ENDOXAN - souhrn údajů a příbalový leták

CIS: 6 999 999 9_OTES sortant Formát T10 - Q11ADOC034 v.04 1
Tento dokument je odbornou informací k léčivému přípravku, který je předmětem specifického léčebného
programu. Odborná informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný program. Nejedná se o dokument
schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.
PŘÍLOHA I

SHRNUTÍ VLASTNOSTÍ VÝROBKU

1. OZNAČENÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
ENDOXAN 50 mg, potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Cyklofosfamid .............................................................................................................. 53,500 mg
(odpovídající množství bezvodého cyklofosfamidu.................................................... 50,000 mg)
Na jednu potahovanou tabletu.
Pomocné látky:
Úplný seznam pomocných látek najdete v bodě 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Adjuvantní a metastatická léčba adenokarcinomů prsu.
Léčba karcinomu ovaria, bronchiálního karcinomu zejména malobuněčného, embryonálních
testikulárních seminomů a karcinomů, karcinomu močového měchýře, sarkomů, neuroblastomů,
maligních Hodgkinových a ne-Hodgkinových lymfomů, mnohočetného myelomu, akutní leukémie,
zejména lymfoidní.
Při malé dávce slouží k léčbě revmatoidních polyartritid, Wegenerovy granulomatózy, některých
závažných stavů akutního lupus erythematodes, autoimunitních kortiko-rezistentních nefropatií.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování
Cyklofosfamid se musí používat výlučně pod dohledem lékaře kvalifikovaného pro užívání
protirakovinných chemoterapií.
Perorálně podávaný cyklofosfamid je indikovám zejména při autoimunitních onemocněních. Tyto tablety
jsou však zahrnuty v některých režimech protinádorové chemoterapie.
Dávkování cyklofosfamidu, délka léčby a/nebo léčebné intervaly se odvíjejí od léčebné indikace
(protinádorová nebo imunosupresní léčba, druh a umístění nádoru, počáteční nebo udržovací léčba) a
postavení léčebného přípravku v realizované léčbě (použití v monoterapii nebo při kombinované léčbě
s dalšími cytostatickými léčivými přípravky). Je individuální a musí se odvíjet od klinického stavu a
hematologického vyšetření pacienta (viz bod 4.4).
Obvyklé dávkování pro dospělé i děti je 100 až 200 mg/m
2/den (tj. 2,5 až 5 mg/kg/den) v cyklech o 1 až 14 dnech. Podávání se opakuje každé 2 až 4 týdny. Slabší dávky 40 až 100 mg/m
2/den (tj. 1 až 2,5 mg/kg/den) lze používat bez přerušování udlouhodobé léčby.
Způsob podání
Tablety je nutno užívat ráno na lačno a zapít je bezprostředně dostatečným množstvím nápoje aby se
zajistila nucená diuréza a předešlo se toxicitě močových cest. Tablety nedrťte ani nelámejte, aby se
předešlo jakémukoli přímému kontaktu léčivou látkou a expozici třetí strany.
Ve spojení s dalšími cytostatiky obdobné toxicity může být nezbytné snížit dávku nebo prodloužit interval
mezi dvěma cykly.
CIS: 6 999 999 9_OTES sortant Formát T10 - Q11ADOC034 v.04 2
Je nutno plánovat použití činidel pro stimulaci krvetvorby (granulocytární růstové faktory a
erytropoetické růstové faktory), pakliže chcete snížit riziko komplikací spojených s myelosupresí a/nebo
usnadnit podávání požadovaných dávek.
Pokud je cyklofosfamid aktivován jaterním metabolismem, podává se ideálně ústní nebo nitrožilní
cestou.

4.3. Kontraindikace

Tento léčivý přípravek je kontraindikován v následujících
případech:
• ve spojení s očkovací látkou na žlutou horečku;
• při těžkém poškození funkce kostní dřeně;
• v případě akutní infekce močových cest, hemoragické cystitidy;
• při obstrukci močových cest;
• v případě známé přecitlivělosti a cyklofosfamid nebo na některých z jeho metabolitů
nebo na některou z pomocných látek;
• u žen v plodném věku, které neužívají účinnou antikoncepci (viz body 4.4 a 4.6);
• v
těhotenství;
• při kojení.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření

Rizikové faktory spojené s cyklofosfamidy a jejich následky popsané v tomto bodě a dalších bodech
mohou představovat kontraindikaci, pokud se cyklofosfamid nepoužívá pro léčbu onemocnění, které
ohrožuje pacienta na životě. V této souvislosti je nezbytné individuální posouzení očekávaných rizik a
přínosů.
Myelosuprese, imunosuprese, infekce
Chemoterapie zahrnující cyklofosfamid může vyvolat myelosupresi a významné snížení imunitních
reakcí.
Myelosuprese vyvolaná cyklofosfamidem může vést k leukopénii, neutropénii, trombocytopénii (spojené
se zvýšeným nebezpečím krvácivosti) a anémii.
Závažná imunosuprese je původcem závažných infekcí, často i s fatálním vývojem. Hlášena byla také
sepse a septický šok. Mezi infekce při používání cyklofosfamidu patří pneumonie a další bakteriální,
plísňové, virové, protozoární a parazitární infekce.
Může dojít k opětovné aktivaci latentních infekcí. Byla hlášena opětovná aktivace různých bakteriálních,
plísňových, virových, protozoárních a parazitárních infekcí.
Infekce je nutno léčit vhodnými postupy.
V některých případech neutropénie může lékař rozhodnout o antimikrobiální profylaxi.
V případě febrilní neutropénie je nutno zahájit podávání antibiotik a/nebo antimykotik.
Cyklofosfamid je nutno užívat opatrně, nebo dokonce vůbec, a to u pacientů se těžkém poškození
funkce kostní dřeně a u pacientů se závažnou imunosupresí (viz bod 4.3).
S výjimkou absolutně nezbytných případů nesmí být cyklofosfamid podáván pacientům s počty
leukocytů pod 2500 buněk/mikrolitr (buňky/mm3) a/nebo s počtem destiček pod 50 000 buněk/mikrolitr
(buňky/mm3).
Léčba na bázi cyklofosfamidu se neindikuje nebo musí být přerušena či vyžaduje snížení dávky u
pacientů, kteří vykazují příznaky vážné infekce nebo u nichž se taková infekce rozvíjí.
Snížení počtu periferních krevních buněk a trombocytů a nezbytná doba pro návrat na normální hladinu
se mohou zvýraznit v případě zvýšení dávek cyklofosfamidu.
Nadir leukocytů a destiček se objeví obvykle během prvního a druhého týdne každého cyklu nebo
léčebné kúry. Kostní dřeň se obnovuje relativně rychle a obecně platí, že množství periferních krevních
buněk se normalizuje přibližně ve lhůtě 20 dní.
Nebezpečí zvýšené myelosuprese se může objevit v případě předchozí chemoterapie nebo radioterapie
nebo v případě přidružené renální nedostatečnosti. V takovém případě se doporučuje sledování
sedimentace a počtu krevních destiček.


CIS: 6 999 999 9_OTES sortant Formát T10 - Q11ADOC034 v.04 3
Pravidelná kontrola krevního obrazu je nezbytná během celé doby léčby (před každým cyklem): krevní
obraz je nutno kontrolovat pravidelně každých 5 až 7 dní, pak každé 2 dny, pokud počty leukocytů
klesnou pod hodnotu 3000/mm3. Podle potřeby je možno provádět každodenní kontroly. U pacientů,
kteří absolvují dlouhodobou léčbu, je možné tuto kontrolu nastavit v rozpětí každých 2 týdnů.
Sledování počtu krevních destiček a měření množství hemoglobinu je nutno provádět před každým
podáním a ve vhodných intervalech po podání léčby.
Renální a urinózní
toxicita
Krátkodobé nebo dlouhodobé užívání cyklofosfamidu může vyvolat urotoxicitu. Po podání jedinečných
dávek cyklofosfamidu byly zjištěny případy hemoragické cystitidy.
Při užívání cyklofosfamidu byla hlášena hemoragická cystitida, pyelitida, ureteritida a hematurie.
Rozvinout se může ulcerace/nekróza močového měchýře, fibróza/kontraktura a sekundární karcinom.
Urotoxicita může být důvodem k přerušení léčby.
Může být nezbytné přistoupit k cystektomii z důvodu fibrózy, hemoragie nebo sekundárního
maligního nádoru.
Byly hlášeny případy fatálního rozvoje urotoxicity.
Radioterapie a léčba přípravkem Busulfan, ať už předchozí, nebo souběžná, může zvýšit nebezpečí
hemoragické cystitidy vyvolané cyklofosfamidem.
Počáteční cystitida je obvykle abakteriální, následně se však může rozvinout bakteriální kolonizace.
Před zahájením léčby je nutno korigovat nebo odstranit veškeré obstrukce v močových cestách, cystitidy
i infekce a elektrolytické obtíže. Viz bod 4.3.
Přítomnost červených krvinek v moči musí být pravidelně kontrolována stejně jako všechny ostatní
známky urinózní nebo renální toxicity.
Cyklofosfamid je nutno používat opatrně, či neužívat vůbec, u pacientů s aktivní urinózní infekcí.
Doporučuje se zajistit dostatečné zavodnění, které může být spojeno s užíváním přípravku Uromitexan
(Mesna), aby se dosáhlo nucené diurézy a vyvolalo se značné snížení četnosti a závažnosti toxicity
močového měchýře (viz bod 4.2). Je vhodné také zkontrolovat, zda je diuréza pacienta správná, a
případně vyhledat mikroskopické známky hematurie.
Hematurie obvykle vymizí během několika dní po ukončení léčby cyklofosfamidem, může však
přetrvávat.
Při výskytu hemoragické cystitidy s mikroskopickou nebo makroskopickou hematurií je vhodné přerušit
užívání Endoxanu až do normalizace klinických i biologických stavů.
Cyklofosfamid byl také spojován s nefrotoxicitou, zejména s tubulární nekrózou ledvin.
Popsány byly případy hyponatrémie doprovázené zvýšením celkového objemu vody, akutní otrava
vodou a nevhodná pseudo-sekrece antidiuretického hormonu (SIADH). Byly hlášeny fatální dopady.
Kardiotoxicita a používání u pacientů se srdečními patologiemi
Při užívání cyklofosfamidu byly hlášeny případy myokarditidy a myoperikarditidy, často spojované s
perikardiálním výpotkem a srdeční tamponádou. Vedly k závažnému a často fatálnímu městnavému
srdečnímu selhání.

Histopatologické vyšetření odhalilo zejména hemoragickou myokarditidu. Hlášeny byly případy
hemoparikardu po hemoragické myokarditidě nebo nekróze myokardu.
Akutní srdeční toxicita byla hlášena u jedinečné dávky cyklofosfamidu do
20 mg/kg.
Hlášena byla supraventrikulární arytmie (zejména pak fibrilace srdečních komor a flutter) a ventrikulární
arytmie (zejména významné prodloužení intervalu QT spojované s ventrikulární tachyarytmií) u pacientů
se známkami kardiotoxicity i bez nich, a to po kontaktu s léčebnými postupy s využitím cyklofosfamidu.
Nebezpečí kardiotoxicity cyklofosfamidu může být například zvýšeno po vyšších dávkách
cyklofosfamidu, u pacientů s vyšším věkem a u pacientů dříve léčených radioterapií v srdeční oblasti
a/nebo dříve léčených souběžně s dalšími kardiotoxickými aktivními látkami. Viz bod 4.5.
Značnou pozornost je nutno věnovat pacientům s rizikovými faktory
kardiotoxicity a pacientům s předchozími srdečními vadami.

CIS: 6 999 999 9_OTES sortant Formát T10 - Q11ADOC034 v.04 4

Pulmonární toxicita
Během léčby cyklofosfamidem a po ní se mohou vyskytnout případy intersticiálních pneumopatií či
dokonce plicních fibróz. Nebezpečí plicní fibrózy se zvýší působením předchozí nebo související
radioterapie. Hlášeny byly i případy venookluzivních plicních nemocí a další podoby pulmonární toxicity.
Popsána byla také pulmonární toxicita vedoucí k dýchavičnosti.
Ačkoli pulmonární toxicita spojovaná s cyklofosfamidem není příliš častá, představuje špatnou prognózu
u dotčených pacientů.
Pozdní výskyt pneumopatie (déle než 6 měsíců po podání cyklofosfamidu) je spojováno s
pravděpodobně zvláště zvýšenou úmrtností. Pneumopatie se může vyskytnout i roky po léčbě
cyklofosfamidem.
Akutní pulmonární toxicita byla hlášena po podání jedinečné dávky cyklofosfamidu.
Sekundární maligní nádory
Jako u každé cytotoxické léčby s vyššími kumulativními dávkami může být léčba cyklofosfamidem
odpovědná za výskyt sekundárních nádorů v podobě pozdních následků.
Zvyšuje se nebezpečí výskytu nádoru močového traktu nebo myelodysplastického syndromu, které
mohou přerůst v akutní leukémii. Mezi další maligní onemocnění hlášená po podání cyklofosfamidu
nebo léčby zahrnující cyklofosfamid patří lymfom, karcinom štítné žlázy a sarkomy.
V některých případech se sekundární nádor objevil několik let po ukončení léčby cyklofosfamidem.
Maligní onemocnění byla také hlášena po vystavení in utero.
Prevence hemoragické cystitidy může výrazně snížit nebezpečí karcinomu močového měchýře.
Venookluzivní onemocnění jater
U pacientů, kterým byl podáván cyklofosfamid, a to zejména v silné dávce a ve spojení s přípravkem
Busulfan nebo s celotělovou radioterapií či s jinými druhy léčby v rámci přípravy na alogenní
transplantaci kostní dřeně (viz bod 4.5), bylo zjištěno venookluzivní onemocnění jater (MVO). MVO se
zjišťuje vzácně u pacientů, kteří trpí aregenerativní anémií a jsou léčeni v monoterapii silnými dávkami
cyklofosfamidu.
Tento syndrom se rozvíjí obvykle 1 až 2 týdny po transplantaci a vyznačuje se náhlým zvýšením
hmotnosti, bolestivou hepatomegalií, vodnatelností břišní, hyperbilirubinémií, žloutenkou nebo dokonce
jaterní nedostatečností.
Postupný rozvoj MVO jater byl nicméně také hlášen u pacientů, kteří dlouhodobě podstupují
imunosupresivní léčbu mírnými dávkami cyklofosfamidu.

Hepatorenální syndrom a multiviscerální selhání mohou MVO jater komplikovat. Hlášena byla také
fatální vyústění MVO jater spojovaná s cyklofosfamidem.
Faktory predispozice pro rozvoj MVO jsou preexistující funkční potíže jater, předchozí radioterapie
břicha, nízký účinnostní index, hepatotoxický léčivý přípravek spojený s chemoterapií s vysokou dávkou,
zejména v případě, že se přípravek Busulfan používá jako alkylační činidlo v přípravném protokolu.
Teratogeneze / Genotoxicita
Cyklofosfamid je teratogenní u živočichů a v klinické praxi byly hlášeny případy malformace s poměrně
homogenním malformativním profilem. Cyklofosfamid se proto kontraindikuje u těhotných žen a u žen v
plodném věku, které neužívají účinnou antikoncepci (viz body 4.3 a 4.6). Ženy v plodném věku musejí
užívat účinnou antikoncepci a je vhodné pomocí těhotenského testu zkontrolovat absenci těhotenství
před podáním cyklofosfamidu a informovat je o nebezpečí pro plod v případě vystavení během
těhotenství (viz bod 4.6).
Cyklofosfamid je genotoxický a mutagenní pro somatické buňky i pro samčí i samičí zárodečné buňky.
Ženy tedy nesmějí zahájit těhotenství a nesmějí ani počít během léčby cyklofosfamidem. Pacienti obou
pohlaví v období pohlavní aktivity musejí používat účinnou antikoncepci. Muži nesmějí počít dítě během
šesti měsíců následujících po ukončení léčby. Údaje od zvířat ukazují, že vystavení ovocytů během
folikulárního vývoje může snížit počet uchycení a životaschopných těhotenství a zvýšit nebezpečí
malformace plodu. Tento účinek je nutno vzít do úvahy, pokud po ukončení léčby cyklofosfamidem je
plánováno oplodnění nebo těhotenství. Přesná doba lidského folikulárního vývoje není známa, může
však být delší než 12 měsíců. Viz rovněž bod 4.6.


CIS: 6 999 999 9_OTES sortant Formát T10 - Q11ADOC034 v.04 5


Účinky na plodnost
Cyklofosfamid narušuje ovogenezi a spermiogenezi. Může být příčinou sterility u obou pohlaví. Případný
výskyt sterility zřejmě závisí na dávce cyklofosfamidu, na délce léčení a věku pacientech na začátku
léčby. Sterilita vyvolaná cyklofosfamidem může být u některých pacientů nevratná. Pacienti léčení
cyklofosfamidem musejí být informováni o těchto nebezpečích a o možnosti konzervace gamet před
zahájením léčby.
Ženy
Studie prokazují, že značné procento pacientek léčených cyklofosfamidem vykazuje poruchy funkce
ovarií, jako je zejména oligomenorea nebo přechodná či trvalá amenorea spojovaná se snížením
sekrece estrogenů a zvýšením sekrece gonadotropinu (předčasná ovariální nedostatečnost). U
některých pacientek mohou být tyto obtíže po ukončení léčby nevratné. Tato nevratnost roste zejména
s podávanou dávkou a věkem pacientky. Z tohoto důvodu mají pacientky léčené cyklofosfamidem vyšší
riziko předčasné menopauzy a sterility, což bylo také zjištěno u pacientek bez potíží funkcí ovaria při
ukončení léčby. U pacientek léčených cyklofosfamidem během prepubertálního období je rozvoj
druhotných pohlavních znaků obvykle normální a menstruace pravidelná. Pacientky léčené
cyklofosfamidem v předpubertálním období následně dokázaly otěhotnět.
Muži
Studie prokazují, že u značného procenta pacientů léčených cyklofosfamidem dochází k
oligozoospermii nebo azoospermii, které mohou být spojovány s vyšší sekrecí gonadotropinu, avšak s
normální sekrecí testosteronu. U některých pacientů mohou být tyto obtíže nevratné i po ukončení léčby;
nevratnost se navíc může objevit až několik let po ukončení léčby. Z tohoto důvodu pacienti léčení
cyklofosfamidem mají vyšší riziko sterility a je vhodné plánovat možnost konzervace spermatu před
zahájením léčby. Lze pozorovat určitou míru atrofie varlat. U pacientů léčených cyklofosfamidem během
předpubertálního období se mohou druhotné pohlavní znaky vyvinout normálně, může se však
vyskytnout oligospermia nebo azoospermia.
Anafylaktické reakce, zkřížená citlivost s dalšími alkylačními činidly
Hlášeny byly anafylaktické reakce, zejména ty s fatálními důsledky.
Hlášena byla i možná zkřížená citlivost s dalšími alkylačními činidly.
Změna procesu tvorby jizev
Cyklofosfamid může narušit normální tvorbu jizev na ranách. Opatrnost se doporučuje v následujících
případech:
• pacienti v celkově špatném stavu, ve vyšším věku nebo s poklesem imunitní obrany;
• diabetičtí pacienti;
• předchozí radioterapie;
• preexistující nedostatečnost jater nebo ledvin.
Alopecie
Případy alopecie byly hlášeny a mohou se objevit častěji
s rostoucími
dávkami.
Alopecie může přerůst až v lysost.
Vlasy obvykle po medikamentózní léčbě znovu začnou růst, leckdy i během léčby, často však s odlišnou
texturou a/nebo barvou.
Alopecii lze občas předejít použitím pneumatické manžety u kořínků vlasů při léčbě nebo pomocí chladicí
čepice.
Nevolnost a zvracení
U některých pacientů se může projevit nevolnost spojovaná či nespojovaná se zvracením, jíž lze předejít
podáváním antiemetik.
Požívání alkoholu může zvýšit stavy nevolnosti a zvracení vyvolané užíváním
cyklofosfamidu.

CIS: 6 999 999 9_OTES sortant Formát T10 - Q11ADOC034 v.04 6
Stomatitida
Podávání cyklofosfamidu může vést ke vzniku stomatitidy (mucitida).
Aktuální doporučení týkající se preventivních opatření a zlepšování stomatitidy
je nutno vzít do úvahy
Používání u pacientů s renální nedostatečností
U pacientů s renální nedostatečností, zejména se závažnou renální nedostatečností může snížení
renálního vyměšování způsobit zvýšení plazmatické koncentrace cyklofosfamidu a jeho metabolitů, a
tedy zvýšenou toxicitu. Je vhodné to mít na paměti během určování dávky, kterou je třeba podat těmto
pacientům. Viz rovněž bod 4.2.
Používání u pacientů s nedostatečností jater
Závažná nedostatečnost jater může být spojována s nižší aktivací cyklofosfamidu, což může změnit
účinnost léčby cyklofosfamidem. Je vhodné to mít na paměti pří výběru dávky a při interpretaci odpovědi
na určenou dávku.
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Jeho používání se nedoporučuje u pacientů s nesnášenlivostí
na galaktózu, s deficitem Lapp laktázy nebo syndromem malabsorpce glukózy nebo galaktózy (vzácná
dědičná onemocnění).
Tento léčivý přípravek obsahuje sacharózu. Jeho používání se nedoporučuje u pacientů s
nesnášenlivostí na fruktózu, se syndromem malabsorpce glukózy nebo galaktózy nebo deficitem
sukrázy/izomaltázy.

4.5. Interakce s jinými léky a jiné formy interakce

Pokud se předpokládá společné podávání nebo postupné podávání dalších látek nebo léčebných
postupů, které by mohly zvýšit pravděpodobnost nebo závažnost toxických účinků (z důvodu
farmakodynamických nebo farmakokinetických účinků), je nezbytné provést individuální posouzení
očekávaného poměru přínos-riziko. Pacienti, kteří obdrží tyto kombinace, musejí být pečlivě sledováni,
aby bylo možno odhalit jakoukoli známku toxicity a rychle zasáhnout. Dohled je nezbytný u pacientů,
jimž je podáván cyklofosfamid a činidla snižující jeho aktivaci, aby se zjistil výskyt potenciálního snížení
léčebné účinnosti a nezbytnost úpravy dávky.
CIS: 6 999 999 9_OTES sortant Formát T10 - Q11ADOC034 v.04 7
Kontraindikované kombinace
+ Očkovací látka na žlutou
horečku
Nebezpečí generalizované až smrtelné vakcinační reakce – a po dobu 6 následujících měsíců
zastavení chemoterapie.
Nedoporučované kombinace
+ Oslabené živé očkovací látky (vyjma žluté horečky)
Nebezpečí generalizované až smrtelné vakcinační reakce. Toto nebezpečí vzrůstá u pacientů již
imunosuprimovaných skrytým onemocněním. Pokud je to možné, použijte neaktivní očkovací látku
(dětská obrna).
+ Fenytoin
Nebezpečí výskytu spazmů vlivem poklesu digestivní absorpce fenytoinu cytotoxikem nebo nebezpečí
vyšší toxicity či ztráty účinnosti cytotoxika kvůli vyššímu jaternímu metabolismu fenytoinem.
+ Pentostatin
Vyšší nebezpečí plicní toxicity, která může být až fatální.
Kombinace, jež je třeba vzít do úvahy
Interakce ovlivňující farmakokinezi cyklofosfamidu a jeho metabolitů
+ Nižší aktivace cyklofosfamidu může vést k poklesu účinnosti léčby.

Látky, které zpomalují aktivaci cyklofosfamidu, jsou například:
• Aprepitant
• Bupropion
• Busulfan: snížení očišťovací schopnosti cyklofosfamidu a prodloužení jeho poločasu bylo hlášené
u pacientů, kterým byl podáván cyklofosfamid ve vysoké dávce méně než 24 hodin po vysoké
dávce Busulfanu.
• Ciprofloxacin: podává se před léčbou cyklofosfamidem (používá se jako přípravná léčba před
štěpem kostní dřeně); ciprofloxacin vyvolal recidivu skrytého onemocnění.
• Chloramfenikol
• Flukonazol
• Itrakonazol
• Prasugrel
• Sulfamidy
• Thiotepa: zásadní potlačení bioaktivace cyklofosfamidu vlivem chemoterapie s přípravkem
thiotepa ve velké dávce bylo hlášeno v případech, kdy byl přípravek thiotepa podán hodinu před
cyklofosfamidem.
• grapefruit (ovoce nebo šťáva), rifampicin a třezalka. Společné podávání s inhibitory nebo
induktory CYP3A4 může snížit účinnost nebo zvýšit toxicitu cyklofosfamidu
+ Následující přípravky mohou vyvolat zvýšení koncentraci cytotoxických metabolitů:
• Allopurinol
• Chlorhydrát
• Cimetidin
• Disulfiram
• Glyceraldehyd
• Induktory lidských mikrozomálních jaterních i mimo-jaterních enzymů (např. enzymů
cytochromu P450): indukční potenciál mikrozomálních jaterních i mimo-jaterních enzymů musí
být vzat do úvahy v případě předchozí nebo souběžné léčby s využitím látek, které jsou známy
tím, že zvyšují činnosti těchto enzymů, jako je rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin,
třezalka a kortikoidy.
• Inhibitory proteázy: souběžné používání inhibitorů proteázy může zvýšit koncentraci cytotoxických
metabolitů. Používání léčebných postupů na bázi inhibitorů proteázy prokazatel způsobuje u
pacientů, kterým je prodáván protokol cyklofosfamid-doxorubicin-etoposid (CDE), výskyt infekcí a
neutropenií ve větší míře než při používání léčby na bázi jiných než nukleosidových inhibitorů
reverzní transkriptázy (INNTI).

CIS: 6 999 999 9_OTES sortant Formát T10 - Q11ADOC034 v.04 8
+ Ondansetron
Byly hlášeny případy farmakokinetické interakce mezi ondansetronem a cyklofosfamidem při vysoké
dávce, což způsobuje zmenšení plochy pod křivkou (AUC) cyklofosfamidu.
Farmakodynamické interakce a interakce neznámého mechanismu ovlivňující používání
cyklofosfamidu
Kombinované nebo sekvenční používání cyklofosfamidu a dalších činidel s obdobnou toxicitou může
vyvolat kombinované toxické účinky (zvýšené).
+ Zvýšení hematotoxicity a/nebo imunosuprese může být způsoben kombinovaným účinkem
cyklofosfamidu a (například) následujících činidel:
• inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE): inhibitory ACE mohou vyvolat leukopénii.
• Natalizumab
• Paklitaxel: byly hlášeny častější případy hematotoxicity, pokud byl cyklofosfamid podáván po
perfuzi paklitaxelem.
• Thiazidová diuretika
• Zidovudin
• Klozapin
+ Zvýšení kardiotoxicity může být způsobeno kombinovaným účinkem cyklofosfamidu a
(například) následujících činidel nebo léčebných postupů:
• Anthracykliny
• Cytarabin
• Pentostatin
• Radioterapie srdeční oblasti
• Trastuzumab
• Mitomycin
+ Zvýšení pneumotoxicity může být způsobeno kombinovaným účinkem cyklofosfamidu a
(například) následujících činidel:
• Amiodaron
• G-CSF, GM-CSF (hematopoetické růstové faktory): ze zpráv vyplývá zvýšení nebezpečí
pulmonární toxicity u pacientů podstupujících cytotoxickou chemoterapii včetně přípravku
cyklofosfamid a G-CSF nebo GM-CSF.
+ Zvýšení nefrotoxicity může být způsobeno kombinovaným účinkem cyklofosfamidu a
(například) následujících činidel:
• Amfotericin B
• Indometacin: případy akutní intoxikace vodou byly zjištěny při souběžném užívání
indometacinu.
• případy akutní intoxikace vodou byly zjištěny při souběžném užívání indometacinu.
+ Zvýšení jiných druhů toxicity
• Azathioprin: vyšší nebezpečí hepatotoxicity (nekróza jater)
• Busulfan: byl hlášen vyšší výskyt venookluzivních onemocnění jater a mucitid.
• Inhibitory proteázy: vyšší výskyt mucitid.
Další interakce
+ Alkohol
Snížení protinádorové činnosti bylo zjištěno u zvířat s nádorem, kterým byl podán etanol (alkohol) a malá
dávka cyklofosfamidu ústní cestou. U některých pacientů může alkohol zesílit nevolnost i zvracení
vyvolané cyklofosfamidem.
+ Etanercept
CIS: 6 999 999 9_OTES sortant Formát T10 - Q11ADOC034 v.04 9
U pacientů s Wegenerovou granulomatózou bylo přidání přípravku etanercept do standardní léčby
zahrnující cyklofosfamid spojeno s vyšším výskytem tuhých maligních nádorů mimo kožních.
+ Metronidazol
U jednoho pacienta, který obdržel cyklofosfamid a metronidazol, byla zjištěna akutní encefalopatie
. Příčinná souvislost nebyla jednoznačně stanovena.
U jedné studie bylo u zvířete souběžné podání cyklofosfamidu a metronidazolu spojeno s vyšší toxicitou
cyklofosfamidu.
+ Tamoxifen
Souběžné používání tamoxifenu a chemoterapie může vést k vyššímu nebezpečí tromboembolických
komplikací.
Interakce ovlivňující farmakokinezi a/nebo činnost dalších léčivých přípravků
+ Bupropion
Metabolismus cyklofosfamidu izo-enzymem CYP2B6 může zmírnit metabolismus bupropionu.
+ Kumariny
Z důvodu vyššího nebezpečí trombóz při nádorových onemocněních je časté využívání antikoagulační
léčby. Velké rozdíly srážlivosti mezi jednotlivci během těchto onemocněních, s čímž se pojí případná
interakce mezi antikoagulanty podávanými ústní cestou a protirakovinnou chemoterapií, jsou důvodem,
pakliže padne rozhodnutí léčit pacienta antikoagulanty podávanými ústní cestou, zvýšit četnost kontrol
INR (bylo zjištěno zvýšení a snížení činnosti warfarinu).
+ Ciklosporin (popisovaný pro doxorubicin, etoposid) a takrolimus (extrapolací z
ciklosporinu)
Nadměrná imunosuprese s nebezpečím lymfoproliferace
Pacienti, kteří obdrželi souběžně cyklofosfamid a cyklosporin, měli menší sérovou koncentraci
cyklosporinu než pacienti, kteří obdrželi pouze cyklosporin. Tato interakce může vyvolat vyšší výskyt
reakcí štěpu vůči hostiteli (GVHD).
+ Depolarizující myorelaxancia
Léčba na bázi cyklofosfamidu je původem silné a trvalé inhibice činnosti cholinesterázy. Souběžné
podávání depolarizujících myorelaxancií (např. sukcinylcholinu) může vést k trvalé apnoe. Pokud byl
pacient léčen cyklofosfamidem během posledních 10 dní před celkovou anestézií, je vhodné o tom
informovat anesteziologa.
+ Digoxin, β-acetyldigoxin
Změna střevní absorpce tablet digoxinu a β-acetyldigoxinu byla hlášena ve spojení s cytotoxiky.
+ Jiné očkovací látky než tlumené živé očkovací látky
Lze očekávat snížení reakce na očkovací látky z důvodu
imunosupresivního účinku cyklofosfamidu.
+ Verapamil
Změna střevní absorpce verapamilu podávaného ústní cestou byla ohlášena při použití
s cytotoxiky.
+ Sulfamidy
Pokles obsahu cukru v krvi je možný v případě souběžného používání
cyklofosfamidu a sulfamidů

CIS: 6 999 999 9_OTES sortant Formát T10 - Q11ADOC034 v.04 10

4.6. Plodnost, těhotenství a kojení
Antikoncepce u mužů a žen
Z důvodu teratogenního účinku cyklofosfamidu a genotoxického a mutagenního potenciálu ženy nesmějí
zahájit těhotenství a nesmějí ani počít během léčby cyklofosfamidem. Pacienti obou pohlaví v období
pohlavní aktivity musejí používat účinnou antikoncepci. U žen v plodném věku je nutno ověřit absenci
těhotenství před podáním cyklofosfamidu (viz bod 4.4).
Muži nesmějí počít dítě během šesti měsíců následujících po ukončení léčby. Údaje od zvířat ukazují,
že vystavení ovocytů během folikulárního vývoje může snížit počet uchycení a životaschopných
těhotenství a zvýšit nebezpečí malformace plodu. Tento účinek je nutno vzít do úvahy, pokud po
ukončení léčby cyklofosfamidem je plánováno oplodnění nebo těhotenství. Přesná doba lidského
folikulárního vývoje není známa, může však být delší než 12 měsíců.
Těhotenství
Studie provedené na různých druzích zvířat zaznamenaly teratogenní a embryonálně letální účinky
cyklofosfamidu (viz bod 5.3). Cyklofosfamid prochází přes placentární bariéru. Cyklofosfamid má
genotoxický účinek a může být škodlivý pro plod, pokud je podáván těhotným ženám.
V klinické praxi byly hlášeny případy malformací s poměrně homogenním malformativním vzorcem
(anomálie končetin, poškození očí, kraniostenózy, obličejové dismorfie, poškození centrální nervové
soustavy typu hydrocefalu a mikrocefalu) i zpoždění nitroděložního růstu a vzrůstu i hmotnosti vlivem
vystavení během těhotenství, a to i když byl cyklofosfamid používán jako imunosupresor. U těhotných
žen léčených cyklofosfamidem byly popsány případy nitroděložního úmrtí plodu.
U novorozenců byly popsány fetotoxické účinky hematologické povahy (včetně anémie, leukopénie,
trombopénie či dokonce pancytopenie nebo závažná medulární hypoplázie) i dýchací potíže při
narození. Existuje také teoretické nebezpečí srdeční toxicity (poruchy rytmu, srdeční nedostatečnost).
Doporučuje se tedy, jakmile je to možné, naplánovat porod alespoň 3 týdny po poslední léčbě a zajistit
neonatologický dohled (zejména hematologický a kardiologický).
Údaje získané ze zvířecích modelů hovoří o tom, že zvýšení nebezpečí potratu a malformací trvá i po
vysazení cyklofosfamidu, dokud existují ovocyty/folikuly, které byly vystaveny cyklofosfamidu během
svých fází zrání. Viz bod 4.4, Genotoxicita.
Cyklofosfamid je tedy kontraindikován pro těhotné ženy a pro ženy
v plodném věku, které neužívají účinnou antikoncepci. Při zahájení léčby:
• pacientky musejí být informovány o nebezpečí pro plod v případě vystavení během těhotenství;
• je nutné ověřit těhotenským testem absenci těhotenství před podáním cyklofosfamidu;
• ženy v plodném věku musejí používat účinnou antikoncepci. Z důvodu genotoxického potenciálu
musí léčený muž (nebo jeho partnerka) používat účinnou antikoncepci.
V případě podezření nebo skutečného těhotenství během léčby nebo po léčbě (viz bod 4.4) je nutné
informovat pacientku o účincích, které léčba může mít na plod, a předat ji odbornému lékaři se
zkušenostmi z oboru teratologie za účelem hodnocení a doporučení. V případě pokračujícího těhotenství
je nezbytný odborný prenatální screening zaměřený na popsané malformace související s
cyklofosfamidem; nezbytný je i neonatologický dohled (zejména hematologický a kardiologický).
Kojení
Jelikož cyklofosfamid prochází do mateřského mléka a může mít na novorozence možné závažné
nežádoucí účinky (hlášeno bylo několik případů neutropenie, trombocytopenie, poklesu množství
hemoglobinu a průjmových onemocnění u dětí kojených ženami, které byly léčeny cyklofosfamidem),
kojení je kontraindikováno.
Plodnost
Cyklofosfamid narušuje ovogenezi a spermiogenezi. Může být příčinou sterility u obou pohlaví. Případný
výskyt sterility zřejmě závisí na dávce cyklofosfamidu, na délce léčení a věku pacientech na začátku
léčby. Sterilita vyvolaná cyklofosfamidem může být u některých pacientů nevratná. Pacienti léčení
cyklofosfamidem musejí být informováni o těchto nebezpečích a o možnosti konzervace gamet před
zahájením léčby.





CIS: 6 999 999 9_OTES sortant Formát T10 - Q11ADOC034 v.04 11
Ženy
Studie prokazují, že značné procento pacientek léčených cyklofosfamidem vykazuje poruchy funkce
ovarií, jako je zejména oligomenorea nebo přechodná či trvalá amenorea spojovaná se snížením
sekrece estrogenů a zvýšením sekrece gonadotropinu (předčasná ovariální nedostatečnost) (viz bod
4.4).
Muži
Studie prokazují, že u značného procenta pacientů léčených cyklofosfamidem dochází k oligozoospermii
nebo azoospermii, které mohou být spojovány s vyšší sekrecí gonadotropinu, avšak s normální sekrecí
testosteronu. Lze pozorovat určitou míru atrofie varlat (viz bod 4.4).

4.7. Vliv na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje
Některé druhotné účinky, jako je nevolnost, zvracení a/nebo užívání léků proti zvracení, mohou mít vliv
na schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky hlášené od uvedení výrobku na trh byly zařazeny na seznam podle tříd systémových
orgánů MedDRA.
INFEKCE A INFESTACE:
Následující projevy byly spojovány s myelosupresí a imunosupresí vyvolanými cyklofosfamidem:
zvýšení nebezpečí pneumonie a zvýšení závažnosti pneumonií (z toho některé s fatálním vyústěním),
další bakteriální, plísňové, virové, protozoární, parazitární infekce; reaktivace latentních infekcí včetně
virové hepatitidy, tuberkulózy, progresivní multifokální leukoencefalopatie vyvolané virem JC (z toho
některé s fatálním vyústěním), infekce způsobená Pneumocystis jiroveci, pásový opar, infekce
strongyloidy, sepse a septický šok (často s fatálním vyústěním).
BENIGNÍ, MALIGNÍ A NEUPŘESNĚNÉ NÁDORY (VČETNĚ CYST A POLYPŮ):
Akutní leukémie (akutní myeloidní leukémie, akutní promyelocytická leukémie), myelodisplastický
syndrom, lymfom (non-Hodgkinův lymfom), sarkom, karcinom ledvin, karcinom ledvinné pánvičky,
karcinom močového měchýře, karcinom močovodu, karcinom štítné žlázy, léčba sekundárního
maligního nádoru, karcinogenní účinek na potomstvo, syndrom nádorového rozpadu. Hlášena byla i
progrese skrytých maligních nádorů často s fatálním vyústěním.
HEMATOLOGICKÁ ONEMOCNĚNÍ A CHOROBY LYMFATICKÉHO SYSTÉMU:
Myelosuprese vyznačující se poškozením funkce kostní dřeně, pancytopenie, neutropenie,
aganulocytóza, granulocytopenie, trombocytopenie (komplikovaná krvácením), leukopenie, anémie;
febrilní neutropenie, lymfopenie, diseminovaná intravaskulární koagulace, hemolytický a uremický
syndrom (s trombotickou mikroangiopatií), pokles množství hemoglobinu.
ONEMOCNĚNÍ IMUNITNÍHO SYSTÉMU:
Imunosuprese, anafylaktický šok, anafylaktická / anafylaktoidní reakce (často
s fatálním vyústěním), reakce způsobené
přecitlivělostí.
ENDOKRINNÍ ONEMOCNĚNÍ:
Otrava vodou, syndrom nevhodné sekrece antidiuretického hormonu.
PORUCHY METABOLISMU A VÝŽIVY:
Hyponatremie, zadržování vody, anorexie, hyperglykémie, hypoglykémie.
PSYCHIATRICKÁ ONEMOCNĚNÍ:
Stav zmatenosti.
CIS: 6 999 999 9_OTES sortant Formát T10 - Q11ADOC034 v.04 12
ONEMOCNĚNÍ NERVOVÉ SOUSTAVY:
Encefalopatie, spazmy, závratě a neurotoxicita vyznačující se reverzibilní leukoencefalopatií v zadní
cirkulaci, myelopatie, periferní neuropatie, polyneuropatie, neuralgie, dysestezie, hypoestezie,
parestezie, chvění, dysgeuzie, hypogeuzie, parosmie.
ONEMOCNĚNÍ OČÍ:
Změna zraku, poruchy vidění, zánět spojivek, lakrimální hypersekrece.
ONEMOCNĚNÍ UCHA A LABYRINTU:
Hluchota, sluchové
přeludy.
ONEMOCNĚNÍ SRDCE:
Srdeční zástava, ventrikulární fibrilace, ventrikulární tachykardie, kardiogenní šok, perikardiální výpotek
(s vývojem do srdeční tamponády), myokardiální hemoragie, infarkt myokardu, městnavé srdeční
selhání, srdeční selhání (z toho některé případy s fatálním vyústěním), selhání levé komory (z toho
některé případy s fatálním vyústěním) porucha levé komory, myokardiopatie, myokarditida, perikarditida,
karditida, fibrilace srdce, supraventrikulární arytmie, ventrikulární arytmie, bradykardie, tachykardie,
palpitace, prodloužení intervalu QT měřené pomocí elektrokardiogramu, snížení ejekční frakce.
VASKULÁRNÍ ONEMOCNĚNÍ:
Plicní embolie, krvácení, cévní trombóza, vaskulitida, ischemická choroba periferií, arteriální hypertenze,
arteriální hypotenze, zarudnutí, návaly tepla, pokles arteriálního tlaku.
ONEMOCNĚNÍ DÝCHACÍCH CEST, HRUDNÍKU A MEZIHRUDÍ:
Venookluzivní plicní nemoc, syndrom akutní dechové tísně, intersticiální pneumopatie vyznačující se
plicní fibrózou, respirační insuficience (z toho některé případy s fatálním vyústěním), obliterující
bronchiolitida, organizující se pneumonie, alergická alveolitida, pneumopatie; dechová tíseň, plicní
hypertenze, plicní otok, pohrudniční výpotek, bronchospasmus, dušnost, hypoxie, kašel, ucpání nosu,
nepříjemný pocit v nose, bolesti nosohltanu, rinorea, kýchání.
GASTROINTESTINÁLNÍ ONEMOCNĚNÍ:
Hemoragická enterokolitida, gastrointestinální hemoragie, akutní pankreatitida, kolitida, enteritida,
tyflitida, ulcerace sliznic, stomatitida, průjem, zvracení, zácpa, nevolnost, bolesti břicha, nepříjemný pocit
v břiše, parotitida.
HEPATOBILIÁRNÍ ONEMOCNĚNÍ:
Venookluzivní onemocnění jater, cholestatická hepatitida, cytolytická hepatitida, hepatitida, cholestáza;
hepatotoxicita, selhání jater, hepatická encefalopatie, vodnatelnost břišní, hepatomegalie, žloutenka,
hyperbilirubinemie, poruchy funkce jater, zvýšení jaterních enzymů (zvýšení aspartátaminotransferázy,
zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení sérové koncentrace alkalické fosfatázy, zvýšení
gamaglutamyltransferázy).
ONEMOCNĚNÍ POKOŽKY A PODKOŽNÍ TKÁNĚ:
Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, polymorfní erytém, palmoplantární
erytrodysestézie (syndrom ruka-noha), radiodermatitida, toxická kožní vyrážka, kopřivka, dermatitida,
vyrážka, flykténa, svědivost, erytém, změna barvy pokožky a nehtů, onemocnění nehtů, alopecie,
obličejový otok, hyperhidróza.
MUSKULOSKELETÁLNÍ A SYSTÉMOVÉ ONEMOCNĚNÍ:
Rabdomyolýza, sklerodermie, svalové křeče, myalgie, artralgie.
ONEMOCNĚNÍ LEDVIN A MOČOVÝCH CEST:
Selhání ledvin, tubulární nekróza, tubulární poruchy ledvin, poškození ledvin, toxická nefropatie,
hemoragická cystitida, hemoragická ureteritida, vesikální nekróza, ulcerózní cystitida, vesikální fibróza,
vesikální kontraktura, hematurie, nefrogenní úplavice močová, cystitida, atypické buňky epitelu
močového měchýře, zvýšení krevního kreatininu, zvýšení koncentrace urey v krvi.
CIS: 6 999 999 9_OTES sortant Formát T10 - Q11ADOC034 v.04 13
TĚHOTENSKÁ, PUERPERÁLNÍ A PERINATÁLNÍ ONEMOCNĚNÍ:
Předčasný porod.
ONEMOCNĚNÍ POHLAVNÍCH ORGÁNŮ A PRSU:
Sterilit, ovariální insuficience, poruchy funkce ovarií, poruchy ovulace, amenorea, oligomenorea, atrofie
varlat, azoospermie, oligospermie, snížení množství estrogenu v séru, zvýšení koncentrace
gonadotropinů v krvi.
VROZENÁ, RODINNÁ A GENETICKÁ ONEMOCNĚNÍ:
Nitroděložní úmrtí, malformace plodu, zpoždění nitroděložního růstu, toxicita plodu (zejména
myelosuprese a gastroenteritida).
OBECNÉ PORUCHY A ANOMÁLIE V MÍSTĚ PODÁNÍ:
Multiviscerální selhání, celkové zhoršení zdravotního stavu, chřipková onemocnění, reakce v místě
vpichu / ve spojení s perfuzí (trombóza, nekróza, zánět žil, zanícení, bolest, otok, erytém), pyrexie, otok,
bolesti na hrudi, zánět sliznic, astenie, bolestivost, únava, malátnost, bolení hlavy.
VYŠETŘENÍ:
Zvýšení LD (laktáthydrogenázy) v krvi a C-reaktivního proteinu.
Ohlášení podezřelých nežádoucích účinků
Ohlášení podezřelých nežádoucích účinků po schválení léčivého přípravku má velký význam. Umožňuje
trvalé sledování poměru přínosů/rizik léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci ohlašují jakýkoli
podezřelý nežádoucí účinek prostřednictvím národního ohlašovacího systému: Národní úřad pro
bezpečnost léčiv a zdravotnických prostředků (ANSM) a síť oblastních středisek farmakovigilance –
Internetová stránka: www.ansm.sante.fr.

4.9. Předávkování

V případě předávkování mohou nastat závažné důsledky včetně toxicit závislých na dávce, jako je
myelosuprese, urotoxicita, kardiotoxicita (včetně srdečního selhání), venookluzivní onemocnění jater a
stomatitida. Viz bod 4.4.
Na cyklofosfamid neexistuje specifické antidotum.
Pacienti, kteří obdrží nadměrnou dávku, musejí být pozorně sledováni, aby nedošlo k vývoji toxicit
zejména hematologické povahy. V případě předávkování je vhodné zavést podpůrná opatření a vhodnou
léčbu případných infekcí, myelosupresí či jiných souběžných toxicit podle aktuálních znalostí.
Cyklofosfamid a jeho metabolity jsou dialyzovatelné. V případě předávkování nebo otravy suidicární či
náhodné povahy se tedy doporučuje rychlá hemodialýza.
Profylaktická léčba cystitidy přípravkem Uromitexan (Mesna) se indikuje, aby se předešlo urotixickým
projevům souvisejícím s předávkováním cyklofosfamidem, nebo aby se tyto projevy omezily.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Alkylační činidlo: Dusíková hořčice, kód ATC: L01AA01 (L : Antineoplastické a
imunomodulační látky).
Bifunkční alkylační činidlo typu oxazafosforinu ze skupiny dusíkových
hořčic účinkujících po transformaci v organismu.
Cyklofosfamid účinkuje přímou interakcí na DNA tím, že tvoří kovalentní vazby s nukleofilními substráty
prostřednictvím svých alkylových radikálů. Tím vznikají hluboké chemické nebo enzymatické změny
DNA i tvorba mezivláknových a intravláknových alkylových „mostů“, jejichž následkem je inhibice
transkripce a replikace DNA s následnou destrukcí buněk. Tato činnost závisí na cyklu, respektuje buňky
G0.
Imunosupresor.
CIS: 6 999 999 9_OTES sortant Formát T10 - Q11ADOC034 v.04 14

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Výchozí molekula je inaktivní prodrogou. Její hydroxylace probíhá v játrech vlivem jaterních mikrozomů,
jež ústí především v tvorbu 4-hydroxy-cyklofosfamidu a jeho tautomeru aldo-cyklofosfamidu a pak
fosforamidové hořčice (aktivní metabolit) a akroleinu (urotoxický metabolit).
Pomocná metabolická dráha vede k zanedbatelnému množství metabolitů bez chlorethylu. Průměrný
plazmatický poločas cyklofosfamidu se liší od 4 do 7 hodin: bývá
kratší u dětí (4 hodiny) než u dospělých (průměrně 7 hodin).
V nezměněné podobě není významně navázán na plazmatické proteiny (12 až 14 %),
více tomu tak bývá u jeho metabolitů (52 až 60 %).
Hematoencefalická bariéra je snadno prostupná pro cyklofosfamid a o něco hůře pro jeho metabolity (%), což objasňuje jeho význam při léčbě některých mozkových nádorů. Jeho eliminace v nezměněném
stavu a eliminace jeho metabolitů probíhá především močí.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neuvádí se.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek
Kukuřičný škrob, laktóza s jednou molekulou vody, hydrogenfosfát vápníku, želatina, glycerol 85 %,
mastek, stearan hořečnatý
Obal: sacharóza, mastek, oxid titaničitý (E 171), uhličitan vápenatý, makrogol 35 000, bezvodný koloidní
oxid křemičitý (Aerosil 200), povidon (Kollidon 25), karmelosa sodná sůl (Typolur C 30), polysorbát (Tween 20), lignitový vosk

6.2. Neslučitelnosti
Bez předmětu.

6.3. Délka uchovávání
3 roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchování
Skladujte při teplotě do 25 °C.

6.5. Druh a obsah vnějšího balení
Tepelně tvarovaný blistr (PVC/PVDC/hliník)

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci a manipulaci
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BAXTER SAS
IMMEUBLE BERLIOZ
BIS RUE DE LA REDOUTE
78280 GUYANCOURT

8. ČÍSLO(A) ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
• 34009 303 589 0 0: 50 potahovaných tablet v tepelně tvarovaném blistru
(PVC/PVDC/hliník)
CIS: 6 999 999 9_OTES sortant Formát T10 - Q11ADOC034 v.04 15
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. ledna Datum posledního prodloužení: 28. října
10. DATUM REVIZE TEXTU:
4. července
11. DOZIMETRIE
Bez předmětu.

12. POKYNY PRO PŘÍPRAVU RADIOFARMAK
Bez předmětu.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.





Seznam I.


PODMÍNKY PRO PŘEDEPISOVÁNÍ A VYDÁVÁNÍ