dvojmocných iontů
kovů, jako je vápník, může být podávání přípravku Foscarnet Tillomed spojeno s akutním
poklesem hladiny ionizovaného vápníku v séru, úměrně rychlosti podávání infuze přípravku
Foscarnet Tillomed, což se nemusí projevit v celkové hladině vápníku v séru. Elektrolyty,
zejména vápník a hořčík, je nutné před léčbou a během léčby přípravkem Foscarnet Tillomed
vyhodnotit a jejich deficit upravit.

Hexahydrát sodné soli foskarnetu je spojován s případy prodloužení intervalu QT a vzácněji
s případy arytmie torsade de pointes (viz bod 4.8). Pacienti se známým existujícím
prodloužením intervalu srdečního vedení, zejména intervalu QT, pacienti s významnými
poruchami elektrolytů (hypokalemie, hypomagnesemie), bradykardií a pacienti se základním
srdečním onemocněním, jako je městnavé srdeční selhání, nebo pacienti užívající léky, o nichž
je známo, že prodlužují interval QT, by měli být pečlivě sledováni kvůli zvýšenému riziku
komorové arytmie. Je třeba pacienty upozornit, aby neprodleně hlásili veškeré příznaky
srdečního selhání.

Hexahydrát sodné soli foskarnetu se ukládá v zubech, kostech a chrupavkách. Údaje získané na
zvířatech ukazují, že k ukládání dochází ve větší míře u mladších zvířat. Bezpečnost
hexahydrátu sodné soli foskarnetu a jeho účinky na vývoj kostry nebyly u dětí zkoumány. Viz
bod 5.3.

S léčbou hexahydrátem sodné soli foskarnetu jsou dávány do spojitosti záchvaty křečí
související se změnami hladin minerálů a elektrolytů v plazmě. Byly hlášeny případy status
epilepticus. Proto je třeba pacienty pečlivě sledovat, zda nedochází k těmto změnám a jejich
možným následkům. Je možné, že bude nutná suplementace minerálů a elektrolytů.

Foskarnet se nesmí používat, pokud je zjištěna intolerance fyziologického roztoku (např. při
kardiomyopatii).

Hexahydrát sodné soli foskarnetu se vylučuje ve vysokých koncentracích močí a může souviset
se signifikantníiritací a/nebo ulcerací v oblasti genitálu. V rámci prevence iritace a ulcerací se
doporučuje pečlivě dbát na osobní hygienu a po mikci se doporučuje omýt oblast genitálií.

Pokud se u pacientů objeví parestezie končetin nebo nauzea, doporučuje se snížit rychlost
infuze.

Jsou-li indikována diuretika, doporučují se thiazidy.
Rozvoj rezistence: Pokud podávání přípravku Foscarnet Tillomed nevede k terapeutické
odpovědi nebo vede ke zhoršení stavu po počáteční odpovědi, může to být důsledkem snížené
citlivosti virů na hexahydrát sodné soli foskarnetu. V takovém případě je třeba zvážit ukončení
léčby přípravkem Foscarnet Tillomed a přechod na vhodný jiný léčivý přípravek.

Tento léčivý přípravek obsahuje 1375 mg sodíku v 250ml lahvičce, což odpovídá 69 %
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Maximální denní dávka tohoto přípravku během udržovací léčby (tj. 120 mg/kg/den) a bez
ředění pro pacienta o tělesné hmotnosti 70 kg odpovídá 96 % maximální denní dávky sodíku
dle WHO.

Maximální denní dávka tohoto přípravku při udržovací léčbě (tj. 120 mg/kg/den) a naředěná
roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) na koncentraci 12 mg/ml pro
pacienta o tělesné hmotnosti 70 kg odpovídá 158 % maximální denní dávky sodíku dle WHO.

Přípravek Foscarnet Tillomed je považován za přípravek s vysokým obsahem sodíku. Nutno
vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k tomu, že hexahydrát sodné soli foskarnetu může zhoršovat funkci ledvin, může
dojít k přidružené toxicitě při použití v kombinaci s jinými nefrotoxickými léčivými přípravky,
jako jsou aminoglykosidy, amfotericin B, cyklosporin, aciklovir, methotrexát a takrolimus.
Vzhledem k tomu, že hexahydrát sodné soli foskarnetu může snižovat hladinu ionizovaného
vápníku v séru, doporučuje se zvýšená opatrnost při současném používání s jinými léčivými
látkami, o nichž je známo, že ovlivňují hladinu vápníku v séru, jako je i.v. pentamidin. Při
současné léčbě hexahydrátem sodné soli foskarnetu a i.v. pentamidinem byly pozorovány
poruchy funkce ledvin a symptomatická hypokalcemie (Trousseauovy a Chvostkovy příznaky).
V souvislosti s používáním hexahydrátu sodné soli foskarnetu v kombinaci s ritonavirem nebo
sachinavirem byly hlášeny poruchy funkce ledvin.

Vzhledem k možnému zvýšenému riziku prodloužení intervalu QT a výskytu torsade de pointes
je třeba se vyhnout podávání přípravku Foscarnet Tillomed s léky, o nichž je známo, že
prodlužují interval QT, zejména s léky třídy IA (např. chinidinem) a III (např. amiodaronem,
sotalolem), antiarytmiky nebo neuroleptiky. V případě současného podávání přípravků je třeba
pečlivě monitorovat srdeční činnost.

Nejsou známy žádné farmakokinetické interakce se zidovudinem (AZT), ganciklovirem,
didanosinem (ddI), zalcitabinem (ddC) nebo probenecidem.

Farmaceutické interakce (inkompatibility pro infuzi) jsou popsány v bodě 6.2.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu hexahydrátu sodné soli foskarnetu na fertilitu.
Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

Ženy ve fertilním věku a antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku a sexuálně aktivní muži musí během léčby až 6 měsíců po ní používat
účinnou antikoncepci.

Těhotenství
O používání hexahydrátu sodné soli foskarnetu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje
nebo je jich jen omezené množství.
Pokud jde o toxicitu pro reprodukci, jsou studie na zvířatech nedostatečné (viz bod 5.3).
Přípravek Foscarnet Tillomed se v těhotenství nedoporučuje.

Kojení
O vylučování hexahydrátu sodné soli foskarnetu do mateřského mléka nejsou k dispozici
dostatečné informace.
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování hexahydrátu
sodné soli foskarnetu do mateřského mléka (podrobnosti viz bod 5.3).

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Přípravek Foscarnet Tillomed se nesmí používat během kojení.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno
rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit či ukončit léčbu foskarnetem.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Hexahydrát sodné soli foskarnetu má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje. Vzhledem k samotnému onemocnění a možným nežádoucím účinkům foskarnetu (jako
jsou závratě a křeče, viz bod 4.8) může být schopnost řídit a obsluhovat stroje narušena.
Doporučuje se, aby lékař tuto otázku konzultoval s pacientem a na základě stavu onemocnění
a tolerance na léky vydal v individuálním případě doporučení.

4.8. Nežádoucí účinky

Většina pacientů, kterým je hexahydrát sodné soli foskarnetu podáván, má výrazně oslabenou
imunitu a trpí závažnými virovými infekcemi. Fyzický stav pacienta, závažnost základního
onemocnění, další infekce a souběžná léčba přispívají k nežádoucím účinkům pozorovaným při
používání přípravku Foscarnet Tillomed.

Nežádoucí účinky hlášené u hexahydrátu sodné soli foskarnetu během klinických studií
a sledování po uvedení foskarnetu na trh jsou uvedeny v následující tabulce. Jsou uvedeny
podle tříd orgánových systémů (SOC) a v pořadí podle frekvence s použitím následující
konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100);
vzácné (≥1/10 000 až<1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

Upozorňujeme, že v těchto klinických studiích nebyla důsledně zajištěna hydratace a nebyla
věnovaná dostatečná pozornost rovnováze elektrolytů; frekvence některých nežádoucích
účinků bude nižší, pokud budou dodržována současná doporučení (viz body 4.2 a 4.4).

Tabulka 4: Frekvence nežádoucích příhod
Třídy orgánových
systémů podle
databáze MedDRA
Frekvence Nežádoucí příhoda
Poruchy krve
a lymfatického systému
Velmi časté Granulocytopenie, anémie
Časté Leukopenie, trombocytopenie, neutropenie
Méně časté Pancytopenie
Poruchy imunitního
systému
Časté Sepse
Není známo Hypersenzitivita (včetně anafylaktických
reakcí), anafylaktoidní reakce
Endokrinní poruchy Není známo Diabetes insipidus
Poruchy metabolismu
a výživy
Velmi časté Snížená chuť k jídlu, hypokalemie,
hypomagnesemie, hypokalcemie
Časté Hyperfosfatemie, hyponatremie,
hypofosfatemie, zvýšená hladina alkalické
fosfatázy v krvi, zvýšená hodnota
laktátdehydrogenázy v krvi, hyperkalcemie,
dehydratace
Méně časté Acidóza
Není známo Hypernatremie
Psychiatrické poruchy Časté Agresivita, úzkost, agitovanost, zmatenost,
deprese, nervozita
Poruchy nervového
systému
Velmi časté Závratě, bolest hlavy, parestezie
Časté Poruchy koordinace, křeče, hypestezie,
mimovolní svalové kontrakce, periferní
neuropatie, třes
Není známo Encefalopatie
Srdeční poruchy Časté Palpitace, tachykardie
Není známo Prodloužení intervalu QT na EKG, komorová
arytmie, torsade de pointes
Cévní poruchy Časté Hypertenze, hypotenze, tromboflebitidaa
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Průjem, nauzea a zvracení
Časté Bolest břicha, zácpa, dyspepsie, pankreatitida,
krvácení do GIT
Není známo Jícnový vřed
Poruchy jater
a žlučových cest
Časté Porucha funkce jater
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážka
Časté Pruritus
Méně časté Kopřivka, angioedém
Není známo Erythema multiforme, toxická epidermální
nekrolýza, Stevensův-Johnsonův syndromb
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Časté Myalgie
Není známo Svalová slabost, myopatie, myozitida,
rhabdomyolýza
Poruchy ledvin
a močových cest
Časté Porucha funkce ledvin, akutní selhání ledvin,
dysurie, polyurie, proteinurie
Méně časté Onemocnění renálních tubulů,
glomerulonefritida, nefrotický syndrom
Není známo Bolest ledvin, renální tubulární acidóza,
renální tubulární nekróza, akutní renální
tubulární nekróza, krystalová nefropatie,
hematurie
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Časté Diskomfort a ulcerace v oblasti genitáluc
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Astenie, zimnice, únava, pyrexie
Časté Malátnost, otoky, bolest na hrudid, bolest
v místě vpichu, zánět v místě vpichu
Není známo Extravazace
Vyšetření Velmi časté Zvýšená hladina kreatininu v krvi, snížená
hladina hemoglobinu
Časté Snížená renální clearance kreatininu,
abnormální EKG, zvýšená hladina
gamaglutamyltransferázy, zvýšená hladina
alaninaminotransferázy, zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina
lipázy
Méně časté Zvýšená hladina amylázy, zvýšená hladina
kreatinfosfokinázy v krvi
a Po infuzi neředěného roztoku hexahydrátu sodné soli foskarnetu byla pozorována
tromboflebitida periferních žil.
b Byly hlášeny případy vezikulobulózních erupcí včetně erathema multiforme, toxické
epidermální nekrolýzy a Stevensova-Johnsonova syndromu. Ve většině případů pacienti užívali
jiné léky, které byly spojovány s toxickou epidermální nekrolýzou nebo Stevensovým-
Johnsonovým syndromem.
c Hexahydrát sodné soli foskarnetu se vylučuje ve vysokých koncentracích močí a jeho
používání může být provázeno signifikantní iritací a ulceracemi v oblasti genitálií, zejména po
dlouhodobé léčbě.
d V rámci reakcí na podávání infuze s hexahydrátem sodné soli foskarnetu byla hlášena
i přechodná bolest na hrudi.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Při používání hexahydrátu sodné soli foskarnetu bylo hlášeno předávkování, přičemž nejvyšší
dávka byla přibližně dvacetinásobkem doporučené dávky. V některých případech se jednalo
o relativní předávkování v tom smyslu, že použitá dávka léčivé látky nebyla včas upravena pro
pacienta se sníženou funkcí ledvin.

Byly zaznamenány případy, kdy v důsledku předávkování nedošlo k žádným klinickým
následkům.

Symptomy hlášené v souvislosti s předávkováním hexahydrátem sodné soli foskarnetu jsou
v souladu se známým profilem nežádoucích účinků této léčivé látky (viz bod 4.8).

V některých případech může být prospěšná hemodialýza, která zvyšuje eliminaci hexahydrátu
sodné soli foskarnetu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; přímo působící
antivirotika; deriváty kyseliny fosfonové, kód ATC: J05AD01.

V koncentracích neovlivňujících normální buněčný růst působí hexahydrát sodné soli
foskarnetu jako širokospektré antivirotikum inhibující všechny známé lidské herpetické viry:
herpes simplex virus typu 1 a 2, lidský herpes virus 6, varicella zoster virus, virus Epsteina-
Barrové a cytomegalovirus (CMV) a některé retroviry, včetně viru lidské imunodeficience
(HIV). Hexahydrát sodné soli foskarnetu rovněž inhibuje virovou DNA polymerázu viru
hepatitidy B.

Hexahydrát sodné soli foskarnetu má virostatický účinek proti cytomegalovirům a herpetickým
virům, tj. potlačuje růst virů, ale nedokáže cytomegalovirus nebo herpetické viry eliminovat.
Výsledky získané při použití klinických izolátů in vitro pro 50% reverzibilní inhibici replikace
cytomegaloviru (IC50) byly v průměru 270 μmol/l. Proti HSV-1 a HSV-2 se hodnoty ICpohybovaly od 10 μmol/l do 130 μmol/l. Hodnota IC50 hexahydrátu sodné soli foskarnetu pro
inhibici růstu normálních lidských buněk je 1000 μmol/l.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Plazmatické hladiny naměřené v klinické studii pojednávající o nepřetržitě podávané
intravenózní infuzi hexahydrátu sodné soli foskarnetu v dávce 16 g / 24 h (0,13–0,19 mg/kg
tělesné hmotnosti / min) jsou 75–265 μmol foskarnetu / l (=hexahydrát sodné soli foskarnetu
22,5–79,5 mg/l). Při nepřetržitém podávání infuze se ustáleného stavu dosáhne přibližně po
dnech.

Distribuce
K popisu situace po jednorázovém i.v. podání hexahydrátu sodné soli foskarnetu u člověka se
používá koncentrační profil léčiva v plazmě v závislosti na čase s využitím
multikompartmentového modelu. Distribuční objem je 0,4–0,6 l/kg tělesné hmotnosti
a koncentrace dosažená v mozkomíšním moku je 10–70 % plazmatické koncentrace. Vazba na
plazmatické bílkoviny je nižší než 20 %.

Biotransformace
Hexahydrát sodné soli foskarnetu se nemetabolizuje.

Eliminace
Hexahydrát sodné soli foskarnetu se vylučuje výhradně renálně glomerulární filtrací a tubulární
sekrecí. Renální clearance je řádově 150 ml/min. Plazmatický poločas při normální funkci
ledvin je 2 až 4 hodiny.

Terminální poločas je 1 až 8 dní, což je pravděpodobně způsobeno pomalým uvolňováním
hexahydrátu sodné soli foskarnetu z kostí.

V tabulce 5 jsou uvedeny farmakokinetické parametry, které byly stanoveny pro počáteční
léčbu infekcí CMV u pacientů s AIDS při podávání hexahydrátu sodné soli foskarnetu dvakrát
denně a třikrát denně.

Tabulka Parametr 3x denně dávka
60 mg/kg tělesné
hmotnosti každých
hodin*
Dvakrát denně dávka
90 mg/kg tělesné
hmotnosti každých
12 hodin *
C-max v distribuční rovnováze (μM) 589 ± 192 (24) 623 ± 132 (19)
C-min v distribuční rovnováze (μM) 114 ± 91 (14) 63 ± 57 (17)
Distribuční objem (l/kg) 0,41 ± 0,13 (12) 0,52 ± 0,20 (18)
Plazmatický poločas (h) 4,0 ± 2,0 (24) 3,3 ± 1,4 (18)
Celotělová clearance (l/h) 6,2 ± 2,1 (24) 7,1 ± 2,7 (18)
Renální clearance (l/h) 5,6 ± 1,9 (5) 6,4 ± 2,5 (13)
Poměr CSF/plazma 0,69 ± 0,19 (9)** 0,66 ± 0,11 (5)***
* Průměr ± směrodatná odchylka (počet vyšetřených pacientů) pro každý parametr.
** 50 mg/kg tělesné hmotnosti každých 8 hodin po dobu 28 dnů, vzorky byly odebírány
hodiny po skončení infuzního podání trvajícího jednu hodinu.
*** 90 mg/kg tělesné hmotnosti každých 12 hodin po dobu 28 dnů, vzorky byly odebírány hodinu po skončení infuzního podání trvajícího dvě hodiny.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Chronická toxicita
Studie chronické toxicity prokázaly, že cílovými orgány toxických účinků jsou ledviny a kosti.

U psů a potkanů byly po vysokých i.v. dávkách (15 a 180 mg/kg tělesné hmotnosti)
hexahydrátu sodné soli foskarnetu pozorovány tubulární atrofie. Mechanismus účinku
poškození ledvin není v současné době znám.

Osteologické změny byly popsány jako zvýšená osteoklastická aktivita a kostní resorpce.
Přibližně 20 % podaného léčiva se vstřebává do kostí a chrupavek. K jeho ukládání dochází
častěji u mladých a rostoucích zvířat. Tento účinek byl pozorován pouze u psů. Jedním
z vysvětlení těchto změn by mohlo být to, že hexahydrát sodné soli foskarnetu je díky své
strukturální podobnosti s fosfátem je součástí hydroxyapatitu.

Autoradiografické studie ukázaly, že hexahydrát sodné soli foskarnetu má jasnou afinitu ke
kostní tkáni. Studie o regeneraci ukázaly, že změny v kostech jsou reverzibilní. Bylo
prokázáno, že hexahydrát sodné soli foskarnetu ovlivňuje vývoj zubní skloviny u myší
a potkanů. Účinky ukládání této látky na vývoj skeletu nebyly zkoumány.

Dalšími neobvyklými zjištěnými nálezy bylo snížení koncentrace hemoglobinu a narušení
amelogeneze řezáků u potkanů (6měsíční studie).

Karcinogenita
Karcinogenní potenciál hexahydrátu sodné soli foskarnetu byl zkoumán u myší a potkanů po
perorálním podání (250 a 500 mg/kg tělesné hmotnosti). U myší ani potkanů nebyly zjištěny
žádné známky karcinogenních účinků.

Vzhledem k inhibičním vlastnostem hexahydrátu sodné soli foskarnetu vůči DNA polymeráze
a související genotoxicitě při vysokých koncentracích nelze vyloučit karcinogenní potenciál
dlouhodobé infuzní léčby vysokými dávkami hexahydrátu sodné soli foskarnetu.

Mutagenita
S hexahydrátem sodné soli foskarnetu byly provedeny následující testy mutagenity:
Amesův test, test na buňkách myšího lymfomu, SCE test a test chromozomových aberací na
buňkách CHO, test buněčné transformace a mikronukleový test na myších buňkách.

Hexahydrát sodné soli foskarnetu nevykazoval žádné genotoxické účinky v Amesově testu,
v testu na buňkách myšího lymfomu a při stanovení SCE na buňkách CHO. Bylo zjištěno, že
frekvence chromozomových aberací v buňkách CHO se zvýšila při vysokých koncentracích
foskarnetu (3,3 mmol/l bez metabolické aktivace a 10 mmol/l s metabolickou aktivací).
Hexahydrát sodné soli foskarnetu byl rovněž aktivní v testu buněčné transformace.

V mikronukleovém testu při dávce 175 mg/kg hexahydrátu sodné soli foskarnetu/kg tělesné
hmotnosti i.v. nebyly zjištěny žádné známky statisticky významného zvýšení počtu
polychromatických erytrocytů s mikrojádry, to bylo však zjištěno při maximální tolerované
dávce 350 mg hexahydrátu sodné soli foskarnetu/kg tělesné hmotnosti i.v.

Výsledky těchto studií naznačují genotoxický potenciál této látky při vysokých dávkách.

Reprodukční toxikologie
Studie teratogenity prováděné na potkanech a králících prokázaly, že po podání hexahydrátu
sodné soli foskarnetu došlo ke zvýšení incidence abnormalit skeletu. Studie fertility u potkanů
a peri- a postnatální studie u potkanů neprokázaly žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné
přičíst hexahydrátu sodné soli foskarnetu. V těchto studiích byl hexahydrát sodné soli
foskarnetu. podáván s.c v dávkách do 75 nebo 150 mg/kg tělesné hmotnosti.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Zředěná kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)
Voda pro injekce

6.2. Inkompatibility

Přípravek Foscarnet Tillomed není kompatibilní s roztokem glukózy ≥ 30%, Ringer-acetátem,
amfotericinem B, sodnou solí acikloviru, ganciklovirem, pentamidin-diisethionátem,
trimethoprimem/sulfamethoxazolem a vankomycin-hydrochloridem. Přípravek Foscarnet
Tillomed není kompatibilní ani s roztoky elektrolytů, které obsahují dvojmocné kationty, jako
jsou Ca2+, Mg2+, Zn2+. Doporučuje se, aby nebyly ve stejné infuzní lince podávány současně
jiné léky.

Přípravek Foscarnet Tillomed se nesmí podávat současně s jinými léčivými přípravky stejnou
infuzní kanylou.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3. Doba použitelnosti

Neotevřené:
roky
Po otevření:
Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření nevyloučí riziko mikrobiologické
kontaminace, musí být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele.

Po naředění:
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 36 hodin při
teplotách 2 °C–8 °C a 20 °C –25 °C, když je roztok naředěn z 24 mg/ml na 12 mg/ml
hexahydrátu sodné soli foskarnetu v PVC vacích.
Z mikrobiologického hlediska je třeba přípravek použít okamžitě. Pokud není přípravek použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou
v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C,
pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a ověřených aseptických podmínek.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před chladem a mrazem.

Přípravek Foscarnet Tillomed nesmí být uchováván při teplotě nižší než 8 °C, protože při
nižších teplotách může docházet k precipitaci. Precipitace přetrvává, i když se infuzní roztok
zmrazí a znovu rozmrazí.
Přípravek Foscarnet Tillomed lze znovu připravit k použití, i když byl nedopatřením uchováván
při teplotách v chladničce nebo pokud byl vystaven teplotám pod bodem mrazu. V takovém
případě je třeba lahvičku několikrát silně protřepat a ponechat ji při pokojové teplotě po dobu
hodin, dokud se veškerý precipitát zcela nerozpustí.
Podmínky uchovávání po prvním otevření léčivého přípravku najdete v bodu 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balení

250 ml infuzního roztoku ve skleněné lahvičce s brombutylovou pryžovou zátkou s hliníkovým
těsněním a plastovým odklápěcím víčkem.
Velikosti balení: 1 lahvička a 10 lahviček.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jednu lahvičku přípravku Foscarnet Tillomed lze použít pouze k jedné infuzi pro jednoho
pacienta.

Při infuzi do periferních žil je třeba roztok před použitím naředit z 24 mg/ml hexahydrátu sodné
soli foskarnetu na 12 mg/ml hexahydrátu sodné soli foskarnetu roztokem glukózy v koncentraci
50 mg/ml (5%) nebo roztokem chloridu sodného v koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

Jednotlivé dávky přípravku Foscarnet Tillomed je třeba v nemocniční lékárně asepticky přenést
do plastových infuzních vaků (PVC vaků) a naředit stejným dílem roztoku chloridu sodného
v koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo roztoku glukózy v koncentraci 50 mg/ml (5%).

Při náhodném kontaktu hexahydrátu sodné soli foskarnetu s kůží a očima může dojít
k lokálnímu podráždění a pocitu pálení. Postiženou oblast je třeba opláchnout velkým
množstvím vody.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Tillomed Pharma GmbH
Mittelstrasse 5/5a
12529 Schönefeld
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

42/206/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU

7. 3.