BREYANZI - souhrn údajů a příbalový leták
Tabulka obsahu pro lék Breyanzi
Generikum: antineoplastic agentsÚčinná látka:
ATC skupina: L01 - antineoplastic agents
Obsah účinných látek:
Balení: Injekční lahvička
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
Breyanzi 1,1-70 × 106 buněk/ml / 1,1-70 × 106 buněk/ml infuzní disperze
2.1 Obecný popis
Breyanzi modifikovaných autologních buněk, který se skládá z purifikovaných CD8+ a CD4+ T-lymfocytů
v definovaném poměru, které byly samostatně transdukovány ex vivo pomocí replikačně
nekompetentního lentivirového vektoru a které exprimují anti-CD19 chimérický antigenní receptor
fragmentu kostimulační koncové domény a CD3 zeta receptorem epidermálního růstového faktoru
2.2 Kvalitativní a kvantitativní složení
Přípravek Breyanzi obsahuje CAR-pozitivní životaschopné T-lymfocyty s definovaným poměrem
buněčných složek CD8+ a CD4+:
Buněčná složka CD8+
Jedna injekční lahvička obsahuje lisocabtagenum maraleucelum, jehož koncentrace autologních
T-lymfocytů geneticky modifikovaných k expresi anti-CD19 chimérického antigenního receptoru
přípravek je zabalen v jedné nebo více injekčních lahvičkách obsahujících buněčnou disperzi 5,322 × 106 životaschopných CAR-pozitivních T-lymfocytů pozitivních T-lymfocytů/ml
Jedna injekční lahvička obsahuje 4,6 ml buněčné složky CD8+.
Buněčná složka CD4+
Jedna injekční lahvička obsahuje lisocabtagenum maraleucelum, jehož koncentrace autologních
T-lymfocytů geneticky modifikovaných k expresi anti-CD19 chimérického antigenního receptoru
přípravek je zabalen v jedné nebo více injekčních lahvičkách obsahujících buněčnou disperzi 5,322 × 106 životaschopných CAR-pozitivních T-lymfocytů pozitivních T-lymfocytů/ml
Jedna injekční lahvička obsahuje 4,6 ml buněčné složky CD4+.
Pro získání dávky přípravku Breyanzi může být zapotřebí více než jedna injekční lahvička buněčné
složky CD8+ a/nebo buněčné složky CD4+. Celkový objem, jenž má být podán, a potřebný počet
injekčních lahviček se může u každé buněčné složky lišit.
Kvantitativní údaje, včetně počtu injekčních lahviček buněčnou složku léčivého přípravku uvedeny v přiloženém propouštěcím certifikátu infuze for infusion certificate, RfICzákladě koncentrace kryoprezervovaných CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů každé
složky uvádí celkový objem, jenž má být podán, potřebný počet injekčních lahviček a objem, jenž má
být podán z každé injekční lahvičky.
Pomocné látky se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje v jedné injekční lahvičce 12,5 mg sodíku, 6,5 mg draslíku a 0,35 ml
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Infuzní disperze
Mírně neprůhledná až neprůhledná, bezbarvá až žlutá nebo hnědavě žlutá disperze.
Přípravek Breyanzi je indikován k léčbě dospělých pacientů s difuzním velkobuněčným B-lymfomem
B-cell lymphoma, HGBCLmediastinal large B-cell lymphoma, PMBCLlymphoma grade 3B, FL3Bchemoimunoterapie první linie nebo jsou na tuto léčbu refrakterní.
Přípravek Breyanzi je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním DLBCL,
PMBCL a FL3B po dvou nebo více liniích systémové terapie.
Přípravek Breyanzi musí být podáván ve kvalifikovaném zdravotnickém zařízení s oprávněním k této
léčbě
Léčba má být zahájena podle pokynů a pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou
hematologických malignit, který musí být vyškolen k podávání přípravku Breyanzi a léčbě pacientů
tímto léčivým přípravkem.
Před podáním infuze přípravku Breyanzi musí být pro každého pacienta k dispozici alespoň jedna
dávka tocilizumabu pro použití v případě výskytu syndromu z uvolnění cytokinů syndrome, CRSk dalším dávkám tocilizumabu do 8 hodin od podání každé předchozí dávky. Ve výjimečném případě,
kdy tocilizumab není dostupný kvůli nedostatku, který je zaevidován v katalogu nedostatkových
léčivých přípravků Evropské agentury pro léčivé přípravky, musí být před podáním infuze k dispozici
jiné vhodné alternativy k léčbě CRS namísto tocilizumabu.
Dávkování
Přípravek Breyanzi je určen pro autologní použití
Léčba spočívá v podání jedné dávky infuze obsahující infuzní disperzi CAR-pozitivních
životaschopných T-lymfocytů v jedné nebo více injekčních lahvičkách.
Cílová dávka je 100 × 106 CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů buněčné složky CD4+ k buněčné složce CD8+ 1:1životaschopných T-lymfocytů. Další informace týkající se dávky naleznete v přiloženém propouštěcím
certifikátu infuze
Dostupnost přípravku Breyanzi musí být potvrzena před zahájením režimu lymfodepleční
chemoterapie.
Před podáním lymfodepleční chemoterapie a přípravku Breyanzi musí být pacienti znovu klinicky
vyšetřeni, zda se nevyskytly žádné důvody pro odložení léčby
Příprava před léčbou Lymfodepleční chemoterapii tvořenou cyklofosfamidem v dávce 300 mg/m2/den a fludarabinem
v dávce 30 mg/m2/den je nutné podávat intravenózně po dobu 3 dní. Informace o úpravě dávky
v případě poruchy funkce ledvin najdete v souhrnu údajů o přípravku pro fludarabin a cyklofosfamid.
Přípravek Breyanzi se má podat 2 až 7 dní po dokončení lymfodepleční chemoterapie.
Pokud mezi dokončením lymfodepleční chemoterapie a infuzí přípravku Breyanzi dojde k prodlevě
delší než 2 týdny, je třeba pacienta před podáním infuze přeléčit lymfodepleční chemoterapií bod 4.4
Premedikace
K minimalizaci potenciální reakce na infuzi se doporučuje, aby byli pacienti premedikováni
paracetamolem a difenhydraminem H1 antihistaminikem 30 až 60 minut před podáním infuze přípravku Breyanzi.
Je nutné se vyvarovat profylaktického používání systémových kortikosteroidů, neboť jejich používání
může interferovat s působením přípravku Breyanzi
Monitorování po infuzi
• Pacienty je nutné zkontrolovat 2 až 3krát během prvního týdne po infuzi, zda se u nich
nevyskytnou známky a příznaky potenciálního CRS, neurologických příhod a jiných toxicit.
Lékaři mají zvážit hospitalizaci při prvních známkách nebo příznacích CRS a/nebo
neurologických příhod.
• Frekvenci sledování pacienta po uplynutí prvního týdne má určit lékař a ve sledování je třeba
pokračovat po dobu minimálně 4 týdnů po infuzi.
• Pacienty je třeba poučit, aby po dobu nejméně 4 týdnů po infuzi zůstali v blízkosti
zdravotnického zařízení s oprávněním k této léčbě.
Zvláštní populace
Pacienti s infekcí virem lidské imunodeficience Nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti u pacientů s aktivní infekcí HIV, HBV nebo HCV.
Vyšetření na HIV, aktivní HBV a aktivní HCV musí být provedeno před odběrem buněk na výrobu
přípravku. Materiál získaný od pacientů s aktivní infekcí HIV nebo aktivní infekcí HCV při
leukaferéze nebude použit k výrobě přípravku
Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin zkušenosti.
Starší pacienti
U pacientů starších 65 let není nutná úprava dávkování.
stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Breyanzi je určen pouze k intravenóznímu podání.
Příprava přípravku Breyanzi
Před rozmrazením injekčních lahviček musí být potvrzeno, že totožnost pacienta je shodná
s identifikačními údaji pacienta na přepravním obalu, vnější krabičce a propouštěcím certifikátu infuze
údaji pacienta na štítku specifickém pro pacienta, umístěném na propouštěcím certifikátu infuze
pacienta je nutné ihned kontaktovat společnost.
Podání
• NEPOUŽÍVEJTE leukodepleční filtr.
• Ujistěte se, že jsou před podáním infuze a během období rekonvalescence k dispozici
tocilizumab nebo vhodné alternativy pro výjimečný případ, kdy tocilizumab není dostupný
kvůli nedostatku, který je zaevidován v katalogu nedostatkových léčivých přípravků Evropské
agentury pro léčivé přípravky, a pohotovostní vybavení.
• Potvrďte, že totožnost pacienta odpovídá identifikačním údajům pacienta na štítku stříkačky
dodávaném na příslušném propouštěcím certifikátu infuze • Po natažení složek přípravku Breyanzi do stříkaček přípravek podejte co nejdříve. Celková doba
od vyjmutí z mrazicí skladovací jednotky do podání pacientovi nesmí přesáhnout 2 hodiny.
Podrobné pokyny k přípravě, podání, opatřením přijatým v případě náhodné expozice a k likvidaci
přípravku Breyanzi, viz bod 6.6.
Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Je nutné vzít v úvahu kontraindikace lymfodepleční chemoterapie.
Sledovatelnost
Musí být splněny požadavky na sledovatelnost buněčných léčivých přípravků pro moderní terapii.
Aby byla zajištěna sledovatelnost, musí být název přípravku, číslo šarže a jméno léčeného pacienta
uchovávány po dobu 30 let od data vypršení doby použitelnosti přípravku.
Autologní použití
Přípravek Breyanzi je určen výhradně k autolognímu použití a za žádných okolností nesmí být
podáván jiným pacientům. Přípravek Breyanzi nesmí být podán, pokud informace na štítcích
přípravku a propouštěcím certifikátu infuze
Důvody pro odložení léčby
Vzhledem k rizikům spojeným s léčbou přípravkem Breyanzi je nutné podání infuze odložit, pokud
má pacient některý z následujících stavů:
• Nevyřešené závažné nežádoucí účinky hypotenzi• Aktivní nekontrolované infekce nebo zánětlivá onemocnění.
• Aktivní reakce štěpu proti hostiteli
Dojde-li k odložení infuze přípravku Breyanzi, postupujte podle bodu 4.2.
Dárcovství krve, orgánů, tkání a buněk
Pacienti léčení přípravkem Breyanzi nesmí darovat krev, orgány, tkáně a buňky k transplantaci.
Lymfom centrální nervové soustavy
Nejsou žádné zkušenosti s používáním přípravku Breyanzi u pacientů s primárním lymfomem CNS.
S používáním přípravku Breyanzi u sekundárního lymfomu CNS jsou jen omezené klinické zkušenosti
Předchozí léčba přípravky anti-CD19 terapie
S používáním přípravku Breyanzi u pacientů s předchozí expozicí terapii zaměřené na CD19 jsou jen
omezené klinické zkušenosti léčených přípravkem Breyanzi jsou omezené. Pacienti s imunohistochemicky prokázanou CDnegativitou mohou stále exprimovat CD19. Je třeba zvážit potenciální rizika a přínosy spojené
s léčbou CD19-negativních pacientů přípravkem Breyanzi.
Syndrom z uvolnění cytokinů
Po infuzi přípravku Breyanzi se může objevit CRS, včetně fatálních nebo život ohrožujících reakcí.
U pacientů, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby velkobuněčného B-lymfomu medián doby do nástupu 4 dny u jednoho pacienta v důsledku nástupu CRS bez horečkypředchozích linií terapie LBCL, byl medián doby do nástupu 4 dny polovina všech pacientů léčených přípravkem Breyanzi zaznamenala určitý stupeň CRS
V klinických studiích byla vysoká nádorová zátěž před infuzí přípravku Breyanzi spojena s vyšším
výskytem CRS.
CRS po infuzi přípravku Breyanzi byl léčen tocilizumabem a/nebo kortikosteroidy
Sledování a léčba CRS
CRS je nutné identifikovat na základě klinických projevů. U pacientů je nutné vyšetřit a léčit jiné
příčiny horečky, hypoxie a hypotenze.
Alespoň jedna dávka tocilizumabu na pacienta musí být k dispozici na pracovišti před infuzí přípravku
Breyanzi. Léčebné centrum musí mít zajištěnu dostupnost další dávky tocilizumabu do 8 hodin od
podání každé předchozí dávky. Ve výjimečném případě, kdy tocilizumab není dostupný kvůli
nedostatku, který je zaevidován v katalogu nedostatkových léčivých přípravků Evropské agentury pro
léčivé přípravky, musí mít léčebné centrum přístup k jiným vhodným alternativám léčby CRS,
namísto tocilizumabu. U pacientů je nutné po dobu prvního týdne po podání infuze přípravku
Breyanzi v kvalifikovaném léčebném centru 2 až 3krát překontrolovat možné známky a příznaky CRS.
Frekvenci sledování pacienta po uplynutí prvního týdne má určit lékař a ve sledování je třeba
pokračovat po dobu minimálně 4 týdnů po infuzi. Pacienty je třeba poučit, že v případě jakýchkoli
známek nebo příznaků CRS musí ihned vyhledat lékařskou pomoc a být okamžité léčeni.
Při prvních známkách CRS je nutné zahájit podpůrnou léčbu, léčbu tocilizumabem nebo
tocilizumabem a kortikosteroidy, jak je uvedeno v tabulce 1. Po podání tocilizumabu a kortikosteroidů
může přípravek Breyanzi pokračovat v expanzi
U pacientů, které postihne CRS, je nutné až do vymizení příznaků důkladně sledovat funkci srdce
a ostatních orgánů. V případě závažného nebo život ohrožujícího CRS je třeba zvážit sledování na
úrovni jednotky intenzivní péče a podpůrnou léčbu.
U pacientů s těžkým nebo na léčbu nereagujícím CRS je třeba zvážit, zda nedošlo k hemofagocytující
lymfohistiocytóze / syndromu aktivace makrofágů v souladu s doporučenými postupy zdravotnického zařízení.
Pokud během CRS existuje podezření na souběžnou neurologickou toxicitu, je třeba podat:
• kortikosteroidy za použití agresivnější intervence podle stupňů CRS a neurologické toxicity
v tabulce 1 a 2,
• tocilizumab podle stupně CRS v tabulce 1,
• antikonvulziva podle stupně neurologické toxicity v tabulce 2.
Tabulka 1: Stupně CRS a pokyny k jeho léčbě
Stupeň CRSa1. stupeň
Horečka
Objevípo infuzi, podávejte
symptomatickou léčbu.
Objeví-li se do 72 hodin po
infuzi, zvažte i.v. podávání
tocilizumabu
v dávce 8 mg/kg po
dobu 1 hodiny přesáhnout P J
2 E M H Y t- O L L Q I X ] L V \ P S W R P D W L F N R X
Objeví-li se do 72 hodin po
infuzi, zvažte i.v. podávání
dexamethasonu v dávce 10 mg
každých 24 hodin.
2. stupeň
Příznaky vyžadují a reagují na
střední intervenci.
Horečka, potřeba kyslíku nižší
než 40 % podílu vdechovaného
kyslíku odpovídající na podání tekutin
nebo nízké dávky jednoho
vazopresiva nebo orgánová
toxicita 2. stupně.
Podávejte i.v. tocilizumab
v dávce 8 mg/kg po
dobu 1 hodiny přesáhnout 800 mgObjevíinfuzi, zvažte i.v. podání
dexamethasonu v dávce 10 mg
každých 12 až 24 hodin.
Objeví-li se do 72 hodin po
infuzi, podávejte dexamethason
v dávce 10 mg i.v. každých až 24 K R G L Q
3 R N X G S U R J U H V L a frekvenci dexamethasonu každých 6 až 12 hodin
Pokud nedojde ke zlepšení nebo bude pokračovat rychlá
progrese, podejte maximální dávku dexamethasonu a v případě
potřeby přejděte na methylprednisolon ve
vysoké dávce 2 mg/kg. Po 2 dávkách tocilizumabu zvažte
alternativní imunosupresiva. Nepřekročte 3 dávky tocilizumabu
za 24 hodin nebo 4 dávky celkem.
Stupeň CRSa Tocilizumab Kortikosteroidyb
3. stupeň
Příznaky vyžadují a reagují na
agresivní intervenci.
Horečka, potřeba kyslíku větší
nebo rovna 40 % FiO2 nebo
hypotenze vyžadující vysokou
dávku nebo kombinaci
vasopresiv nebo orgánová
toxicita 3. stupně nebo
transaminitida V W X S Q
3 R G O H Y dávce 10 mg i.v.
každých K R G L Q
3 R N X G S U R J U H V L D kortikosteroidů podle stupně 2.
4. stupeň
Život ohrožující příznaky.
Potřeba podpory mechanickou
ventilací nebo kontinuální
venovenózní hemodialýzy
haemodialysis, CVVHDorgánová toxicita 4. stupně
3 R G O H Y dávce 20 mg i.v.
každých 6 K R G L Q
3 R N X G S U R J U H V L D kortikosteroidů podle stupně 2.
a Lee a kol., 2014.
b V případě zahájení podávání kortikosteroidů pokračujte do podání alespoň 3 dávek nebo do úplného
vymizení příznaků a zvažte snížení dávky kortikosteroidů.
Neurologické nežádoucí účinky
Po léčbě přípravkem Breyanzi se objevila neurologická toxicita, která může být závažná nebo život
ohrožující, a to souběžně s CRS, po vymizení CRS nebo i v případě absence CRS. U pacientů, kteří
podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL, byl medián doby do nástupu první příhody 8 dní
byl medián doby do nástupu první příhody 9 dní příznaky patřily encefalopatie, třes, afázie, delirium, závrať a bolest hlavy Sledování a léčba neurologické toxicity
U pacientů je nutné po dobu prvního týdne po podání infuze 2 až 3krát překontrolovat možné známky
a příznaky neurologické toxicity v kvalifikovaném léčebném centru. Frekvenci sledování pacienta po
uplynutí prvního týdne má určit lékař a ve sledování je třeba pokračovat po dobu minimálně 4 týdnů
po infuzi. Pacienty je třeba poučit, že v případě jakýchkoli známek a příznaků neurologické toxicity
musí ihned vyhledat lékařskou pomoc a být okamžité léčeni.
V případě podezření na neurologickou toxicitu je třeba zahájit léčbu dle doporučení v tabulce 2. Je
nutné vyloučit jiné příčiny neurologických příznaků, včetně vaskulárních příhod. V případě závažných
nebo život ohrožujících neurologických toxicit je třeba zajistit podpůrnou léčbu na úrovni jednotky
intenzivní péče.
Pokud během neurologické toxicity existuje podezření na souběžný CRS, je nutné podat:
• kortikosteroidy za použití agresivnější intervence podle stupňů CRS a neurologické toxicity
v tabulce 1 a 2,
• tocilizumab podle stupně CRS v tabulce 1,
• antikonvulziva podle stupně neurologické toxicity v tabulce 2.
Tabulka 2: Stupně neurologické toxicity Stupeň NTaㄮ
Zahajte léčbu antikonvulzivy bez sedativního účinku k profylaxi epileptických záchvatů.
Pokud se objeví 72 a více hodin po infuzi, pacienta sledujte.
Pokud k nástupu dojde méně než 72 hodin po infuzi, podávejte dexamethason
v G i Y F H 10 P J 2. stupeň Zahajte léčbu antikonvulzivy bez sedativního účinku k profylaxi epileptických záchvatů.
Podávejte dexamethason v dávce 10 mg i.v. každých 12 hodin po dobu 2 až 3 dní
nebo déle v případě přetrvávajících příznaků. Zvažte postupné snižování dávky
u celkové expozice kortikosteroidům delší než 3 dny.
Pokud po 24 hodinách nedojde ke zlepšení nebo dojde ke zhoršení neurologické
toxicity, zvyšte dávku a/nebo frekvenci podávání dexamethasonu až na maximální
dávku 20 mg i.v. každých 6 hodin.
Pokud po dalších 24 hodinách nedojde ke zlepšení nebo dojde k rychlé progresi
příznaků nebo se objeví život ohrožující komplikace, podejte methylprednisolon
denně; postupně snižujte během 7 G Q t
3. stupeň Zahajte léčbu antikonvulzivy bez sedativního účinku k profylaxi epileptických záchvatů.
Podávejte dexamethason v dávce 10 mg až 20 mg i.v. každých 8 až 12 hodin.
Kortikosteroidy se nedoporučují u izolovaných bolestí hlavy 3. stupně.
Pokud po 24 hodinách nedojde ke zlepšení nebo dojde ke zhoršení neurologické
toxicity, zintenzivněte léčbu přechodem na methylprednisolon podle 2. stupně
V případě podezření na otok mozku zvažte hyperventilaci a hyperosmolární léčbu.
Podávejte vysokou dávku methylprednisolonu každých 24 hodin dle potřeby; postupně snižujte dle klinické indikacea F \ N O R I R V I D P L G 4. stupeň Zahajte léčbu antikonvulzivy bez sedativního účinku k profylaxi epileptických záchvatů.
Podávejte dexamethason v dávce 20 mg i.v. každých 6 hodin.
Pokud po 24 hodinách nedojde ke zlepšení nebo dojde ke zhoršení neurologické
toxicity, přejděte na vysokou dávku methylprednisolonu 2. stupně
V případě podezření na otok mozku zvažte hyperventilaci a hyperosmolární léčbu.
Podávejte vysokou dávku methylprednisolonu každých 24 hodin dle potřeby; postupně snižujte dle klinické indikacea F \ N O R I R V I D P L G D Kritéria NCI CTCAE v.4.03 pro hodnocení neurologických toxicit.
Infekce a febrilní neutropenie
Přípravek Breyanzi se nesmí podávat pacientům s klinicky významnou aktivní infekcí nebo
zánětlivým onemocněním. U pacientů se po podávání tohoto přípravku objevily závažné infekce,
včetně život ohrožujících nebo fatálních infekcí a příznaky infekce před a po podání infuze a náležitě je léčit. Profylaxi antimikrobiálnímí léky je třeba
provádět podle standardních postupů zdravotnického zařízení.
U pacientů byla po léčbě přípravkem Breyanzi zaznamenána febrilní neutropenie se může vyskytovat souběžně s CRS. V případě febrilní neutropenie je nutné infekci vyhodnotit a léčit
širokospektrými antibiotiky, podáváním tekutin a další podpůrnou léčbou dle zdravotní indikace.
U pacientů léčených přípravkem Breyanzi může být zvýšené riziko závažných/fatálních infekcí
covid-19. Pacienti mají být poučeni o důležitosti preventivních opatření.
Reaktivace viru
U imunosuprimovaných pacientů může dojít k reaktivaci viru
Projevy reaktivace viru mohou komplikovat a opozdit diagnózu a vhodnou léčbu nežádoucích příhod
souvisejících s CAR T-lymfocyty. Aby bylo možné tyto projevy odlišit od nežádoucích příhod
souvisejících s CAR T-lymfocyty, je třeba provést vhodná diagnostická vyšetření.
U pacientů léčených léčivými přípravky namířenými proti B-buňkám může dojít k reaktivaci HBV,
v některých případech vedoucí k fulminantní hepatitidě, selhání jater a úmrtí. U pacientů s HBV
v anamnéze se doporučuje profylaktická antivirová supresivní léčba, aby se zabránilo reaktivaci HBV
během a po léčbě přípravkem Breyanzi
Sérologické testování
Vyšetření na HBV, HCV a HIV musí být provedeno před odběrem buněk na výrobu přípravku bod 4.2
Prolongované cytopenie
Po lymfodepleční chemoterapii a infuzi přípravku Breyanzi se u pacientů mohou objevit cytopenie,
které přetrvávají několik týdnů nutné sledovat krevní obraz. Prolongované cytopenie je nutné léčit v souladu s klinickými
doporučeními.
Hypogamaglobulinemie
U pacientů léčených přípravkem Breyanzi se může objevit aplazie B-buněk vedoucí
k hypogamaglobulinemii. U pacientů léčených přípravkem Breyanzi byla hypogamaglobulinemie
pozorována velmi často léčbu v souladu s klinickými doporučeními, včetně opatření proti infekcím, profylaxe antibiotiky
a/nebo náhrady imunoglobulinů.
Sekundární malignity
U pacientů léčených přípravkem Breyanzi se mohou rozvinout sekundární malignity. Pacienty je proto
nutné po celý život sledovat s ohledem na sekundární malignity. Pokud se objeví sekundární malignita
T-buněčného původu, je nutné kontaktovat společnost a vyžádat si pokyny k odběru vzorků nádorové
tkáně na testování.
Syndrom nádorového rozpadu
U pacientů léčených CAR T terapií se může objevit TLS. Aby se minimalizovalo riziko TLS, má se
pacientům se zvýšenou hladinou kyseliny močové nebo vysokou nádorovou zátěží před infuzí
přípravku Breyanzi podat allopurinol nebo alternativní profylaxe. Známky a příznaky TLS je nutné
sledovat a léčit v souladu s klinickými doporučeními.
Hypersenzitivní reakce
V souvislosti s infuzí přípravku Breyanzi se mohou objevit alergické reakce. Závažné hypersenzitivní
reakce, včetně anafylaxe, mohou být způsobeny dimethylsulfoxidem.
Přenos infekčního agens
Ačkoliv je přípravek Breyanzi testován z hlediska sterility a na přítomnost mykoplazmat, existuje
riziko přenosu infekčních agens. Zdravotničtí pracovníci, kteří podávají přípravek Breyanzi, proto
musí po léčbě u pacientů sledovat známky a příznaky infekcí a v případě potřeby je vhodně léčit.
Interference s virologickým vyšetřením
Vzhledem k omezenému a krátkému úseku identické genetické informace mezi lentivirovým vektorem
použitým k vytvoření přípravku Breyanzi a HIV, mohou některé testy nukleovéé kyseliny HIV
Předchozí transplantace kmenových buněk
Nedoporučuje se, aby pacienti, kteří podstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk a trpí aktivní
akutní nebo chronickou GVHD, tuto léčbu absolvovali, neboť existuje riziko, že by přípravek
Breyanzi případně mohl GVHD zhoršit.
Dlouhodobé následné sledování
Předpokládá se, že pacienti budou zařazeni a sledováni v registru s cílem lépe porozumět dlouhodobé
bezpečnosti a účinnosti přípravku Breyanzi.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 12,5 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,6 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,2 mmol vzít v úvahu u pacientů se sníženou funkcí ledvin a u pacientů na dietě s nízkým obsahem draslíku.
U člověka nebyly provedeny žádné studie interakcí.
Monoklonální protilátky namířené proti receptoru epidermálního růstového faktoru
Použití anti-EGFR monoklonálních protilátek po podání CAR T-lymfocytů může ovlivnit jejich
dlouhodobou perzistenci, nicméně o klinickém využití anti-EGFR monoklonálních protilátek
u pacientů léčených přípravkem Breyanzi je k dispozici pouze omezené množství údajů.
Živé vakcíny
Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami během léčby přípravkem Breyanzi nebo po ní
nebyla studována. Jako preventivní opatření se nedoporučuje vakcinace živými vakcínami po dobu
nejméně 6 týdnů před zahájením lymfodepleční chemoterapie, během léčby přípravkem Breyanzi a do
zotavení imunitního systému po léčbě.
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen
Před zahájením léčby přípravkem Breyanzi je nutné u žen ve fertilním věku ověřit případné
těhotenství pomocí těhotenského testu.
Informace o potřebě účinné antikoncepce u pacientů podstupujících lymfodepleční chemoterapii
najdete v souhrnu údajů o přípravku pro fludarabin a cyklofosfamid.
Neexistují dostatečné údaje o expozici, aby bylo možné poskytnout doporučení ohledně doby
používání antikoncepce po léčbě přípravkem Breyanzi.
Těhotenství
Údaje o podávání lisokabtagenu maraleucelu těhotným ženám nejsou k dispozici. Nebyly provedeny
žádné studie reprodukční a vývojové toxicity na zvířatech, které by zhodnotily, zda může způsobovat
poškození plodu při podávání těhotným ženám
Není známo, zda se může lisokabtagen maraleucel přenášet na plod. Na základě mechanismu účinku
mohou transdukované buňky, pokud projdou placentou, způsobovat fetální toxicitu, včetně B-buněčné
lymfocytopenie. Přípravek Breyanzi se proto u žen, které jsou těhotné, nebo u žen ve fertilním věku,
které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Těhotné ženy je nutné poučit o potenciálních rizicích
pro plod. Těhotenství po léčbě přípravkem Breyanzi je nutné prodiskutovat s ošetřujícím lékařem.
U novorozenců matek léčených přípravkem Breyanzi je třeba zvážit vyšetření hladin imunoglobulinů
a B-buněk.
Kojení
Není známo, zda se lisokabtagen maraleucel vylučuje do lidského mateřského mléka nebo zda se
přenáší na kojené dítě. Ženy, které kojí, je nutné poučit o potenciálních rizicích pro kojené dítě.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku lisokabtagenu maraleucelu na fertilitu.
Přípravek Breyanzi může mít výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Vzhledem k potenciálním neurologickým příhodám, včetně změn duševního stavu nebo epileptických
záchvatů souvisejících s podáním přípravku Breyanzi se mají pacienti léčení přípravkem Breyanzi
vyhnout řízení nebo obsluhování velkých či potenciálně nebezpečných strojů po dobu alespoň 8 týdnů
po podání infuze přípravku Breyanzi.
Souhrn bezpečnostního profilu
Pacienti, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL
Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly charakterizovány u 177 pacientů, kterým byla podávána
infuze přípravku Breyanzi ve 3 sloučených studiích TRANSFORM [BCM-003], PILOT [017006]
a TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, kohorta 2].
Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoliv stupně byly neutropenie CRS
Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly CRS infekční onemocnění febrilní neutropenie plicní embolie a třes
Nejčastější nežádoucí účinky 3. nebo vyššího stupně zahrnovaly neutropenii trombocytopenii neutropenii
Pacienti, kteří podstoupili dvě nebo více předchozích linií léčby LBCL
Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly charakterizovány u 384 pacientů, kterým byla podávána
infuze přípravku Breyanzi ve 4 sloučených studiích WORLD [JCAR017-BCM-001, kohorty 1, 3 a 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-002] a OUTREACH
[017007].
Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoliv stupně byly neutropenie CRS
Mezi nejčastější závažné nežádoucí účinky patřily CRS patogenem trombocytopenie zmatenosti
Nejčastější nežádoucí účinky 3. nebo vyššího stupně zahrnovaly neutropenii trombocytopenii
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Frekvence nežádoucích účinků vycházejí ze souhrnných údajů z 6 studií TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, kohorty 1, 2, 3 a 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-
002], OUTREACH [017007], TRANSFORM [BCM-003] a PILOT [017006]u 561 dospělých pacientů s rozmezím dávky 44-120 × 106 CAR-pozitivních životaschopných
T-lymfocytů s R/R LBCL, definovaným jako DLBCL, HGBCL, PMBCL a FL3B, kterým byla podána
dávka lisokabtagenu maraleucelu. Frekvence nežádoucích účinků z klinických studií vycházejí z
frekvence nežádoucích příhod z jakýchkoliv příčin, kde část příhod související s nežádoucím účinkem
může mít jiné příčiny.
Hlášené nežádoucí účinky jsou uvedeny níže. Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd
orgánových systémů a frekvence MedDRA. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté
jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 3: Nežádoucí účinky identifikované u přípravku Breyanzi
Třídy orgánových
systémů
Frekvence
Infekce a infestacea Velmi časté Infekce – nespecifikovaný patogen
Bakteriální infekční onemocnění
Časté Virová infekční onemocnění
Mykotická infekční onemocnění
Poruchy krve
a lymfatického systému
Velmi častéAnemie
Trombocytopenie
Leukopenie
Lymfopenie
ČastéHypofibrinogenemie
Méně častéPoruchy imunitního
systému
Velmi častéHypogamaglobulinemie
Méně častéPoruchy metabolismu
a výživy
ČastéMéně častéPsychiatrické poruchy
ČastéÚzkost
Poruchy nervového
systému
Velmi častéEncefalopatied
Závraťe
Třesf
ČastéPeriferní neuropatieh
Poruchy zrakui
Ataxiej
Porucha chutik
Cerebelární syndroml
Cerebrovaskulární porucham
Záchvatyn
Méně častéOtok mozku
Srdeční poruchyČasté
Méně častéCévní poruchy
ČastéTrombózap
5 H V S L U D þ Q t D P H G L D V W L Q i O Q t 9 H O P L ' \ V S Q R Hq
Třídy orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinky
Časté Pleurální výpotek
Hypoxie
Méně častéGastrointestinální poruchyPrůjem
Zácpa
Bolest břicha
Zvracení
ČastéPoruchy kůže atkáně
ČastéPoruchy ledvin
a močových cest
ČastéCelkové poruchy av místě aplikace
Velmi častéPyrexie
EdémČastéPoranění, otravy
a procedurální
komplikace
ý D V W p 5 H D N F H D Infekce a infestace jsou řazeny podle skupinových termínů MedDRA vysoké úrovně.
b Delirium zahrnuje agitovanost, delirium, bludy, dezorientaci, halucinace, vizuální halucinace, podrážděnost
a neklid.
c Bolest hlavy zahrnuje bolest hlavy, migrénu, migrénu s aurou, sinusovou bolest hlavy.
d Encefalopatie zahrnuje amnézii, kognitivní poruchu, stav zmatenosti, depersonalizaci/derealizaci, sníženou
úroveň vědomí, poruchu pozornosti, encefalopatii, plochý afekt, letargii, leukoencefalopatii, ztrátu vědomí,
zhoršení paměti, duševní poruchu, změny duševního stavu, paranoiu, somnolenci, stupor.
e Závrať zahrnuje závrať, posturální závrať, presynkopu, synkopu.
f Třes zahrnuje esenciální třes, intenční třes, klidový třes, třes.
g Afázie zahrnuje afázii, zmatenou řeč, dysartrii, dysfonii, pomalou řeč.
h Periferní neuropatie zahrnuje demyelinizační polyneuropatii, hyperestezii, hypoestezii, hyporeflexii, periferní
neuropatii, parestezii, periferní motorickou neuropatii, periferní senzorickou neuropatii, ztrátu smyslového
vnímání.
i Poruchy zraku zahrnují slepotu, jednostrannou slepotu, pohledovou obrnu, mydriázu, nystagmus, rozmazané
vidění, poruchu zorného pole, zhoršení zraku.
j Ataxie zahrnuje ataxii, poruchu chůze.
k Porucha chuti zahrnuje dysgeuzii, poruchu chuti.
l Cerebelární syndrom zahrnuje poruchu rovnováhy, dysdiadochokinezi, dyskinezi, dysmetrii, poruchu
koordinace ruka-oko.
m Cerebrovaskulární porucha zahrnuje cévní mozkovou příhodu, mozkovou žilní trombózu, intrakraniální
krvácení, tranzitorní ischemickou ataku.
n Záchvat zahrnuje záchvat, status epilepticus.
o Arytmie zahrnuje arytmii, fibrilaci síní, úplnou atrioventrikulární blokádu, atrioventrikulární blokádu druhého
stupně, supraventrikulární tachykardii, ventrikulární tachykardii.
p Trombóza zahrnuje hlubokou žilní trombózu, embolii, žilní embolii, plicní embolii, trombózu, trombózu duté
žíly, žilní trombózu, žilní trombózu končetiny.
qDyspnoe zahrnuje akutní poruchu dýchání, dušnost, dušnost při zátěži, respirační selhání.
r Gastrointestinální krvácení zahrnuje krvácení do žaludku, krvácení ze žaludečního vředu, gastrointestinální
krvácení, hematochézii, krvácení do dolního gastrointestinálního traktu, melénu, rektální krvácení, krvácení do
horní části trávicího traktu.
s Akutní poškození ledvin zahrnuje akutní poškození ledvin, zvýšenou hladinu kreatininu v krvi, snížení
rychlosti glomerulární filtrace, selhání ledvin, poškození funkce ledvin, poranění ledvin.
t Edém zahrnuje generalizovaný edém, místní edém, edém, edém genitálií, periferní edém, periferní otoky, edém
skrota, otok.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Syndrom z uvolnění cytokinů
U pacientů, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL, se vyskytl CRS u 45 % pacientů,
přičemž u 1 % se jednalo o CRS 3. stupně nástupu CRS bez horečky
Nejčastější projevy CRS zahrnovaly pyrexii tachykardii
V klinických studiích byl 42 ze 177 a/nebo kortkosteroidy k léčbě CRS. Osmnácti kortikosteroidy.
U pacientů, kteří podstoupili dvě nebo více předchozích linií léčby LBLC, se CRS objevil u 38 %
pacientů, z nichž 2 % trpěla CRS 3. stupně nebo 4. stupně Nedošlo k žádným fatálním příhodám. Mezi pacienty, kteří zemřeli po podání přípravku Breyanzi, byli
4, u nichž v okamžiku úmrtí přetrvával CRS. Medián doby nástupu byl 4 dny a medián doby trvání byl 5 dní
Nejčastějšími projevy CRS byly pyrexie a hypoxie
V klinických studiích byl 74 z 384 a/nebo kortikosteroidy k léčbě CRS. Třiceti sedmi 29 ke sledování a léčbě viz bod 4.4.
Neurologické nežádoucí účinky
U pacientů, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL se neurologické toxicity související
s CAR-pozitivními T-lymfocyty vyskytly na základě posouzení zkoušejícím u 18 % pacientů léčených
přípravkem Breyanzi, včetně neurologické toxicity 3. stupně u 5 % pacientů Medián doby do nástupu první příhody byl 8 dní toxicit se objevilo během prvních 8 týdnů po infuzi přípravku Breyanzi. Medián doby trvání
neurologických toxicit byl 6 dní
Nejčastější neurologické toxicity zahrnovaly encefalopatii
U pacientů, kteří podstoupili dvě nebo více předchozích linií léčby LBLC, se neurologické toxicity
související s CAR-pozitivními T-lymfocyty na základě posouzení zkoušejícím vyskytly u 26 %
pacientů léčených přípravkem Breyanzi, včetně neurologické toxicity 3. nebo 4. stupně u 10 %
pacientů přípravku Breyanzi. Medián doby trvání neurologických toxicit byl 10 dní
Nejčastějšími projevy neurologických toxicit byly encefalopatie delirium Breyanzi se rovněž vyskytly záchvaty neurologických toxicit viz bod 4.4.
Febrilní neutropenie a infekce
U 7 % pacientů, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL, a u 9 % pacientů, kteří
podstoupili dvě nebo více předchozích linií terapie, byla po podání přípravku Breyanzi pozorována
febrilní neutropenie.
Z počtu pacientů, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL, se u 25 % pacientů vyskytly
infekce nespecifikovaným patogenem 3. nebo vyššího stupně se objevily u 3 % pacientů, bakteriální infekce se
objevily u 5 % pacientů, virové infekce u 2 % pacientů a mykotické infekce u žádného z pacientů.
U pacientů, kteří podstoupili dvě nebo více předchozích linií léčby LBLC, se objevily infekce stupňůěnespecifikovaným patogenem 3. nebo vyššího stupně se objevily u 8 % pacientů, bakteriální infekce se
objevily u 4 % pacientů, virové a mykotické infekce u 1 % pacientů.
Oportunní infekce Breyanzi, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL, přičemž oportunní infekce 3. nebo
vyššího stupně se vyskytly u 1 % pacientů. Oportunní infekce ze 384 pacientů léčených přípravkem Breyanzi, kteří podstoupili dvě nebo více předchozích linií léčby
LBLC; oportunní infekce 3. nebo vyššího stupně se přitom vyskytly u 1 % pacientů.
U 177 pacientů léčených přípravkem Breyanzi, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL,
nebyly hlášeny žádné fatální infekce. U 384 pacientů léčených přípravkem Breyanzi, kteří podstoupili
dvě nebo více předchozích linií léčby LBLC, byly v rámci sloučených studií s LBCL hlášeny 4 fatální
infekce, z nichž jedna byla hlášena jako fatální oportunní infekce. Pokyny ke sledování a léčbě viz
bod 4.4.
Prolongované cytopenie
U pacientů, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL, se cytopenie 3. nebo vyššího stupně
přítomná v 35. dni po podání přípravku Breyanzi vyskytla u 35 % pacientů a zahrnovala
trombocytopenii
U celkem 177 pacientů léčených ve studiích TRANSFORM, PILOT, a TRANSCEND WORLD
neutropenii 3. až 4. stupně následné laboratorní výsledky cytopenie, byl medián doby zotavující se na 2. nebo nižší stupeňneutropenie 31 dní
U pacientů, kteří podstoupili dvě nebo více předchozích linií léčby LBLC, se cytopenie 3. nebo
vyššího stupně přítomné 29. den po podání přípravku Breyanzi vyskytly u 38 % pacientů a zahrnovaly
trombocytopenii
Z celkem 384 pacientů léčených v rámci studií TRANSCEND, TRANSCEND WORLD trombocytopenie 3. nebo 4. stupně 3. nebo 4. stupně medián doby následovný: trombocytopenie 30 dní
Hypogamaglobulinemie
U pacientů, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL, se hypogamaglobulinemie vyskytla
u 7 % pacientů. U pacientů, kteří podstoupili dvě nebo více předchozích linií léčby LBLC, se
hypogamaglobulinemie vyskytla u 11 % pacientů. Pokyny ke sledování a léčbě viz bod 4.4.
Imunogenita
Přípravek Breyanzi může potenciálně indukovat protilátky proti tomuto léčivému přípravku.
Humorální imunogenita přípravku Breyanzi byla měřena stanovením protilátek proti CAR před
podáním přípravku a po něm. U pacientů, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL
preexistující antiterapeutické protilátky nalezeny ATA vyvolané léčbou. Ve sloučených studiích byly u pacientů, kteří podstoupili dvě nebo
více předchozích linií léčby LBLC detekovány preexistující ATA u 9 % detekovány u 16 % nebo farmakokinetikou není možno učinit žádné závěry z důvodu omezeného počtu pacientů s ATA.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií týkající se předávkování přípravkem Breyanzi.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, ATC kód: dosud nepřidělen
Mechanismus účinku
Breyanzi je geneticky modifikovaná, autologní buněčná imunoterapie cílená proti antigenu CDpodávaná ke snížení variability v definovaném poměru dávky CD8+ a CD4+ T-lymfocytů. CAR se
skládá z jednořetězcového variabilního fragmentu kostimulační domény a zeta aktivační domény CD3. Zeta signalizace CD3 je důležitá pro inicializaci
aktivace T-lymfocytů a protinádorové aktivity, zatímco 4-1BB a perzistenci přípravku Breyanzi
Navázání CAR na CD19 exprimovaný na buněčném povrchu nádorových a normálních B-buněk
vyvolává aktivaci a proliferaci CAR T-lymfocytů, uvolňování prozánětlivých cytokinů a cytotoxické
zabíjení cílových buněk.
Klinická účinnost a bezpečnost
TRANSFORM
Účinnost a bezpečnost přípravku Breyanzi byly porovnány se standardní léčbou SOClymphoma, NHLkandidáty na transplantaci hematopoetických kmenových buněk HSCTvelkobuněčným B-lymfomem NOSMYC a BCL2 a/nebo BCL6 s histologií DLBCL mediastinálním velkobuněčným B-lymfomem T-lymfocyty/histiocyty lymfomem stupně 3B s výkonnostním stavem podle ECOG ≤ 1 a pacienti se sekundárním lymfomem CNS mohli být
zařazeni do studie BCM-003, pokud zkoušející vyhodnotil poměr přínosu a rizika u jednotlivého
pacienta jako pozitivní.
Kritéria pro zařazení a vylučovací kritéria byla zvolena tak, aby byla zajištěna dostatečná funkce
orgánů a odpovídající krevní obraz pro HSCT. Do studie nebyli zařazeni pacienti s clearance
kreatininu nižší než 45 ml/min, hladinou alaninaminotransferázy ALTfrakcí levé komory postižení kostní dřeně.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k podávání buď přípravku Breyanzi nebo SOC.
Randomizace byla stratifikována podle odpovědi na léčbu první linie a sekundárního mezinárodního
prognostického indexu upraveného podle věku index, sAAIPIpodávána lymfodepleční chemoterapie sestávající z fludarabinu 30 mg/m2/den a cyklofosfamidu
300 mg/m2/den současně podávaných po dobu 3 dnů, po níž následovala infuze přípravku Breyanzi
až 7 dnů po absolvování lymfodepleční chemoterapie.
V rameni s přípravkem Breyanzi byla povolena překlenovací chemoterapie mezi aferézou a zahájením
lymfodepleční chemoterapie 1 cyklem imunochemoterapie a cisplatina [R-DHAP], rituximab, ifosfamid, karboplatina a etoposid [R-ICE] nebo rituximab,
gemcitabin, dexametazon a cisplatina [R-GDP]byly podány 3 cykly záchranné imunochemoterapie po 3cyklech odpověděli na léčbu [partial reponse, PR]léčba SOC, mohli být léčeni přípravkem Breyanzi, pokud u nich nebylo dosaženo CR nebo PR po
cyklech záchranné imunochemoterapie, nebo pokud u nich kdykoli došlo k progresi onemocnění,
nebo pokud pacient potřeboval zahájit novou léčbu z důvodu pochybností o účinnosti.
Z 92 pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Breyanzi byla 58 protinádorová léčba na kontrolu onemocnění Breyanzi a 1 podán. Z těchto 2 a 1 99,9 × 106 CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů životaschopných T-lymfocytů
Z 92 pacientů randomizovaných k léčbě SOC zahájilo léčbu 91 odvolal souhlas před zahájením léčby. Čtyřicet tři HDCT a HSCT. Padesát osm Breyanzi.
Analýzy účinnosti byly založeny na analyzované ITT populaci všichni pacienti randomizovaní do léčebného ramene.
Medián doby od leukaferézy do dostupnosti přípravku byl 26 dní doby od leukaferézy do infuze byl 36 dní
Tabulka 4 shrnuje základní charakteristiky pacientů a onemocnění ve studii TRANSFORM.
Tabulka 4: Základní charakteristiky pacientů a onemocnění ve studii TRANSFORM
Charakteristika
Přípravek
Breyanzi
SOC
Medián věku, roky ≥ 65 až <75 let, n ≥60,0 36 58,0 23 Pohlaví, n Muž
Žena
44 48
61 31 VýkoECOG 0, n ECOG 1, n
48 44
57 35 Histologický subtyp onemocnění, n DLBCL, NOS
DLBCL transformovaný z indolentního lymfomu
B-buněčný lymfom vysokého stupně
PMBCL
FL3B
Velkobuněčný B-lymfom bohatý na
T- O \ P I R F \ W \ K L V W L R F \ W \
22
50 21 Chemorefrakternía, n RefrakterníRelabujícíc, n PotvrzenéNikdy nedosažená CR přia Chemorefrakterní je definováno jako výskyt stabilního onemocnění onemocnění b Stav byl refrakterní, dosáhl-li pacient SD, PD, PR nebo CR s relapsem do 3 měsíců.
c Stav byl relabující, dosáhl-li pacient CR s relapsem během poslední předchozí terapie nebo poté, co trvala
alespoň 3 měsíce, ale ne déle než 12 měsíců.
Tato studie prokázala statisticky významné zlepšení primárního cílového parametru, kterým bylo
přežití bez příhody byly míra kompletní odpovědi pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Breyanzi ve srovnání s SOC. Účinnost byla založena
na EFS stanoveném nezávislou hodnotící komisí Luganských kritérií z roku 2014 randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny, progrese onemocnění, nedosažení CR nebo PR do 9 týdnů po
randomizaci nové antineoplastické léčby z důvodu pochybností o účinnosti; podle toho, co nastane dříve. V předem
specifikované průběžné analýze na úrovni 80 % informační frakce s mediánem doby sledování ve
studii 6,2 měsíců zlepšení EFS v porovnání s ramenem SOC p-hodnota < 0,0001průběžné analýzy. Přípravek Breyanzi prokázal zlepšení v porovnání s SOC u DLBCL 0,357 [95% CI: 0,204; 0,625]
Výsledky následné primární analýzy sledování ve studii 17,5 měsíce
Tabulka 5: Studie TRANSFORM: výskyt odpovědí, přežití bez příhody, přežití bez progrese
u pacientů s relabujícím nebo refrakterním LBCL
Výsledeka
Rameno
s přípravkem
Breyanzi
Rameno s SOC
Přežití bez příhody, Počet příhod n, Medián [95% CI]b NR Poměr rizik [95% CI]c 0,356 [0,243; 0,522]
Výskyt kompletních odpovědí
n Oboustranný [95% CI] [63,7; 82,5] [33,2; 54,2]
Jednostranná p-hodnotad,e <0,Přežití bez progrese, Počet příhod, n Medián [95% CI]b NR Poměr rizik [95% CI]c 0,400 [0,261; 0,615]
Jednostranná p-hodnotac,d <0,Celkové přežití Počet příhod, n Medián [95% CI]b NR Poměr rizik [95% CI]c 0,724 [0,443; 1,183]
NR=nedosaženo; CI=interval spolehlivosti.
a Podle Luganských kritérií, stanoveno IRC.
b Odhad dle Kaplana-Meiera.
c Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálního rizika.
d P-hodnota se porovnávala s 0,021 alokované alfa primární analýzy.
e Cochranův-Mantelův-Haenszelův test.
Z 92 pacientů v rameni s přípravkem Breyanzi jich 80 dosáhlo odpovědi celkové odpovědi 87 %.
Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez příhod založená na posouzení IRC populace
HR: poměr rizik
TRANSCEND
Účinnost a bezpečnost přípravku Breyanzi byla hodnocena v otevřené, jednoramenné, multicentrické
studii TRANSCEND buněčným non-Hodgkinovým lymfomem pacienti ve věku ≥ 18 let s R/R DLBCL blíže neurčeným s onemocněním na základě klasifikace WHO z roku 2008 zahrnujícím DLBCL vznikající
z indolentního lymfomu chronické lymfocytární leukemie / lymfomu z malých lymfocytů, Waldenströmovy
makroglobulinemie apod.velkobuněčným B-lymfomem lymfomem grade 3B transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Pacienti s dalšími subtypy DLBCL nebyli do
studie zařazeni a poměr přínosu a rizika nebyl stanoven. Studie zahrnovala pacienty s výkonnostním
stavem podle ECOG transplantací hematopoetických kmenových buněk a pacienty s prezencí sekundárního lymfomu CNS. Pacienti, kteří podstoupili předchozí anti-CDterapii, byli způsobilí za předpokladu, že pozitivita na CD19 byla potvrzena biopsií nádoru kdykoli po
provedení anti-CD19 terapie. Ze studie byli vyloučeni pacienti s clearance kreatininu nižší než
30 ml/min, alaninaminotransferázou > 5násobek horní hranice normy a ejekční frakcí levé komory
< 40 %.
Nebyl stanoven žádný minimální požadavek na hodnoty krevního obrazu; pacienti byli způsobilí
k zařazení do studie, pokud zkoušející vyhodnotil, že mají dostatečnou funkci kostní dřeně k léčbě
lymfodepleční chemoterapií. Základní demografické charakteristiky a charakteristiky související
s onemocněním viz tabulka 6.
SOC
Breyanzi
+ Cenzorováno
HR: 0.356 [0.243, 0.522]
SOC Breyanzi Podíl jedinců bez příhody
Čas 0,9
1,0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,0,0
Léčba sestávala z lymfodepleční a cyklofosfamidu v dávce 300 mg/m2/den po dobu 3 dní a následně přípravku Breyanzi po 2 až
dnech.
Protinádorová léčba za účelem kontroly onemocnění a lymfodeplecí povolena. Z 229 pacientů léčených přípravkem Breyanzi jich 137 protinádorovou léčbu za účelem kontroly onemocnění; typ a délka překlenovací terapie byly
ponechány na rozhodnutí zkoušejícího.
Medián doby od leukaferézy do dostupnosti přípravku byl 24 dní byl medián doby od leukaferézy do infuze 38,5 dní
Z 298 pacientů, kteří podstoupili leukaferézu a pro něž byl přípravek Breyanzi připraven v rozmezí
dávky 44-120 × 106 CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů, byl přípravek Breyanzi podán
229 k selhání výroby, přičemž 2 pacientům nebyl podán přípravek Breyanzi vůbec a 25 pacientů bylo
léčeno hodnoceným přípravkem, který nesplňoval specifikace při propouštění. Ostatních 42 pacientů nebylo léčeno přípravkem Breyanzi nejčastěji z důvodu úmrtí onemocnění životaschopných T-lymfocytů byl medián dávky přípravku Breyanzi 87 × 106 CAR-pozitivních
životaschopných T-lymfocytů.
Počet pacientů, u nichž bylo možné vyhodnotit účinnost, byl 216 U 13 pacientů nebylo možné účinnost vyhodnotit, což zahrnovalo 10 pacientů, kteří neměli při vstupu
do studie onemocnění potvrzené pozitronovou emisní tomografií protinádorové léčbě ke kontrole onemocnění nebylo potvrzeno nezávislou hodnoticí komisí
Tabulka 6 shrnuje základní charakteristiky pacientů a onemocnění ve studii TRANSCEND.
Tabulka 6: Základní demografické charakteristiky a charakteristiky související
s onemocněním pro TRANSCEND
Charakteristikaleukoferézu Léčení přípravkem Breyanzi
Medián věku, roky ≥ 65 let, n ≥ 75 let, n 62,0 116 25 62,0 89 19 Pohlaví, n Muž
Žena
197 101
153 76 Předchozí HSCT, n Autologní HSCT
Alogenní HSCT
106 100 11 87 84 Výkonnostní stav podle ECOG
ECOG 0-1, n ECOG 2, n
290
225 Histologický subtyp
onemocnění, n DLBCL, NOS
DLBCL transformovaný
z indolentního lymfomu
B-buněčný lymfom
vysokého stupně
PMBCL
FL3B
142 87 48 15 117 60 33 15 Medián počtu předchozích
terapií Chemorefrakterníb, n Refrakterníc, n Relabujícíd, n Sekundární lymfom CNS
v době podání infuze
přípravku Breyanzi, n Nikdy nedosažená CR
při předchozích terapiích,
n 141 103 a Přestavba genů MYC a BCL2 a/nebo BCL6 s histologickým nálezem DLBCL.
b Chemorefrakterní je definováno jako výskyt stabilního onemocnění onemocnění transplantaci kmenových buněk.
c Stav byl refrakterní, dosáhl-li pacient horší než kompletní odpovědi předchozí terapii.
d Stav byl relabující, dosáhl-li pacient CR na poslední předchozí terapii.
Účinnost byla hodnocena na základě primárního cílového parametru, výskyt celkové odpovědi
odpovědi komisí 0,2 až 60,9 měsíce
Tabulka 7: studie TRANSCEND: výskyt odpovědí, doba trvání odpovědi
Všichni podstoupivší
leukoferézu
Soubor pro stanovení
účinnosti
Výskyt[95% CI]
179 [54,3; 65,7]
157 [66,2; 78,5]
Kompletní odpověď, n [95% CI]
128 [37,3; 48,8]
115 [46,4; 60,0]
Částečná odpověď, n [95% CI]
51 [13,0; 21,9]
42 [14,4; 25,4]
Doba trvání odpovědi Medián
[95% CI]c
Rozmezí
16,[8,0; NR]
0,〻20,[8,2; NR]
0,0; 34,3+
DOR, je-li nejlepší odpověď CRa,b
n =
Všichni podstoupivší
leukoferézu
Soubor pro stanovení
účinnosti
Medián
[95% CI]c
Rozmezí
26,
嬀23,1; NR]
0,0; 34,3+
26,
[23,1; NR]
0,〻CI = interval spolehlivosti hodnotící komise a Podle kritérií Lugano 2014 na základě hodnocení IRC.
b Úmrtí po zahájení protinádorové léčby byla považována za příhody.
c Metoda KM byla použita k získání oboustranných 95% CI.
+ Probíhající.
Medián doby do odpovědi 8,9 měsícebyly delší u pacientů, kteří dosáhli CR, ve srovnání s pacienty s nejlepší dosaženou PR.
Ve studii TRANSCEND bylo léčeno 6 pacientů se sekundárním lymfomem CNS, u kterých bylo
možné vyhodnotit účinnost. Tři z těchto šesti pacientů dosáhli CR; u 2 ze 3 pacientů se vyskytly
dlouhodobé remise v délce 23 měsíců, které pokračovaly v době ukončení studie. Bezpečnostní profil
těchto pacientů se sekundárním lymfomem CNS byl shodný s bezpečnostním profilem pozorovaným
v celkové populaci.
V souboru pro stanovení účinnosti byly výsledky ORR u PMBCL 79 % 100 % u všech těchto subtypů konzistentní.
V souboru pro stanovení účinnosti byly výsledky ORR u pacientů s DLBCL transformovaným z předchozího indolentního lymfomu vzniklého z folikulárního lymfomu z lymfomu z marginální zóny / lymfomu z malých lymfocytů makroglobulinemie u tCLL/SLL těmito subtypy. Setrvalá remise U pacientů s tCLL/SLL měsíce, respektive 5,3 měsíců, jsou však k dispozici jen velmi omezené zkušenosti. Bezpečnostní
profil byl konzistentní napříč těmito subtypy.
V klinických studiích s přípravkem Breyanzi bylo 89 ve věku 65 let a starších a 19 Breyanzi pozorovaná u těchto pacientů a mladších pacientů byla obdobná.
Jedenáct pacientů absolvovalo předchozí anti-CD19 terapii a výsledky v rámci účinnosti a bezpečnosti
u nich byly podobné jako v celkové populaci. U všech pacientů byl CD19 exprimován před podáním
infuze přípravku Breyanzi.
S použitím přípravku Breyanzi u pacientů s výkonnostním stavem dle ECOG 2 před aferézou
Z 229 pacientů léčených přípravkem Breyanzi byl většině těchto pacientů Breyanzi v doporučeném poměru složky CD4 ke složce CD8, a to v rozmezí 0,8 až 1,2. S použitím
přípravku Breyanzi mimo uvedený poměr rozmezí složky CD4 ke složce CD8 jsou jen omezené
zkušenosti podskupiny.
Ze 115 pacientů, kteří dosáhli CR, se u 82 a u 74
Obrázek 2: Doba trvání odpovědi u respondérů na základě hodnocení IRC, TRANSCEND,
soubor pro stanovení účinnosti
CR = kompletní odpověď; PR = částečná odpověď
Úmrtí po zahájení protinádorové léčby byla považována za příhody.
Jedenáct pacientů s anamnézou hepatitidy B nebo hepatitidy C bylo léčeno přípravkem Breyanzi bez
reaktivace hepatitidy a zároveň podstoupilo antivirovou supresivní léčbu v souladu s klinickými
doporučeními
TRANSCEND WORLD
TRANSCEND WORLD je probíhající jednoramenná, multicentrická studie fáze 2. Účelem kohorty je poskytnout klinické zkušenosti s přípravkem Breyanzi v Evropě při léčbě dospělých pacientů
s velkobuněčným B-lymfomem po nejméně dvou předchozích léčbách, definovaným jako R/R
DLBCL s přestavbou genů MYC a BCL2 a/nebo BCL6 s histologickým nálezem DLBCL a FL3B podle
klasifikace WHO 2016. Pacienti, kteří dříve podstoupili anti-CD19 terapii, byli ze studie vyloučeni.
Základní demografické charakteristiky a charakteristiky související s onemocněním viz tabulka 8.
Tabulka 8: Základní demografické charakteristiky a charakteristiky související s onemocněním
pro TRANSCEND WORLD
Charakteristika Všichni podstoupivší leukaferézu Léčení přípravkem
Breyanzi
Medián věku, roky ≥ 65 let, n ≥64,0 19 61,5 14 Pohlaví, Muž
Žena
30 15 25 11 Předchozí HSCT, n Autologní HSCT
Alogenní HSCT
14 14 12 12 Pravděpodobnost pokračujících odpovědí,
Skupina odpovědíDoba trvání odpovědi +Charakteristika Všichni podstoupivší leukaferézu Léčení přípravkem
Breyanzi
Výkonnostní stav podle ECOG screeninguECOG 0-1, n ECOG 0-1, n ECOG
26 18
19 16 Histologický subtyp onemocnění,DLBCL, NOS
B-buněčný lymfom vysokého stupněa
PMBCL
FL3B
36
31 ChemorefrakterníRefrakterníc, nRelabujícíd, na Přestavba genů MYC a BCL2 a/nebo BCL6 s histologickým nálezem DLBCL.
b Chemorefrakterní je definováno jako výskyt stabilního onemocnění poslední chemoterapii nebo relaps < 12 měsíců po autologní transplantaci kmenových buněk.
c Stav byl refrakterní, dosáhl-li pacient méně než kompletní odpovědi d Stav byl relabující, dosáhl-li pacient CR na poslední předchozí terapii.
V době ukončení sběru údajů a 36 pacientů bylo léčených přípravkem Breyanzi, s mediánem doby sledování 15,8 měsíce. Medián
doby od leukaferézy do dostupnosti přípravku činil 29 dní přípravkem Breyanzi byla ORR 61,1 % agresivních charakteristikách onemocnění. Bezpečnostní profil přípravku Breyanzi byl konzistentní
v celé sdružené populaci, u které se sledovala bezpečnost. Nežádoucí účinky spojené s lisokabtagenem
maraleucelem viz bod 4.8.
s přípravkem Breyanzi u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u pediatrických pacientů
s hmotností minimálně 6 kg k léčbě novotvarů ze zralých B-buněk viz bod 4.2
Přípravek Breyanzi vykazoval po infuzi počáteční expanzi následovanou biexponenciálním poklesem.
Ve studii TRANSCEND u pacientů, kteří podstoupili dvě nebo více předchozích linií terapie LBCL,
nastal medián doby maximální expanze v periferní krvi 11 dní po první infuzi. Přípravek Breyanzi
přetrvával v periferní krvi po dobu až 2 let.
U pacientů, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL u respondérů u respondérů a nerespondérů byl 268 887, resp. 733 406 den*kopií/μg.
Ve studii TRANSCEND respondéři nonrespondéři
Ve studii TRANSCEND pacienti ve věku < 65 let Cmax a AUC0-28d, v uvedeném pořadí, ve srovnání s pacienty ve věku ≥ 65 let 77 pacientů ve věku 65–74 let, 24 ve věku 75–84 let a 1 ve věku≥ 85 letnevykazovaly jasné vztahy k Cmax a AUC0-28d.
Testy genotoxicity a studie kancerogenity nebyly provedeny.
Studie in vitro expanze nepřinesly u T-lymfocytů přípravku Breyanzi od zdravých dárců a pacientů
žádný důkaz transformace a/nebo imortalizace a žádnou preferenční integraci v blízkosti dotčených
genů.
Vzhledem k charakteru přípravku nebyly provedeny neklinické studie fertility, reprodukce ani vývoje.
6.1 Seznam pomocných látek
Cryostor Natrium-glukonát
Trihydrát natrium-acetátu
Chlorid draselný
Chlorid hořečnatý
Lidský albumin
Racemický tryptofan
Kyselina oktanová
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička při uchovávání v plynné fázi kapalného dusíku
13 měsíců.
Po rozmrazení
Přípravek je třeba podat okamžitě po rozmrazení. Doba uchovávání přípravku při pokojové teplotě
Po rozmrazení znovu nezmrazujte.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Přípravek Breyanzi musí být uchováván a přepravován zmrazený v plynné fázi kapalného dusíku
pacientovi jsou podány životaschopné buňky. Po rozmrazení znovu nezmrazujte.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rozmrazení jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Přípravek Breyanzi se dodává v kryoprezervačních injekčních lahvičkách vyrobených z cyklického
olefinového kopolymeru. Jedna 5ml injekční lahvička obsahuje 4,6 ml buněčné disperze.
CAR-pozitivní životaschopné T-lymfocyty umístěny v samostatných krabičkách obsahujících až 4 injekční lahvičky pro každou složku,
v závislosti na koncentraci CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů v kryoprezervovaném
léčivém přípravku.
Krabičky s buněčnou složkou CD8+ a buněčnou složkou CD4+ jsou umístěny v jedné vnější krabičce.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
• Přípravek Breyanzi musí být v rámci zařízení přepravován v uzavřených, nerozbitných,
nepropustných nádobách.
• Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Zdravotničtí pracovníci, kteří zacházejí
s přípravkem Breyanzi, musí přijmout vhodná opatření a ochranu očí
Příprava před podáním
Před rozmrazením injekčních lahviček
• Ověřte totožnost pacienta a identifikační údaje pacienta uvedené na přepravním obalu.
• Přípravek Breyanzi je složen z CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů, které jsou
připraveny jako samostatné buněčné složky CD8+ a CD4+; ke každé buněčné složce je
k dispozici samostatný propouštěcí certifikát infuze přepravního obaluobjemu buněčných složek CD8+ a CD4+ • Předem potvrďte čas infuze a přizpůsobte čas zahájení rozmrazování přípravku Breyanzi tak,
aby byl k dispozici pro infuzi, až bude připraven pacient.
Poznámka: Po vyjmutí injekčních lahviček s CAR-pozitivními životaschopnými T-lymfocyty
a buňky podány do 2 hodin.
Rozmrazení injekčních lahviček
• Ověřte totožnost pacienta a identifikační údaje pacienta uvedené na vnější krabičce
a propouštěcím certifikátu infuze • Vyjměte krabičku s buněčnou složkou CD8+ a krabičku s buněčnou složkou CD4+ z vnější
krabičky.
• Otevřete každou vnitřní krabičku a vizuálně překontrolujte případné poškození injekční
lahvičky • Opatrně vyjměte injekční lahvičky z krabiček, umístěte injekční lahvičky na ochrannou
podložku a nechejte rozmrazit při pokojové teplotě. Všechny injekční lahvičky rozmrazujte
současně. Dbejte na to, aby buněčné složky CD8+ a CD4+ zůstaly oddělené.
Příprava dávky
• Pro každou složku může být pro podání dávky zapotřebí i více než jedna injekční lahvička
s buněčnými složkami CD8+ a CD4+ v závislosti na koncentraci CAR-pozitivních
životaschopných T-lymfocytů. Pro každou injekční lahvičku s buněčnými složkami CD8+ nebo
CD4+ je třeba použít samostatnou stříkačku.
Poznámka: Natahovaný a vstřikovaný objem se může u jednotlivých složek lišit.
• Jedna 5ml injekční lahvička obsahuje celkový extrahovatelný objem 4,6 ml buněčných složek
CD8+ nebo CD4+ T-lymfocytů. Propouštěcí certifikát infuze udává objem objemu z každé injekční lahvičky použijte vždy nejmenší potřebnou stříkačku se špičkou luer-
lock • Nejdříve si připravte stříkačku identifikační údaje pacienta uvedené na štítku stříkačky s buněčnou složkou CD8+ odpovídají
identifikačním údajům pacienta uvedeným na štítku injekční lahvičky s buněčnou složkou
CD8+. Před natažením požadovaného objemu do stříkačky štítky s označením pro buněčnou složku CD8 + na stříkačku • Postup zopakujte pro buněčnou složku CD4+.
Poznámka: Je důležité ověřit, že objem natažený pro každou buněčnou složku odpovídá
objemu uvedenému v příslušném propouštěcím certifikátu infuze
Natažení požadovaného objemu buněk z každé injekční lahvičky do samostatné stříkačky je třeba
provádět podle následujících pokynů:
1. Rozmrazenou injekční lahvičku buněčný přípravek promíchal. Objeví-li se jakékoliv shluky, pokračujte v obracení injekční
lahvičky
Injekční lahvička ve svislé poloze Injekční lahvička v obrácené poloze
2. Vizuálně překontrolujte případné poškození či netěsnosti rozmrazené injekčníobraťte se na společnost. Kapalina v injekčních lahvičkách má být lehce neprůhledná až
neprůhledná, bezbarvá až žlutá nebo hnědožlutá.
3.otřete tamponem s alkoholem. Před pokračováním nechejte uschnout na vzduchu.
POZNÁMKA: Absence polyaluminiové krytky nemá vliv na sterilitu injekční lahvičky.
4. Injekčnístraně injekční lahvičky bezprostředně nad filtrem k otevření odvzdušňovacího otvoru na
injekční lahvičce.
POZNÁMKA: Dávejte pozor na výběr správné trubičky s filtrem. Odstřihněte POUZE
trubičku s filtrem.
5. Přidržte jehlu 20a. Zasuňte jehlu do septa pod úhlem 45°- 60° za účelem propíchnutí septa portu.
b. Při zasunování jehly do injekční lahvičky postupně zvětšujte úhel jehly.
a b
ZDE ODSTŘIHNĚTE
FILTR
6.objem
7. Než budete pokračovat, pečlivě překontrolujte stříkačku, zda neobsahuje nečistoty. Pokud ano,
obraťte se na společnost.
8. Ověřte, že objem buněčné složky CD8+/ CD4+ odpovídá objemu uvedenému pro příslušnou
složku v propouštěcím certifikátu infuze
Po ověření objemu přidržte injekční lahvičku a stříkačku ve svislé poloze a oddělte stříkačku
/ jehlu od injekční lahvičky.
Opatrně oddělte jehlu od stříkačky a na stříkačku nasaďte ochranný kryt.
9. Držte injekčnítekutiny z injekční lahvičky.
10. Nespotřebovanou část přípravku Breyanzi zlikvidujte.
Podávání
Další informace o podání viz bod 4.2.
• Použijte injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml podání k propláchnutí všech hadiček infuzního setu před a po podání buněčné složky CD8+
nebo buněčné složky CD4+.
• Nejdříve podejte buněčnou složku CD8+. Celý objem buněčné složky CD8+ se podává
intravenózně rychlostí infuze přibližně 0,5 ml/min přes nejbližší port nebo rozdvojku.
• Je-li pro plnou dávku buněčné složky CD8+ zapotřebí více než jedna stříkačka, podejte objem
v každé stříkačce postupně bez jakékoli prodlevy mezi podáními obsahu stříkaček klinický důvod k pozdržení dávky, např. reakce na infuzipropláchněte hadičky injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml • Ihned po podání buněčné složky CD8+ podejte buněčnou složku CD4+ za použití stejných
kroků a rychlosti infuze, jaké jsou popsány pro buněčnou složku CD8+. Po podání buněčné
složky CD4+ propláchněte hadičky dostatečným množstvím injekčního roztoku chloridu
sodného o koncentraci 9 mg/ml katetru v celé délce. Doba aplikace infuze se bude lišit a obvykle bude kratší než 15 minut pro
každou složku.
Opatření, která je nutno učinit v případě náhodné expozice
• V případě náhodné expozice se musí dodržovat místní pokyny pro zacházení s biologickým
materiálem lidského původu. Pracovní povrchy a materiály, které potenciálně byly v kontaktu
s přípravkem Breyanzi, musí být dekontaminovány vhodným dezinfekčním prostředkem.
Opatření, která je nutno učinit při likvidaci léčivého přípravku
• S nepoužitým léčivým přípravkem a veškerým materiálem, který byl v kontaktu s přípravkem
Breyanzi a zlikvidovat jej v souladu s místními pokyny pro zacházení s biologickým odpadem lidského
původu.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/22/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 4. dubna
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK
A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce biologických léčivých látek
Juno Therapeutics Inc.
1522 217th Pl. SE
Bothell
WA USA
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 3528 BD Utrecht
Nizozemsko
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik
Klíčové prvky:
Dostupnost tocilizumabu a kvalifikovanost místa podání prostřednictvím programu řízené distribuce
Držitel rozhodnutí o registaci zajistí, aby nemocnice a jejich přidružená centra vydávající přípravek
Breyanzi získaly kvalifikaci v souladu s odsouhlaseným programem řízené distribuce, a to následovně:
• zajistí v místě podání přípravku okamžitou dostupnost 1 dávky tocilizumabu na pacienta před
podáním infuze přípravku Breyanzi. Zdravotnické zařízení musí mít také zajištěnu
dostupnost další dávky tocilizumabu do 8 hodin od podání každé předchozí dávky. Zajistí, aby
ve výjimečném případě, kdy tocilizumab není dostupný kvůli nedostatku, který je zaevidován
v katalogu nedostatkových léčivých přípravků Evropské agentury pro léčivé přípravky, byly na
pracovišti k dispozici jiné vhodné alternativy k léčbě CRS než tocilizumab.
• zdravotničtí pracovníci
Edukační program
Před uvedením přípravku Breyanzi na trh v každém členském státě musí držitel rozhodnutí o registraci
autoritou.
Edukační program pro zdravotnické pracovníky
Všichni zdravotničtí pracovníci a podávat přípravek Breyanzi, obdrží příručku pro zdravotnické pracovníky, která bude obsahovat
informace o:
- identifikaci CRS a závažných neurologických nežádoucích účincích,
- zvládání CRS a závažných neurologických nežádoucích účinků,
- náležitém sledování CRS a závažných neurologických nežádoucích účinků,
- poskytnutí veškerých relevantních informací pacientům,
- nutnosti zajištění okamžité dostupnosti 1 dávky tocilizumabu na pacienta před podáním infuze
přípravku Breyanzi v místě podání. Zdravotnické zařízení musí mít zajištěnu dostupnost další
dávky tocilizumabu do 8 hodin od podání každé předchozí dávky. Ve výjimečném případě, kdy
tocilizumab není dostupný kvůli nedostatku, který je zaevidován v katalogu nedostatkových
léčivých přípravků Evropské agentury pro léčivé přípravky, musí být zajištěno, aby na pracovišti
byly k dispozici jiné vhodné alternativy k léčbě CRS než tocilizumab.
- kontaktních údajích pro testování vzorku nádoru po rozvoji sekundární malignity s původem
z T-lymfocytů,
- poskytnout informace o studii dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti a významu zapojení se do
takové studie,
- nutnosti odpovídajícího a správného hlášení nežádoucích účinků,
- zajištění poskytnutí podrobných pokynů k procesu rozmrazování.
Edukační program pro pacienty
Všichni pacienti, jimž bude přípravek Breyanzi podáván, obdrží kartu pacienta, na níž budou uvedeny
následující základní informace:
- rizika CRS a závažné neurologické nežádoucí účinky související s přípravkem Breyanzi;
- nutnost neprodleně hlásit příznaky možného CRS a neurotoxicity svému ošetřujícímu lékaři;
- nutnost zůstat v blízkosti místa, kde jim byl podán přípravek Breyanzi, po dobu
alespoň 4 týdnů po infuzi přípravku Breyanzi;
- nutnost mít u sebe neustále kartu pacienta;
- připomenutí pacientům, aby ukázali kartu pacienta všem HCP, a to i v případě akutních stavů,
a zprávu pro HCP, že pacientje léčen přípravkem Breyanzi;
- pole pro záznam kontaktních údajů ošetřujícího lékaře a číslo šarže.
• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:
Popis Termín splnění
Aby bylo možné důkladněji posoudit konzistenci kvality
přípravku a klinických výsledků, předloží držitel rozhodnutí
o registraci analýzu šarží a související údaje o klinické
bezpečnosti a účinnosti z alespoň třiceti přípravku Breyanzi použitých k léčbě pacientů zařazených do
neintervenční studie založené na sekundárním využití údajů ze
stávajících registrů podle odsouhlaseného protokolu. Na základě
těchto údajů má držitel rozhodnutí o registraci rovněž poskytnout
vyhodnocení potřeby revize specifikací hotového přípravku.
Průběžné zprávy mají být předloženy přibližně po 15 šaržích
a jakékoliv významné odchylky od přepokládaných výsledků mají
být okamžitě hlášeny.
3 U$ E å Q p S H G N O i G i Q \ s RMP.
Závěrečná zpráva do
31. prosince Neintervenční poregistrační studie bezpečnosti možné důkladněji charakterizovat dlouhodobou bezpečnost
a účinnost přípravku Breyanzi ve schválených indikacích,
provede držitel rozhodnutí o registraci prospektivní studii
založenou na údajích z registru a předloží její výsledky podle
schváleného protokolu.
3 U$ E å Q p S H G N O i G i Q \ s RMP.
Závěrečná
zpráva: þ W Y U W O H W t
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNĚJŠÍ KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Breyanzi 1,1-70 × 106 buněk/ml / 1,1-70 × 106 buněk/ml infuzní disperze
lisocabtagenum maraleucelum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Autologní lidské T-lymfocyty geneticky modifikované lentivirovým vektorem kódujícím anti-CDchimérický antigenní receptor 1,1-70 × 106 CAR+ životaschopných T-lymfocytů/ml v každé buněčné složce.
Tento léčivý přípravek obsahuje buňky lidského původu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Další složky: Cryostor draselný, chlorid hořečnatý, lidský albumin, racemický tryptofan, kyselina oktanová, voda pro injekci.
Více informací viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Infuzní disperze
Obsahuje 1–4 injekční lahvičky buněčné složky CD8+ a 1–4 injekční lahvičky buněčné složky CD4+.
Obsah: 4,6 ml buněčné disperze / injekční lahvička.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání.
Neozařujte.
NEPOUŽÍVEJTE leukodepleční filtr.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci a propouštěcí certifikát infuze.
POZOR! Před infuzí potvrďte totožnost pacienta.
Nejdříve podávejte buněčnou složku CD8+.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Pouze autologní použití.
8. POUŽITELNOST
Buněčná složka
CD8+
Buněčná složka CD4+
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte a přepravujte zmrazené v plynné fázi kapalného dusíku Po rozmrazení znovu nezmrazujte.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky.
Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními pokyny pro
zacházení s biologickým odpadem lidského původu.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/22/
13. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Ověření totožnosti pacienta
SEC:
Jméno:
Příjmení:
Datum narození pacienta:
JOIN:
Aph ID/DIN:
Buněčná složka
CD8+
Buněčná složka CD4+
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Neuplatňuje se.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Neuplatňuje se.
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍ KRABIČCE
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Breyanzi 1,1-70 × 106 buněk/ml / 1,1-70 × 106 buněk/ml infuzní disperze
lisocabtagenum maraleucelum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Autologní lidské T-lymfocyty geneticky modifikované lentivirovým vektorem CD19 chimérický antigenní receptor Buněčná složka CD8+
Injekční lahvička obsahuje 5,1-322 × 106 CAR+ životaschopných T-lymfocytů ve 4,6 ml
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Další složky: Cryostor draselný, chlorid hořečnatý, lidský albumin, racemický tryptofan, kyselina oktanová, voda pro injekci.
Více informací viz vnější krabička a příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Infuzní disperze
1–4 injekční lahvičky s CAR+ životaschopnými T-lymfocyty Obsah: 4,6 ml buněčná disperze/ injekční lahvička.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání.
Neozařujte.
NEPOUŽÍVEJTE leukodepleční filtr.
Před použitím si přečtěte vnější krabičku, propouštěcí certifikát infuze a příbalovou informaci.
1. Nejdříve podejte CD8+
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Pouze autologní použití
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte a přepravujte zmrazené v plynné fázi kapalného dusíku Po rozmrazení znovu nezmrazujte.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být
zlikvidován v souladu s místními předpisy pro zacházení s biologickým odpadem lidského původu.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/22/
13. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Ověření totožnosti pacienta:
Jméno:
Příjmení:
Datum narození pacienta:
JOIN:
Aph ID/DIN:
Lot:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Neuplatňuje se.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Neuplatňuje se.
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍ KRABIČCE
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Breyanzi 1,1-70 × 106 buněk/ml / 1,1-70 × 106 buněk/ml infuzní disperze
lisocabtagenum maraleucelum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Autologní lidské T-lymfocyty geneticky modifikované lentivirovým vektorem CD19 chimérický antigenní receptor Buněčná složka CD4+
Injekční lahvička obsahuje: 5,1-322 × 106 CAR+ životaschopných T-lymfocytů ve 4,6 ml
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Další složky: Cryostor draselný, chlorid hořečnatý, lidský albumin, racemický tryptofan, kyselina oktanová, voda pro injekci.
Více informací viz vnější krabička a příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Infuzní disperze
1–4 injekční lahvičky s CAR+ životaschopnými T-lymfocyty Obsah: 4,6 ml buněčná disperze/ injekční lahvička.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání.
Neozařujte.
NEPOUŽÍVEJTE leukodepleční filtr.
Před použitím si přečtěte vnější krabičku, propouštěcím certifikátu infuze a příbalovou informaci.
2. CD4+ podejte jako druhé
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Pouze autologní použití
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte a přepravujte zmrazené v plynné fázi kapalného dusíku Po rozmrazení znovu nezmrazujte.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být
zlikvidován v souladu s místními předpisy pro zacházení s biologickým odpadem lidského původu.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/22/
13. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Ověření totožnosti pacienta:
Jméno:
Příjmení:
Datum narození pacienta:
JOIN:
Aph ID/DIN:
Lot.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Neuplatňuje se – odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Neuplatňuje se.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Neuplatňuje se.
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA INJEKČNÍ LAHVIČCE
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Breyanzi 1,1-70 × 106 buněk/ml / 1,1-70 × 106 buněk/ml infuze
lisocabtagenum maraleucelum i.v.
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
1. CD8+ podejte jako první
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Ověření totožnosti pacienta:
Jméno:
Příjmení:
Datum narození pacienta:
JOIN:
Aph ID/DIN:
Lot:
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET JEDNOTEK
Buněčná složka CD8+ 5,1-322 × 106 buněk/4,6 ml
6. JINÉ
Pouze autologní použití
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA INJEKČNÍ LAHVIČCE
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Breyanzi 1,1-70 × 106 buněk/ml / 1,1-70 × 106 buněk/ml infuze
lisocabtagenum maraleucelum i.v.
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
2. CD4+ podejte jako druhé
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Ověření totožnosti pacienta:
Jméno:
Příjmení:
Datum narození pacienta:
JOIN:
Aph ID/DIN:
Lot:
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET JEDNOTEK
Buněčná složka CD4+ 5,1-322 × 106 buněk/4,6 ml.
6. JINÉ
Pouze autologní použití.
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA PROPOUŠTĚCÍM CERTIFIKÁTU INFUZE KE KAŽDÉ ZÁSILCE PRO JEDNOHO PACIENTA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Breyanzi 1,1-70 × 106 buněk/ml / 1,1-70 × 106 buněk/ml infuzní disperze
lisocabtagenum maraleucelum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Autologní lidské T-lymfocyty geneticky modifikované lentivirovým vektorem CD19 chimérický antigenní receptor CD4+ o síle 1,1-70 × 106 CAR+ životaschopných T-lymfocytů/ml v každé složce.
3. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET JEDNOTEK
Infuzní disperze
1–4 injekční lahvičky s CAR+ životaschopnými T-lymfocyty
Obsah: 4,6 ml buněčná disperze / injekční lahvička.
Buněčná složka CD8+
Buněčná složka CD4+
Injekční lahvička obsahuje 5,1-322 × 106 CAR+ životaschopných T-lymfocytů ve 4,6 ml
Dávka léčivého přípravku:
Úplné pokyny pro dávkování naleznete v informacích o přípravku. Postup pro ověření dávky je
uveden na konci tohoto propouštěcího certifikátu infuze
Dávka [variabilní pole] 휀Koncentrace
CAR+
životaschopných
T- O \ P I R F \ W$
[variabilní pole] × 106 CAR+ životaschopných T-lymfocytů/ml
Celkový objem
dávky
[variabilní pole]lahviček:
[variabilní pole]
Objem dávky
z jedné lahvičky
První injekční
lahvička
[variabilní
pole] ml
Třetí
injekční
lahvička
[variabilní pole]Druhá injekční
lahvička
[variabilní
pole] ml nebo ☒
neuplatní se
Čtvrtá
injekční
lahvička
[variabilní pole]Důležité: Použijte jednu stříkačku na injekčnípožadované dávky z
Štítek
Objemy infuze buněčné složky CD8+ na stříkačku a štítky stříkačky
Objemy infuze buněčné složky CD4+ na stříkačku a štítky stříkačky
Poznámka: Použijte jednu stříkačku na injekční lahvičku. Zajistěte, aby byl infuzí podán pouze
„objem požadované dávky z jedné injekční lahvičky“.
První stříkačka o objemu
[variabilní pole] ml
Přilepte štítek stříkačky #1 sCD8+ zde
Přilepte štítek stříkačky #1 s buněčnou složkou
CD4+ zde
Odlepte zde
Druhá stříkačka o objemu
[variabilní pole] ml NEBO ODSTRAŇTE
Přilepte štítek stříkačky #2 sCD8+ zde
Přilepte štítek stříkačky #2 s buněčnou složkou
CD4+ zde
Odlepte zde
Třetí stříkačka o objemu
[variabilní pole] ml NEBO ODSTRAŇTE
Přilepte štítek stříkačky #3 sCD8+ zde
Přilepte štítek stříkačky #3 s buněčnou složkou
CD4+ zde
Odlepte zde
Čtvrtá stříkačka o objemu
[variabilní pole] ml NEBO ODSTRAŇTE
Přilepte štítek stříkačky #4 sCD8+ zde
Přilepte štítek stříkačky #4 s buněčnou složkou
CD4+ zde
Odlepte zde
4. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte informace o přípravku.
Intravenózní podání.
Neozařujte.
NEPOUŽÍVEJTE leukodepleční filtr.
Před použitím si přečtěte text na vnější krabičce, propouštěcí certifikát infuze informaci.
5. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
ULOŽTE SI TENTO DOKUMENT A MĚJTE JEJ K DISPOZICI PŘI PŘÍPRAVĚ PŘÍPRAVKU
BREYANZI K PODÁNÍ
Máte-li jakékoliv pochybnosti nebo otázky, zavolejte:
Kopii tohoto formuláře založte do zdravotní dokumentace pacienta.
Pouze autologní použití.
6. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte a přepravujte zmrazené v plynné fázi kapalného dusíku Po rozmrazení znovu nezmrazujte.
7. POUŽITELNOST
Informace o přípravku
Výrobce:Datum výroby:Datum expirace:
8. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být
zlikvidován v souladu s místními předpisy pro zacházení s biologickým odpadem lidského původu.
9. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Informace o pacientovi
Jméno: Příjmení:
Datum narození: Lot:
JOIN: Aph ID/DIN:
SEC:
10. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
11. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/22/
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Breyanzi 1,1-70 × 106 buněk/ml / 1,1-70 × 106 buněk/ml infuzní disperze
lisocabtagenum maraleucelum [CAR-pozitivní]
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude podán tento přípravek,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Lékař Vám dá kartu pacienta. Pečlivě si ji přečtěte a postupujte podle pokynů, které jsou v ní
uvedeny.
• Vždy ukažte kartu pacienta lékaři nebo zdravotní sestře, když je navštívíte nebo když jdete do
nemocnice.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Breyanzi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Breyanzi podán
3. Jak se přípravek Breyanzi podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Breyanzi uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Breyanzi a k čemu se používá
Co je přípravek Breyanzi
Přípravek Breyanzi obsahuje léčivou látku lisokabtagen maraleucel, typ léčby zvaný „léčba geneticky
modifikovanými buňkami“.
Přípravek Breyanzi je vyroben z Vašich vlastních bílých krvinek. Výroba spočívá v tom, že je Vám
odebráno trochu krve, ze které jsou odděleny bílé krvinky. Ty jsou poté odeslány do laboratoře, kde
jsou upraveny tak, aby z nich mohl být vyroben přípravek Breyanzi.
K čemu se přípravek Breyanzi používá
Přípravek Breyanzi se používá k léčbě dospělých s typem nádoru krve zvaným lymfom, který
ovlivňuje Vaši lymfatickou tkáň a způsobuje, že se tvorba bílých krvinek vymkne kontrole. Přípravek
Breyanzi se používá k léčbě:
• difuzního velkobuněčného B-lymfomu,
• B-buněčného lymfomu vysokého stupně,
• primárního mediastinálního velkobuněčného B-lymfomu,
• folikulárního lymfomu stupně 3B.
Jak přípravek Breyanzi učinkuje
• Buňky v přípravku Breyanzi byly geneticky upraveny, aby rozpoznaly buňky lymfomu v těle.
• Jakmile jsou tyto buňky vráceny do Vašeho krevního oběhu, dokážou rozpoznat buňky lymfomu
a zaútočit na ně.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude podán přípravek Breyanzi
Přípravek Breyanzi Vám nesmí být podán:
• jestliže jste alergickýdomníváte, že můžete být alergický• jestliže nemůžete podstoupit léčbu zvanou lymfodepleční chemoterapie, která snižuje počet
bílých krvinek v krvi
Upozornění a opatření
Než Vám bude podán přípravek Breyanzi, informujte svého lékaře, jestliže:
• máte jakékoli potíže s plícemi nebo srdcem,
• máte nízký krevní tlak,
• máte infekci nebo jiná zánětlivá onemocnění; infekce bude léčena před tím, než Vám bude
podán přípravek Breyanzi,
• jste během posledních 4 měsíců podstoupilosoby, transplantované buňky mohou zaútočit na Vaše tělo způsobuje příznaky, jako je vyrážka, pocit na zvracení, zvracení, průjem a krev ve stolici,
• zaznamenáte zhoršení příznaků rakoviny; tyto příznaky zahrnují horečku, pocit slabosti, noční
pocení, náhlý úbytek tělesné hmotnosti,
• máte infekci způsobenou virem hepatitidy B nebo C imunodeficience • jste v posledních 6 týdnech absolvovalplánujete očkování. Více informací je uvedeno níže v části „Živé vakcíny“.
Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká lékařem, než Vám bude přípravek Breyanzi podán.
Testy a kontroly
Než Vám bude přípravek Breyanzi podán, Váš lékař:
• Vám vyšetří plíce, srdce a krevní tlak
• zkontroluje možné známky infekce; jakákoli infekce bude léčena dříve, než Vám bude podán
přípravek Breyanzi
• zkontroluje možné známky „reakce štěpu proti hostiteli“, ke které může dojít po transplantaci
kmenových buněk od jiné osoby
• zkontroluje Vám hladinu kyseliny močové v krvi a kolik máte v krvi rakovinných buněk. To
ukáže, zda je pravděpodobné, že se u Vás rozvine stav nazývaný syndrom nádorového rozpadu.
K prevenci tohoto onemocnění Vám mohou být podány léky.
• zkontroluje, zda se Vám rakovina zhoršuje
• zkontroluje, zda nemáte hepatitidu
Poté, co Vám byl přípravek Breyanzi podán
• Pokud se u Vás vyskytnou některé závažné nežádoucí účinky, musíte o nich ihned informovat
svého lékaře nebo zdravotní sestru, protože je možné, že budete potřebovat léčbu. Viz
bod 4 „Závažné nežádoucí účinky“.
• Lékař bude pravidelně kontrolovat krevní obraz, neboť může dojít ke snížení počtu krvinek.
• Zůstaňte v blízkosti zdravotnického zařízení, kde Vám byl podán přípravek Breyanzi, po dobu
alespoň 4 týdnů. Viz body 3 a 4.
• Nesmíte darovat krev, orgány, tkáně ani buňky k transplantaci.
Budete požádánporozumět dlouhodobým účinkům přípravku Breyanzi.
Děti a dospívající
Přípravek Breyanzi se nesmí podávat dětem a dospívajícím mladším 18 let.
Další léčivé přípravky a přípravek Breyanzi
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Informace o lécích, které Vám budou podány před podáním přípravku Breyanzi, viz bod 3.
Přípravky ovlivňující Váš imunitní systém
Než Vám bude podán přípravek Breyanzi, informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud
užíváte jakékoli léky, které oslabují imunitní systém, jako například:
• kortikosteroidy.
Tyto přípravky totiž mohou snižovat účinek přípravku Breyanzi.
Další léky k léčbě nádorového onemocnění
Některé léky k léčbě nádorových onemocnění mohou snižovat účinek přípravku Breyanzi. Váš lékař
zváží, pokud budete potřebovat další léčbu nádorového onemocnění.
Živé vakcíny
Nesmíte podstoupit očkování určitými vakcínami zvanými živé vakcíny:
• během 6 týdnů před absolvováním krátkého cyklu chemoterapie chemoterapie• během léčby přípravkem Breyanzi,
• po léčbě během zotavování Vašeho imunitního systému.
Pokud potřebujete jakékoli očkování, poraďte se svým lékařem.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než dostanete tento přípravek nebo než podstoupíte lymfodepleční
chemoterapii. Účinky přípravku Breyanzi u těhotných nebo kojících žen nejsou známy a přípravek by
mohl poškodit Vaše nenarozené nebo kojené dítě.
• Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná a byla jste léčena přípravkem
Breyanzi, ihned se poraďte se svým lékařem.
• Před zahájením léčby Vám bude proveden těhotenský test. Přípravek Breyanzi se smí podat
pouze v případě, že výsledek testu prokáže, že nejste těhotná.
Poraďte se se svým lékařem o tom, zda je nutné, abyste používala antikoncepci.
Pokud Vám byl podán přípravek Breyanzi, poraďte se o těhotenství se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Po dobu alespoň 8 týdnů po léčbě neřiďte, neobsluhujte stroje a neúčastněte se aktivit, které vyžadují
Vaši plnou pozornost. Přípravek Breyanzi u Vás může vyvolat ospalost, snižovat pozornost a vést ke
zmatenosti a epileptickým záchvatům.
Přípravek Breyanzi obsahuje sodík, draslík a dimethylsulfoxid Tento léčivý přípravek obsahuje až 12,5 mg sodíku lahvičce. To odpovídá 0,6 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro
dospělého. V jedné dávce může být podáno až 8 injekčních lahviček tohoto léčivého přípravku; taková
dávka obsahuje celkem 100 mg sodíku neboli 5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku
pro dospělého.
Tento léčivý přípravek obsahuje až 0,2 mmol obsah draslíku v úvahu, pokud Vám dobře nefungují ledviny nebo pokud jste na dietě s nízkým
obsahem draslíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje také DMSO, který může způsobit závažné hypersenzitivní reakce.
3. Jak se přípravek Breyanzi podává
Karta pacienta
• Váš lékař Vám předá kartu pacienta. Důkladně si ji přečtěte a postupujte podle pokynů, které
jsou na ní uvedeny.
• Kartu pacienta vždy ukažte lékaři nebo zdravotní sestře, když je navštívíte, nebo když jdete do
nemocnice.
Poskytnutí vzorku krve k výrobě přípravku Breyanzi z Vašich bílých krvinek
Přípravek Breyanzi se vyrábí z Vašich vlastních bílých krvinek.
• Lékař Vám odebere trochu krve pomocí hadičky oddělena část bílých krvinek. Zbytek krve se vrátí do Vašeho těla. Tento proces se nazývá
„leukaferéza“ a může trvat 3 až 6 hodin. Tento proces může být nutné opakovat.
• Poté budou bílé krvinky odeslány k výrobě přípravku Breyanzi.
Další léčivé přípravky, které Vám budou podány před podáním přípravku Breyanzi
• Několik dní předtím, než Vám bude podán přípravek Breyanzi, absolvujete krátký cyklus
chemoterapie. Tímto procesem se odstraní zbývající bílé krvinky.
• Krátce před podáním přípravku Breyanzi Vám bude podán paracetamol a antihistaminikum. Ty
se používají ke snížení rizika infuzních reakcí a horečky.
Jak se přípravek Breyanzi podává
• Lékař zkontroluje, zda identifikační údaje pacienta na štítku přípravku odpovídají Vašim
údajům, čímž ověří, že byl přípravek Breyanzi připraven z Vaší krve
• Přípravek Breyanzi se podává infuzí • Podány Vám budou infuze CD8 pozitivních buněk, následované ihned infuzemi CDpozitivních buněk. Délka infuzí se bude lišit, obvykle ale bude kratší než 15 minut u každého ze
uvedených typů buněk.
Po podání přípravku Breyanzi
• Zůstaňte v blízkosti zdravotnického zařízení, kde Vám byl podán přípravek Breyanzi, po dobu
alespoň 4 týdnů.
• Během prvního týdne po léčbě budete muset 2 až 3krát navštívit zdravotnické zařízení, aby
lékař mohl zkontrolovat, zda je u Vás léčba účinná – a aby byla zajištěna pomoc v případě
jakýchkoli nežádoucích účinků. Viz body 2 a 4.
Pokud zmeškáte návštěvu lékaře
Co nejdříve kontaktujte svého lékaře nebo zdravotnické zařízení a domluvte se na termínu další
návštěvy.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Závažné nežádoucí účinky
Pokud se po podání přípravku Breyanzi projeví některý z následujících nežádoucích účinků, ihned
informujte svého lékaře:
• horečka, zimnice nebo třes, pocit únavy, rychlý nebo npravidelný tlukot srdce, točení hlavy
a dušnost – tyto projevy mohou být známkami závažného problému zvaného syndrom
z uvolnění cytokinů.
• zmatenost, snížená bdělost pocit úzkosti, závrať a bolest hlavy – tyto projevy mohou být známkami problémů s nervovým
systémem,
• pocit tepla, horečka, zimnice nebo třesavka – tyto projevy mohou být známkami infekce.
Infekce může být způsobena:
- nízkými hladinami bílých krvinek, které pomáhají v boji proti infekcím, nebo
- nízkými hladinami protilátek nazývaných „imunoglobuliny“.
• pocit velké únavy nebo slabosti a dušnost – tyto projevy mohou být známkami nízkých hladin
červených krvinek • snadnější krvácení nebo tvorba podlitin – tyto projevy mohou být známkami nízkých hladin
krevních buněk známých jako krevní destičky.
Pokud po podání přípravku Breyanzi zaznamenáte některý z výše uvedených nežádoucích účinků,
ihned informujte svého lékaře, jelikož můžete potřebovat urgentní lékařské ošetření.
Další možné nežádoucí účinky
Velmi časté: mohou postihovat více než 1 z 10 osob
• potíže se spánkem
• nízký krevní tlak, který se projevuje známkami jako jsou závrať, mdloby nebo změny vidění
• kašel
• pocit na zvracení nebo zvracení
• průjem nebo zácpa
• bolest žaludku
• otoky kotníků, paží, nohou a obličeje.
Časté: mohou postihovat až 1 z 10 osob
• problémy s rovnováhou nebo chůzí
• vysoký krevní tlak, který se může projevovat velmi silnými bolestmi hlavy, pocením nebo
problémy se spánkem
• změny vidění
• změny chuti
• mozková mrtvice nebo malá mozková mrtvice
• necitlivost a brnění v nohou nebo rukou
• křeče nebo epileptické záchvaty
• krevní sraženiny nebo problémy se srážením krve
• krvácení do střev
• vylučování menšího objemu moči
• reakce na infuzi - například pocit závratě, horečka a dušnost
• nízká hladina fosfátů v krvi
• nízká hladina kyslíku v krvi
• vyrážka.
Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob
• rychlý rozpad nádorových buněk, který vede k uvolňování toxických odpadních látek do krve,
jehož známkou může být tmavá moč s příznaky jako pocit na zvracení nebo bolest na straně
žaludku
• těžké zánětlivé onemocnění – příznaky mohou zahrnovat horečku, vyrážku, zvětšení jater,
sleziny a lymfatických uzlin
• srdeční slabost způsobující dušnost a otok kotníků
• tekutina v okolí plic
• slabost obličejových svalů
• otok mozku.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Breyanzi uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičkách a na štítku
injekční lahvičky za „EXP“.
Uchovávejte zmrazené v plynné fázi kapalného dusíku
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Breyanzi obsahuje
• Léčivou látkou je lisocabtagenum maraleucelum. Jedna 4,6ml injekční lahvička obsahuje
disperzi CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů buněčná složka CD4-pozitivníT-lymfocytů v každé buněčné složce. Může jít až o 4 injekční lahvičky s buněčnými složkami
CD8-pozitivní nebo CD4-pozitivní, v závislosti na koncentraci hluboce zmraženého léku.
• Dalšími složkami neboli DMSOchlorid hořečnatý, lidský albumin, racemický tryptofan, kyselina oktanová, voda pro injekci.
Viz bod 2, „Přípravek Breyanzi obsahuje sodík, draslík a dimethylsulfoxid
Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované lidské krevní buňky.
Jak přípravek Breyanzi vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Breyanzi je buněčná infuzní disperze. Dodává se v injekčních lahvičkách s mírně
neprůhlednou až neprůhlednou, bezbarvou až žlutou nebo hnědavě žlutou disperzí. Každá injekční
lahvička obsahuje 4,6 ml disperze složky CD8 pozitivních buněk nebo složky CD4 pozitivních buněk.
Držitel rozhodnutí o registraci
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
Výrobce
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 3528 BD Utrecht
Nizozemsko
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Přípravek Breyanzi musí být v rámci zařízení přepravován v uzavřených, nerozbitných, nepropustných
nádobách.
Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Zdravotničtí pracovníci, kteří zacházejí
s přípravkem Breyanzi, musí přijmout vhodná opatření očí
Příprava před podáním
Před rozmrazením injekčních lahviček
• Ověřte totožnost pacienta a identifikační údaje pacienta uvedené na přepravním obalu.
• Přípravek Breyanzi je složen z CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů, které jsou
připraveny jako samostatné buněčné složky CD8+ a CD4+; ke každé buněčné složce je
k dispozici samostatný propouštěcí certifikát infuze přepravního obaluobjemu buněčných složek CD8+ a CD4+ • Předem potvrďte čas infuze a přizpůsobte čas zahájení rozmrazování přípravku Breyanzi tak,
aby byl k dispozici pro infuzi, až bude připraven pacient.
Poznámka: Po vyjmutí injekčních lahviček s CAR-pozitivními životaschopnými T-lymfocyty
a buňky podány do 2 hodin.
Rozmrazení injekčních lahviček
• Ověřte totožnost pacienta a identifikační údaje pacienta uvedené na vnější krabičce
a propouštěcím certifikátu infuze • Vyjměte krabičku s buněčnou složkou CD8+ a krabičku s buněčnou složkou CD4+ z vnější
krabičky.
• Otevřete každou vnitřní krabičku a vizuálně překontrolujte případné poškození injekční
lahvičky • Opatrně vyjměte injekční lahvičky z krabiček, umístěte injekční lahvičky na ochrannou
podložku a nechejte rozmrazit při pokojové teplotě. Všechny injekční lahvičky rozmrazujte
současně. Dbejte na to, aby buněčné složky CD8+ a CD4+ zůstaly oddělené.
Příprava dávky
• Pro každou složku může být pro podání dávky zapotřebí i více než jedna injekční lahvička
s buněčnými složkami CD8+ a CD4+ v závislosti na koncentraci CAR-pozitivních
životaschopných T-lymfocytů. Pro každou injekční lahvičku s buněčnými složkami CD8+ nebo
CD4+ je třeba použít samostatnou stříkačku.
Poznámka: Natahovaný a vstřikovaný objem se může u jednotlivých složek lišit.
• Jedna 5 ml injekční lahvička obsahuje celkový extrahovatelný objem 4,6 ml buněčných složek
CD8+ nebo CD4+ T-lymfocytů. Certifikát RfIC pro každou složku udává objem který má být natažen do každé stříkačky. K natažení uvedeného objemu z každé injekční
lahvičky použijte vždy nejmenší potřebnou stříkačku se špičkou luer-lock Stříkačka 5ml se nemá používat pro objemy menší než 3 ml.
• Nejdříve si připravte stříkačku identifikační údaje pacienta uvedené na štítku stříkačky s buněčnou složkou CD8+ odpovídají
identifikačním údajům pacienta uvedeným na štítku injekční lahvičky s buněčnou složkou
CD8+. Před natažením požadovaného objemu do stříkačky štítky s označením pro buněčnou složku CD8 + na stříkačku • Postup zopakujte pro buněčnou složku CD4+.
Poznámka: Je důležité ověřit, že objem natažený pro každou buněčnou složku odpovídá
objemu uvedenému v příslušeném propouštěcím certifikátu infuze
Natažení požadovaného objemu buněk z každé injekční lahvičky do samostatné stříkačky je třeba
provádět podle následujících pokynů:
1. Rozmrazenou injekční lahvičku buněčný přípravek promíchal. Objeví-li se jakékoliv shluky, pokračujte v obracení injekční
lahvičky
Injekční lahvička ve svislé poloze Injekční lahvička v obrácené poloze
2. Vizuálně překontrolujte případné poškození či netěsnosti rozmrazené injekčníobraťte se na společnost. Kapalina v injekčních lahvičkách má být lehce neprůhledná až
neprůhledná, bezbarvá až žlutá nebo hnědožlutá.
2 G V W U D W H R W H W H
POZNÁMKA: Absence polyaluminiové krytky nemá vliv na sterilitu injekční lahvičky.
4.straně injekční lahvičky bezprostředně nad filtrem k otevření odvzdušňovacího otvoru na
injekční lahvičce.
POZNÁMKA: Dávejte pozor na výběr správné trubičky s filtrem. Odstřihněte POUZE
trubičku s filtrem.
5. Přidržte jehlu 20a. Zasuňte jehlu do septa pod úhlem 45°–- 60° za účelem propíchnutí septa portu.
b. Při zasunování jehly do injekční lahvičky postupně zvětšujte úhel jehly.
a b
6. BEZ nasávání vzduchu do stříkačky pomalu natáhněte požadovaný
objem
7. Než budete pokračovat, pečlivě překontrolujte stříkačku, zda neobsahuje nečistoty. Pokud ano,
obraťte se na společnost.
8. Ověřte, že objem buněčné složky CD8+/CD4+ odpovídá objemu uvedenému pro příslušnou
složku v propouštěcím certifikátu infuze
Po ověření objemu přidržte injekční lahvičku a stříkačku ve svislé poloze a oddělte stříkačku /
jehlu od injekční lahvičky.
Opatrně oddělte jehlu od stříkačky a na stříkačku nasaďte ochranný kryt.
ZDE ODSTŘIHNĚTE
FILTR
9.tekutiny z injekční lahvičky.
10. Nespotřebovanou část přípravku Breyanzi zlikvidujte.
Podávání
• NEPOUŽÍVEJTE leukodepleční filtr.
• Ujistěte se, že jsou před podáním infuze a během období zotavování k dispozici tocilizumab
a pohotovostní vybavení. Ve výjimečném případě, kdy tocilizumab není dostupný kvůli
nedostatku, který je zaevidován v katalogu nedostatkových léčivých přípravků Evropské
agentury pro léčivé přípravky, musí být zajištěno, aby na pracovišti byly k dispozici jiné vhodné
alternativy k léčbě CRS než tocilizumab.
• Potvrďte, že totožnost pacienta odpovídá identifikačním údajům pacienta na štítku stříkačky
dodávaném na příslušném certifikátu RfIC.
• Po natažení přípravku Breyanzi do stříkaček přípravek podejte co nejdříve. Celková doba od
vyjmutí přípravku Breyanzi z mrazicí skladovací jednotky do podání pacientovi nesmí
přesáhnout 2 hodiny.
• Před a po podání buněčné složky CD8+ nebo buněčné složky CD4+ propláchněte hadičky
injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml • Nejdříve podejte buněčnou složku CD8+. Celý objem buněčné složky CD8+ se podává
intravenózně rychlostí infuze přibližně 0,5 ml/min přes nejbližší port nebo rozdvojku.
• Je-li pro plnou dávku buněčné složky CD8+ zapotřebí více než jedna stříkačka, podejte objem
v každé stříkačce postupně bez jakékoli prodlevy mezi podáními obsahu stříkaček klinický důvod k pozdržení dávky, např. reakce na infuzipropláchněte hadičky injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml • Ihned po podání buněčné složky CD8+ podejte buněčnou složku CD4+ za použití stejných
kroků a rychlosti infuze, jaké jsou popsány pro buněčnou složku CD8+. Po podání buněčné
složky CD4+ propláchněte hadičky dostatečným množstvím injekčního roztoku chloridu
sodného o koncentraci 9 mg/ml katetru v celé délce. Doba aplikace infuze se bude lišit a obvykle bude kratší než 15 minut pro
každou složku.
Opatření, která je nutno učinit v případě náhodné expozice
V případě náhodné expozice se musí dodržovat místní pokyny pro zacházení s biologickým
materiálem lidského původu. Pracovní povrchy a materiály, které potenciálně byly v kontaktu
s přípravkem Breyanzi, musí být dekontaminovány vhodným dezinfekčním prostředkem.
Opatření, která je nutno učinit při likvidaci léčivého přípravku
S nepoužitým léčivým přípravkem a veškerým materiálem, který byl v kontaktu s přípravkem
Breyanzi a zlikvidovat jej v souladu s místními pokyny pro zacházení s biologickým odpadem lidského původu.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Breyanzi 1,1-70 × 106 buněk/ml / 1,1-70 × 106 buněk/ml infuzní disperze
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
2.1 Obecný popis
Breyanzi modifikovaných autologních buněk, který se skládá z purifikovaných CD8+ a CD4+ T-lymfocytů
v definovaném poměru, které byly samostatně transdukovány ex vivo pomocí replikačně
nekompetentního lentivirového vektoru a které exprimují anti-CD19 chimérický antigenní receptor
fragmentu kostimulační koncové domény a CD3 zeta receptorem epidermálního růstového faktoru
2.2 Kvalitativní a kvantitativní složení
Přípravek Breyanzi obsahuje CAR-pozitivní životaschopné T-lymfocyty s definovaným poměrem
buněčných složek CD8+ a CD4+:
Buněčná složka CD8+
Jedna injekční lahvička obsahuje lisocabtagenum maraleucelum, jehož koncentrace autologních
T-lymfocytů geneticky modifikovaných k expresi anti-CD19 chimérického antigenního receptoru
přípravek je zabalen v jedné nebo více injekčních lahvičkách obsahujících buněčnou disperzi 5,322 × 106 životaschopných CAR-pozitivních T-lymfocytů pozitivních T-lymfocytů/ml
Jedna injekční lahvička obsahuje 4,6 ml buněčné složky CD8+.
Buněčná složka CD4+
Jedna injekční lahvička obsahuje lisocabtagenum maraleucelum, jehož koncentrace autologních
T-lymfocytů geneticky modifikovaných k expresi anti-CD19 chimérického antigenního receptoru
přípravek je zabalen v jedné nebo více injekčních lahvičkách obsahujících buněčnou disperzi 5,322 × 106 životaschopných CAR-pozitivních T-lymfocytů pozitivních T-lymfocytů/ml
Jedna injekční lahvička obsahuje 4,6 ml buněčné složky CD4+.
Pro získání dávky přípravku Breyanzi může být zapotřebí více než jedna injekční lahvička buněčné
složky CD8+ a/nebo buněčné složky CD4+. Celkový objem, jenž má být podán, a potřebný počet
injekčních lahviček se může u každé buněčné složky lišit.
Kvantitativní údaje, včetně počtu injekčních lahviček buněčnou složku léčivého přípravku uvedeny v přiloženém propouštěcím certifikátu infuze for infusion certificate, RfICzákladě koncentrace kryoprezervovaných CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů každé
složky uvádí celkový objem, jenž má být podán, potřebný počet injekčních lahviček a objem, jenž má
být podán z každé injekční lahvičky.
Pomocné látky se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje v jedné injekční lahvičce 12,5 mg sodíku, 6,5 mg draslíku a 0,35 ml
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Infuzní disperze
Mírně neprůhledná až neprůhledná, bezbarvá až žlutá nebo hnědavě žlutá disperze.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Breyanzi je indikován k léčbě dospělých pacientů s difuzním velkobuněčným B-lymfomem
B-cell lymphoma, HGBCLmediastinal large B-cell lymphoma, PMBCLlymphoma grade 3B, FL3Bchemoimunoterapie první linie nebo jsou na tuto léčbu refrakterní.
Přípravek Breyanzi je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním DLBCL,
PMBCL a FL3B po dvou nebo více liniích systémové terapie.
4.2 Dávkování a způsob podání
Přípravek Breyanzi musí být podáván ve kvalifikovaném zdravotnickém zařízení s oprávněním k této
léčbě
Léčba má být zahájena podle pokynů a pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou
hematologických malignit, který musí být vyškolen k podávání přípravku Breyanzi a léčbě pacientů
tímto léčivým přípravkem.
Před podáním infuze přípravku Breyanzi musí být pro každého pacienta k dispozici alespoň jedna
dávka tocilizumabu pro použití v případě výskytu syndromu z uvolnění cytokinů syndrome, CRSk dalším dávkám tocilizumabu do 8 hodin od podání každé předchozí dávky. Ve výjimečném případě,
kdy tocilizumab není dostupný kvůli nedostatku, který je zaevidován v katalogu nedostatkových
léčivých přípravků Evropské agentury pro léčivé přípravky, musí být před podáním infuze k dispozici
jiné vhodné alternativy k léčbě CRS namísto tocilizumabu.
Dávkování
Přípravek Breyanzi je určen pro autologní použití
Léčba spočívá v podání jedné dávky infuze obsahující infuzní disperzi CAR-pozitivních
životaschopných T-lymfocytů v jedné nebo více injekčních lahvičkách.
Cílová dávka je 100 × 106 CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů buněčné složky CD4+ k buněčné složce CD8+ 1:1životaschopných T-lymfocytů. Další informace týkající se dávky naleznete v přiloženém propouštěcím
certifikátu infuze
Dostupnost přípravku Breyanzi musí být potvrzena před zahájením režimu lymfodepleční
chemoterapie.
Před podáním lymfodepleční chemoterapie a přípravku Breyanzi musí být pacienti znovu klinicky
vyšetřeni, zda se nevyskytly žádné důvody pro odložení léčby
Příprava před léčbou Lymfodepleční chemoterapii tvořenou cyklofosfamidem v dávce 300 mg/m2/den a fludarabinem
v dávce 30 mg/m2/den je nutné podávat intravenózně po dobu 3 dní. Informace o úpravě dávky
v případě poruchy funkce ledvin najdete v souhrnu údajů o přípravku pro fludarabin a cyklofosfamid.
Přípravek Breyanzi se má podat 2 až 7 dní po dokončení lymfodepleční chemoterapie.
Pokud mezi dokončením lymfodepleční chemoterapie a infuzí přípravku Breyanzi dojde k prodlevě
delší než 2 týdny, je třeba pacienta před podáním infuze přeléčit lymfodepleční chemoterapií bod 4.4
Premedikace
K minimalizaci potenciální reakce na infuzi se doporučuje, aby byli pacienti premedikováni
paracetamolem a difenhydraminem H1 antihistaminikem 30 až 60 minut před podáním infuze přípravku Breyanzi.
Je nutné se vyvarovat profylaktického používání systémových kortikosteroidů, neboť jejich používání
může interferovat s působením přípravku Breyanzi
Monitorování po infuzi
• Pacienty je nutné zkontrolovat 2 až 3krát během prvního týdne po infuzi, zda se u nich
nevyskytnou známky a příznaky potenciálního CRS, neurologických příhod a jiných toxicit.
Lékaři mají zvážit hospitalizaci při prvních známkách nebo příznacích CRS a/nebo
neurologických příhod.
• Frekvenci sledování pacienta po uplynutí prvního týdne má určit lékař a ve sledování je třeba
pokračovat po dobu minimálně 4 týdnů po infuzi.
• Pacienty je třeba poučit, aby po dobu nejméně 4 týdnů po infuzi zůstali v blízkosti
zdravotnického zařízení s oprávněním k této léčbě.
Zvláštní populace
Pacienti s infekcí virem lidské imunodeficience Nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti u pacientů s aktivní infekcí HIV, HBV nebo HCV.
Vyšetření na HIV, aktivní HBV a aktivní HCV musí být provedeno před odběrem buněk na výrobu
přípravku. Materiál získaný od pacientů s aktivní infekcí HIV nebo aktivní infekcí HCV při
leukaferéze nebude použit k výrobě přípravku
Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin zkušenosti.
Starší pacienti
U pacientů starších 65 let není nutná úprava dávkování.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Breyanzi u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly dosudstanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Breyanzi je určen pouze k intravenóznímu podání.
Příprava přípravku Breyanzi
Před rozmrazením injekčních lahviček musí být potvrzeno, že totožnost pacienta je shodná
s identifikačními údaji pacienta na přepravním obalu, vnější krabičce a propouštěcím certifikátu infuze
údaji pacienta na štítku specifickém pro pacienta, umístěném na propouštěcím certifikátu infuze
pacienta je nutné ihned kontaktovat společnost.
Podání
• NEPOUŽÍVEJTE leukodepleční filtr.
• Ujistěte se, že jsou před podáním infuze a během období rekonvalescence k dispozici
tocilizumab nebo vhodné alternativy pro výjimečný případ, kdy tocilizumab není dostupný
kvůli nedostatku, který je zaevidován v katalogu nedostatkových léčivých přípravků Evropské
agentury pro léčivé přípravky, a pohotovostní vybavení.
• Potvrďte, že totožnost pacienta odpovídá identifikačním údajům pacienta na štítku stříkačky
dodávaném na příslušném propouštěcím certifikátu infuze • Po natažení složek přípravku Breyanzi do stříkaček přípravek podejte co nejdříve. Celková doba
od vyjmutí z mrazicí skladovací jednotky do podání pacientovi nesmí přesáhnout 2 hodiny.
Podrobné pokyny k přípravě, podání, opatřením přijatým v případě náhodné expozice a k likvidaci
přípravku Breyanzi, viz bod 6.6.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Je nutné vzít v úvahu kontraindikace lymfodepleční chemoterapie.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost
Musí být splněny požadavky na sledovatelnost buněčných léčivých přípravků pro moderní terapii.
Aby byla zajištěna sledovatelnost, musí být název přípravku, číslo šarže a jméno léčeného pacienta
uchovávány po dobu 30 let od data vypršení doby použitelnosti přípravku.
Autologní použití
Přípravek Breyanzi je určen výhradně k autolognímu použití a za žádných okolností nesmí být
podáván jiným pacientům. Přípravek Breyanzi nesmí být podán, pokud informace na štítcích
přípravku a propouštěcím certifikátu infuze
Důvody pro odložení léčby
Vzhledem k rizikům spojeným s léčbou přípravkem Breyanzi je nutné podání infuze odložit, pokud
má pacient některý z následujících stavů:
• Nevyřešené závažné nežádoucí účinky hypotenzi• Aktivní nekontrolované infekce nebo zánětlivá onemocnění.
• Aktivní reakce štěpu proti hostiteli
Dojde-li k odložení infuze přípravku Breyanzi, postupujte podle bodu 4.2.
Dárcovství krve, orgánů, tkání a buněk
Pacienti léčení přípravkem Breyanzi nesmí darovat krev, orgány, tkáně a buňky k transplantaci.
Lymfom centrální nervové soustavy
Nejsou žádné zkušenosti s používáním přípravku Breyanzi u pacientů s primárním lymfomem CNS.
S používáním přípravku Breyanzi u sekundárního lymfomu CNS jsou jen omezené klinické zkušenosti
Předchozí léčba přípravky anti-CD19 terapie
S používáním přípravku Breyanzi u pacientů s předchozí expozicí terapii zaměřené na CD19 jsou jen
omezené klinické zkušenosti léčených přípravkem Breyanzi jsou omezené. Pacienti s imunohistochemicky prokázanou CDnegativitou mohou stále exprimovat CD19. Je třeba zvážit potenciální rizika a přínosy spojené
s léčbou CD19-negativních pacientů přípravkem Breyanzi.
Syndrom z uvolnění cytokinů
Po infuzi přípravku Breyanzi se může objevit CRS, včetně fatálních nebo život ohrožujících reakcí.
U pacientů, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby velkobuněčného B-lymfomu medián doby do nástupu 4 dny u jednoho pacienta v důsledku nástupu CRS bez horečkypředchozích linií terapie LBCL, byl medián doby do nástupu 4 dny polovina všech pacientů léčených přípravkem Breyanzi zaznamenala určitý stupeň CRS
V klinických studiích byla vysoká nádorová zátěž před infuzí přípravku Breyanzi spojena s vyšším
výskytem CRS.
CRS po infuzi přípravku Breyanzi byl léčen tocilizumabem a/nebo kortikosteroidy
Sledování a léčba CRS
CRS je nutné identifikovat na základě klinických projevů. U pacientů je nutné vyšetřit a léčit jiné
příčiny horečky, hypoxie a hypotenze.
Alespoň jedna dávka tocilizumabu na pacienta musí být k dispozici na pracovišti před infuzí přípravku
Breyanzi. Léčebné centrum musí mít zajištěnu dostupnost další dávky tocilizumabu do 8 hodin od
podání každé předchozí dávky. Ve výjimečném případě, kdy tocilizumab není dostupný kvůli
nedostatku, který je zaevidován v katalogu nedostatkových léčivých přípravků Evropské agentury pro
léčivé přípravky, musí mít léčebné centrum přístup k jiným vhodným alternativám léčby CRS,
namísto tocilizumabu. U pacientů je nutné po dobu prvního týdne po podání infuze přípravku
Breyanzi v kvalifikovaném léčebném centru 2 až 3krát překontrolovat možné známky a příznaky CRS.
Frekvenci sledování pacienta po uplynutí prvního týdne má určit lékař a ve sledování je třeba
pokračovat po dobu minimálně 4 týdnů po infuzi. Pacienty je třeba poučit, že v případě jakýchkoli
známek nebo příznaků CRS musí ihned vyhledat lékařskou pomoc a být okamžité léčeni.
Při prvních známkách CRS je nutné zahájit podpůrnou léčbu, léčbu tocilizumabem nebo
tocilizumabem a kortikosteroidy, jak je uvedeno v tabulce 1. Po podání tocilizumabu a kortikosteroidů
může přípravek Breyanzi pokračovat v expanzi
U pacientů, které postihne CRS, je nutné až do vymizení příznaků důkladně sledovat funkci srdce
a ostatních orgánů. V případě závažného nebo život ohrožujícího CRS je třeba zvážit sledování na
úrovni jednotky intenzivní péče a podpůrnou léčbu.
U pacientů s těžkým nebo na léčbu nereagujícím CRS je třeba zvážit, zda nedošlo k hemofagocytující
lymfohistiocytóze / syndromu aktivace makrofágů v souladu s doporučenými postupy zdravotnického zařízení.
Pokud během CRS existuje podezření na souběžnou neurologickou toxicitu, je třeba podat:
• kortikosteroidy za použití agresivnější intervence podle stupňů CRS a neurologické toxicity
v tabulce 1 a 2,
• tocilizumab podle stupně CRS v tabulce 1,
• antikonvulziva podle stupně neurologické toxicity v tabulce 2.
Tabulka 1: Stupně CRS a pokyny k jeho léčbě
Stupeň CRSa1. stupeň
Horečka
Objevípo infuzi, podávejte
symptomatickou léčbu.
Objeví-li se do 72 hodin po
infuzi, zvažte i.v. podávání
tocilizumabu
v dávce 8 mg/kg po
dobu 1 hodiny přesáhnout P J
2 E M H Y t- O L L Q I X ] L V \ P S W R P D W L F N R X
Objeví-li se do 72 hodin po
infuzi, zvažte i.v. podávání
dexamethasonu v dávce 10 mg
každých 24 hodin.
2. stupeň
Příznaky vyžadují a reagují na
střední intervenci.
Horečka, potřeba kyslíku nižší
než 40 % podílu vdechovaného
kyslíku odpovídající na podání tekutin
nebo nízké dávky jednoho
vazopresiva nebo orgánová
toxicita 2. stupně.
Podávejte i.v. tocilizumab
v dávce 8 mg/kg po
dobu 1 hodiny přesáhnout 800 mgObjevíinfuzi, zvažte i.v. podání
dexamethasonu v dávce 10 mg
každých 12 až 24 hodin.
Objeví-li se do 72 hodin po
infuzi, podávejte dexamethason
v dávce 10 mg i.v. každých až 24 K R G L Q
3 R N X G S U R J U H V L a frekvenci dexamethasonu každých 6 až 12 hodin
Pokud nedojde ke zlepšení nebo bude pokračovat rychlá
progrese, podejte maximální dávku dexamethasonu a v případě
potřeby přejděte na methylprednisolon ve
vysoké dávce 2 mg/kg. Po 2 dávkách tocilizumabu zvažte
alternativní imunosupresiva. Nepřekročte 3 dávky tocilizumabu
za 24 hodin nebo 4 dávky celkem.
Stupeň CRSa Tocilizumab Kortikosteroidyb
3. stupeň
Příznaky vyžadují a reagují na
agresivní intervenci.
Horečka, potřeba kyslíku větší
nebo rovna 40 % FiO2 nebo
hypotenze vyžadující vysokou
dávku nebo kombinaci
vasopresiv nebo orgánová
toxicita 3. stupně nebo
transaminitida V W X S Q
3 R G O H Y dávce 10 mg i.v.
každých K R G L Q
3 R N X G S U R J U H V L D kortikosteroidů podle stupně 2.
4. stupeň
Život ohrožující příznaky.
Potřeba podpory mechanickou
ventilací nebo kontinuální
venovenózní hemodialýzy
haemodialysis, CVVHDorgánová toxicita 4. stupně
3 R G O H Y dávce 20 mg i.v.
každých 6 K R G L Q
3 R N X G S U R J U H V L D kortikosteroidů podle stupně 2.
a Lee a kol., 2014.
b V případě zahájení podávání kortikosteroidů pokračujte do podání alespoň 3 dávek nebo do úplného
vymizení příznaků a zvažte snížení dávky kortikosteroidů.
Neurologické nežádoucí účinky
Po léčbě přípravkem Breyanzi se objevila neurologická toxicita, která může být závažná nebo život
ohrožující, a to souběžně s CRS, po vymizení CRS nebo i v případě absence CRS. U pacientů, kteří
podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL, byl medián doby do nástupu první příhody 8 dní
byl medián doby do nástupu první příhody 9 dní příznaky patřily encefalopatie, třes, afázie, delirium, závrať a bolest hlavy Sledování a léčba neurologické toxicity
U pacientů je nutné po dobu prvního týdne po podání infuze 2 až 3krát překontrolovat možné známky
a příznaky neurologické toxicity v kvalifikovaném léčebném centru. Frekvenci sledování pacienta po
uplynutí prvního týdne má určit lékař a ve sledování je třeba pokračovat po dobu minimálně 4 týdnů
po infuzi. Pacienty je třeba poučit, že v případě jakýchkoli známek a příznaků neurologické toxicity
musí ihned vyhledat lékařskou pomoc a být okamžité léčeni.
V případě podezření na neurologickou toxicitu je třeba zahájit léčbu dle doporučení v tabulce 2. Je
nutné vyloučit jiné příčiny neurologických příznaků, včetně vaskulárních příhod. V případě závažných
nebo život ohrožujících neurologických toxicit je třeba zajistit podpůrnou léčbu na úrovni jednotky
intenzivní péče.
Pokud během neurologické toxicity existuje podezření na souběžný CRS, je nutné podat:
• kortikosteroidy za použití agresivnější intervence podle stupňů CRS a neurologické toxicity
v tabulce 1 a 2,
• tocilizumab podle stupně CRS v tabulce 1,
• antikonvulziva podle stupně neurologické toxicity v tabulce 2.
Tabulka 2: Stupně neurologické toxicity Stupeň NTaㄮ
Zahajte léčbu antikonvulzivy bez sedativního účinku k profylaxi epileptických záchvatů.
Pokud se objeví 72 a více hodin po infuzi, pacienta sledujte.
Pokud k nástupu dojde méně než 72 hodin po infuzi, podávejte dexamethason
v G i Y F H 10 P J 2. stupeň Zahajte léčbu antikonvulzivy bez sedativního účinku k profylaxi epileptických záchvatů.
Podávejte dexamethason v dávce 10 mg i.v. každých 12 hodin po dobu 2 až 3 dní
nebo déle v případě přetrvávajících příznaků. Zvažte postupné snižování dávky
u celkové expozice kortikosteroidům delší než 3 dny.
Pokud po 24 hodinách nedojde ke zlepšení nebo dojde ke zhoršení neurologické
toxicity, zvyšte dávku a/nebo frekvenci podávání dexamethasonu až na maximální
dávku 20 mg i.v. každých 6 hodin.
Pokud po dalších 24 hodinách nedojde ke zlepšení nebo dojde k rychlé progresi
příznaků nebo se objeví život ohrožující komplikace, podejte methylprednisolon
denně; postupně snižujte během 7 G Q t
3. stupeň Zahajte léčbu antikonvulzivy bez sedativního účinku k profylaxi epileptických záchvatů.
Podávejte dexamethason v dávce 10 mg až 20 mg i.v. každých 8 až 12 hodin.
Kortikosteroidy se nedoporučují u izolovaných bolestí hlavy 3. stupně.
Pokud po 24 hodinách nedojde ke zlepšení nebo dojde ke zhoršení neurologické
toxicity, zintenzivněte léčbu přechodem na methylprednisolon podle 2. stupně
V případě podezření na otok mozku zvažte hyperventilaci a hyperosmolární léčbu.
Podávejte vysokou dávku methylprednisolonu každých 24 hodin dle potřeby; postupně snižujte dle klinické indikacea F \ N O R I R V I D P L G 4. stupeň Zahajte léčbu antikonvulzivy bez sedativního účinku k profylaxi epileptických záchvatů.
Podávejte dexamethason v dávce 20 mg i.v. každých 6 hodin.
Pokud po 24 hodinách nedojde ke zlepšení nebo dojde ke zhoršení neurologické
toxicity, přejděte na vysokou dávku methylprednisolonu 2. stupně
V případě podezření na otok mozku zvažte hyperventilaci a hyperosmolární léčbu.
Podávejte vysokou dávku methylprednisolonu každých 24 hodin dle potřeby; postupně snižujte dle klinické indikacea F \ N O R I R V I D P L G D Kritéria NCI CTCAE v.4.03 pro hodnocení neurologických toxicit.
Infekce a febrilní neutropenie
Přípravek Breyanzi se nesmí podávat pacientům s klinicky významnou aktivní infekcí nebo
zánětlivým onemocněním. U pacientů se po podávání tohoto přípravku objevily závažné infekce,
včetně život ohrožujících nebo fatálních infekcí a příznaky infekce před a po podání infuze a náležitě je léčit. Profylaxi antimikrobiálnímí léky je třeba
provádět podle standardních postupů zdravotnického zařízení.
U pacientů byla po léčbě přípravkem Breyanzi zaznamenána febrilní neutropenie se může vyskytovat souběžně s CRS. V případě febrilní neutropenie je nutné infekci vyhodnotit a léčit
širokospektrými antibiotiky, podáváním tekutin a další podpůrnou léčbou dle zdravotní indikace.
U pacientů léčených přípravkem Breyanzi může být zvýšené riziko závažných/fatálních infekcí
covid-19. Pacienti mají být poučeni o důležitosti preventivních opatření.
Reaktivace viru
U imunosuprimovaných pacientů může dojít k reaktivaci viru
Projevy reaktivace viru mohou komplikovat a opozdit diagnózu a vhodnou léčbu nežádoucích příhod
souvisejících s CAR T-lymfocyty. Aby bylo možné tyto projevy odlišit od nežádoucích příhod
souvisejících s CAR T-lymfocyty, je třeba provést vhodná diagnostická vyšetření.
U pacientů léčených léčivými přípravky namířenými proti B-buňkám může dojít k reaktivaci HBV,
v některých případech vedoucí k fulminantní hepatitidě, selhání jater a úmrtí. U pacientů s HBV
v anamnéze se doporučuje profylaktická antivirová supresivní léčba, aby se zabránilo reaktivaci HBV
během a po léčbě přípravkem Breyanzi
Sérologické testování
Vyšetření na HBV, HCV a HIV musí být provedeno před odběrem buněk na výrobu přípravku bod 4.2
Prolongované cytopenie
Po lymfodepleční chemoterapii a infuzi přípravku Breyanzi se u pacientů mohou objevit cytopenie,
které přetrvávají několik týdnů nutné sledovat krevní obraz. Prolongované cytopenie je nutné léčit v souladu s klinickými
doporučeními.
Hypogamaglobulinemie
U pacientů léčených přípravkem Breyanzi se může objevit aplazie B-buněk vedoucí
k hypogamaglobulinemii. U pacientů léčených přípravkem Breyanzi byla hypogamaglobulinemie
pozorována velmi často léčbu v souladu s klinickými doporučeními, včetně opatření proti infekcím, profylaxe antibiotiky
a/nebo náhrady imunoglobulinů.
Sekundární malignity
U pacientů léčených přípravkem Breyanzi se mohou rozvinout sekundární malignity. Pacienty je proto
nutné po celý život sledovat s ohledem na sekundární malignity. Pokud se objeví sekundární malignita
T-buněčného původu, je nutné kontaktovat společnost a vyžádat si pokyny k odběru vzorků nádorové
tkáně na testování.
Syndrom nádorového rozpadu
U pacientů léčených CAR T terapií se může objevit TLS. Aby se minimalizovalo riziko TLS, má se
pacientům se zvýšenou hladinou kyseliny močové nebo vysokou nádorovou zátěží před infuzí
přípravku Breyanzi podat allopurinol nebo alternativní profylaxe. Známky a příznaky TLS je nutné
sledovat a léčit v souladu s klinickými doporučeními.
Hypersenzitivní reakce
V souvislosti s infuzí přípravku Breyanzi se mohou objevit alergické reakce. Závažné hypersenzitivní
reakce, včetně anafylaxe, mohou být způsobeny dimethylsulfoxidem.
Přenos infekčního agens
Ačkoliv je přípravek Breyanzi testován z hlediska sterility a na přítomnost mykoplazmat, existuje
riziko přenosu infekčních agens. Zdravotničtí pracovníci, kteří podávají přípravek Breyanzi, proto
musí po léčbě u pacientů sledovat známky a příznaky infekcí a v případě potřeby je vhodně léčit.
Interference s virologickým vyšetřením
Vzhledem k omezenému a krátkému úseku identické genetické informace mezi lentivirovým vektorem
použitým k vytvoření přípravku Breyanzi a HIV, mohou některé testy nukleovéé kyseliny HIV
Předchozí transplantace kmenových buněk
Nedoporučuje se, aby pacienti, kteří podstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk a trpí aktivní
akutní nebo chronickou GVHD, tuto léčbu absolvovali, neboť existuje riziko, že by přípravek
Breyanzi případně mohl GVHD zhoršit.
Dlouhodobé následné sledování
Předpokládá se, že pacienti budou zařazeni a sledováni v registru s cílem lépe porozumět dlouhodobé
bezpečnosti a účinnosti přípravku Breyanzi.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 12,5 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,6 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,2 mmol vzít v úvahu u pacientů se sníženou funkcí ledvin a u pacientů na dietě s nízkým obsahem draslíku.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
U člověka nebyly provedeny žádné studie interakcí.
Monoklonální protilátky namířené proti receptoru epidermálního růstového faktoru
Použití anti-EGFR monoklonálních protilátek po podání CAR T-lymfocytů může ovlivnit jejich
dlouhodobou perzistenci, nicméně o klinickém využití anti-EGFR monoklonálních protilátek
u pacientů léčených přípravkem Breyanzi je k dispozici pouze omezené množství údajů.
Živé vakcíny
Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami během léčby přípravkem Breyanzi nebo po ní
nebyla studována. Jako preventivní opatření se nedoporučuje vakcinace živými vakcínami po dobu
nejméně 6 týdnů před zahájením lymfodepleční chemoterapie, během léčby přípravkem Breyanzi a do
zotavení imunitního systému po léčbě.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen
Před zahájením léčby přípravkem Breyanzi je nutné u žen ve fertilním věku ověřit případné
těhotenství pomocí těhotenského testu.
Informace o potřebě účinné antikoncepce u pacientů podstupujících lymfodepleční chemoterapii
najdete v souhrnu údajů o přípravku pro fludarabin a cyklofosfamid.
Neexistují dostatečné údaje o expozici, aby bylo možné poskytnout doporučení ohledně doby
používání antikoncepce po léčbě přípravkem Breyanzi.
Těhotenství
Údaje o podávání lisokabtagenu maraleucelu těhotným ženám nejsou k dispozici. Nebyly provedeny
žádné studie reprodukční a vývojové toxicity na zvířatech, které by zhodnotily, zda může způsobovat
poškození plodu při podávání těhotným ženám
Není známo, zda se může lisokabtagen maraleucel přenášet na plod. Na základě mechanismu účinku
mohou transdukované buňky, pokud projdou placentou, způsobovat fetální toxicitu, včetně B-buněčné
lymfocytopenie. Přípravek Breyanzi se proto u žen, které jsou těhotné, nebo u žen ve fertilním věku,
které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Těhotné ženy je nutné poučit o potenciálních rizicích
pro plod. Těhotenství po léčbě přípravkem Breyanzi je nutné prodiskutovat s ošetřujícím lékařem.
U novorozenců matek léčených přípravkem Breyanzi je třeba zvážit vyšetření hladin imunoglobulinů
a B-buněk.
Kojení
Není známo, zda se lisokabtagen maraleucel vylučuje do lidského mateřského mléka nebo zda se
přenáší na kojené dítě. Ženy, které kojí, je nutné poučit o potenciálních rizicích pro kojené dítě.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku lisokabtagenu maraleucelu na fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Breyanzi může mít výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Vzhledem k potenciálním neurologickým příhodám, včetně změn duševního stavu nebo epileptických
záchvatů souvisejících s podáním přípravku Breyanzi se mají pacienti léčení přípravkem Breyanzi
vyhnout řízení nebo obsluhování velkých či potenciálně nebezpečných strojů po dobu alespoň 8 týdnů
po podání infuze přípravku Breyanzi.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Pacienti, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL
Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly charakterizovány u 177 pacientů, kterým byla podávána
infuze přípravku Breyanzi ve 3 sloučených studiích TRANSFORM [BCM-003], PILOT [017006]
a TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, kohorta 2].
Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoliv stupně byly neutropenie CRS
Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly CRS infekční onemocnění febrilní neutropenie plicní embolie a třes
Nejčastější nežádoucí účinky 3. nebo vyššího stupně zahrnovaly neutropenii trombocytopenii neutropenii
Pacienti, kteří podstoupili dvě nebo více předchozích linií léčby LBCL
Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly charakterizovány u 384 pacientů, kterým byla podávána
infuze přípravku Breyanzi ve 4 sloučených studiích WORLD [JCAR017-BCM-001, kohorty 1, 3 a 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-002] a OUTREACH
[017007].
Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoliv stupně byly neutropenie CRS
Mezi nejčastější závažné nežádoucí účinky patřily CRS patogenem trombocytopenie zmatenosti
Nejčastější nežádoucí účinky 3. nebo vyššího stupně zahrnovaly neutropenii trombocytopenii
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Frekvence nežádoucích účinků vycházejí ze souhrnných údajů z 6 studií TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, kohorty 1, 2, 3 a 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-
002], OUTREACH [017007], TRANSFORM [BCM-003] a PILOT [017006]u 561 dospělých pacientů s rozmezím dávky 44-120 × 106 CAR-pozitivních životaschopných
T-lymfocytů s R/R LBCL, definovaným jako DLBCL, HGBCL, PMBCL a FL3B, kterým byla podána
dávka lisokabtagenu maraleucelu. Frekvence nežádoucích účinků z klinických studií vycházejí z
frekvence nežádoucích příhod z jakýchkoliv příčin, kde část příhod související s nežádoucím účinkem
může mít jiné příčiny.
Hlášené nežádoucí účinky jsou uvedeny níže. Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd
orgánových systémů a frekvence MedDRA. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté
jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 3: Nežádoucí účinky identifikované u přípravku Breyanzi
Třídy orgánových
systémů
Frekvence
Infekce a infestacea Velmi časté Infekce – nespecifikovaný patogen
Bakteriální infekční onemocnění
Časté Virová infekční onemocnění
Mykotická infekční onemocnění
Poruchy krve
a lymfatického systému
Velmi častéAnemie
Trombocytopenie
Leukopenie
Lymfopenie
ČastéHypofibrinogenemie
Méně častéPoruchy imunitního
systému
Velmi častéHypogamaglobulinemie
Méně častéPoruchy metabolismu
a výživy
ČastéMéně častéPsychiatrické poruchy
ČastéÚzkost
Poruchy nervového
systému
Velmi častéEncefalopatied
Závraťe
Třesf
ČastéPeriferní neuropatieh
Poruchy zrakui
Ataxiej
Porucha chutik
Cerebelární syndroml
Cerebrovaskulární porucham
Záchvatyn
Méně častéOtok mozku
Srdeční poruchyČasté
Méně častéCévní poruchy
ČastéTrombózap
5 H V S L U D þ Q t D P H G L D V W L Q i O Q t 9 H O P L ' \ V S Q R Hq
Třídy orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinky
Časté Pleurální výpotek
Hypoxie
Méně častéGastrointestinální poruchyPrůjem
Zácpa
Bolest břicha
Zvracení
ČastéPoruchy kůže atkáně
ČastéPoruchy ledvin
a močových cest
ČastéCelkové poruchy av místě aplikace
Velmi častéPyrexie
EdémČastéPoranění, otravy
a procedurální
komplikace
ý D V W p 5 H D N F H D Infekce a infestace jsou řazeny podle skupinových termínů MedDRA vysoké úrovně.
b Delirium zahrnuje agitovanost, delirium, bludy, dezorientaci, halucinace, vizuální halucinace, podrážděnost
a neklid.
c Bolest hlavy zahrnuje bolest hlavy, migrénu, migrénu s aurou, sinusovou bolest hlavy.
d Encefalopatie zahrnuje amnézii, kognitivní poruchu, stav zmatenosti, depersonalizaci/derealizaci, sníženou
úroveň vědomí, poruchu pozornosti, encefalopatii, plochý afekt, letargii, leukoencefalopatii, ztrátu vědomí,
zhoršení paměti, duševní poruchu, změny duševního stavu, paranoiu, somnolenci, stupor.
e Závrať zahrnuje závrať, posturální závrať, presynkopu, synkopu.
f Třes zahrnuje esenciální třes, intenční třes, klidový třes, třes.
g Afázie zahrnuje afázii, zmatenou řeč, dysartrii, dysfonii, pomalou řeč.
h Periferní neuropatie zahrnuje demyelinizační polyneuropatii, hyperestezii, hypoestezii, hyporeflexii, periferní
neuropatii, parestezii, periferní motorickou neuropatii, periferní senzorickou neuropatii, ztrátu smyslového
vnímání.
i Poruchy zraku zahrnují slepotu, jednostrannou slepotu, pohledovou obrnu, mydriázu, nystagmus, rozmazané
vidění, poruchu zorného pole, zhoršení zraku.
j Ataxie zahrnuje ataxii, poruchu chůze.
k Porucha chuti zahrnuje dysgeuzii, poruchu chuti.
l Cerebelární syndrom zahrnuje poruchu rovnováhy, dysdiadochokinezi, dyskinezi, dysmetrii, poruchu
koordinace ruka-oko.
m Cerebrovaskulární porucha zahrnuje cévní mozkovou příhodu, mozkovou žilní trombózu, intrakraniální
krvácení, tranzitorní ischemickou ataku.
n Záchvat zahrnuje záchvat, status epilepticus.
o Arytmie zahrnuje arytmii, fibrilaci síní, úplnou atrioventrikulární blokádu, atrioventrikulární blokádu druhého
stupně, supraventrikulární tachykardii, ventrikulární tachykardii.
p Trombóza zahrnuje hlubokou žilní trombózu, embolii, žilní embolii, plicní embolii, trombózu, trombózu duté
žíly, žilní trombózu, žilní trombózu končetiny.
qDyspnoe zahrnuje akutní poruchu dýchání, dušnost, dušnost při zátěži, respirační selhání.
r Gastrointestinální krvácení zahrnuje krvácení do žaludku, krvácení ze žaludečního vředu, gastrointestinální
krvácení, hematochézii, krvácení do dolního gastrointestinálního traktu, melénu, rektální krvácení, krvácení do
horní části trávicího traktu.
s Akutní poškození ledvin zahrnuje akutní poškození ledvin, zvýšenou hladinu kreatininu v krvi, snížení
rychlosti glomerulární filtrace, selhání ledvin, poškození funkce ledvin, poranění ledvin.
t Edém zahrnuje generalizovaný edém, místní edém, edém, edém genitálií, periferní edém, periferní otoky, edém
skrota, otok.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Syndrom z uvolnění cytokinů
U pacientů, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL, se vyskytl CRS u 45 % pacientů,
přičemž u 1 % se jednalo o CRS 3. stupně nástupu CRS bez horečky
Nejčastější projevy CRS zahrnovaly pyrexii tachykardii
V klinických studiích byl 42 ze 177 a/nebo kortkosteroidy k léčbě CRS. Osmnácti kortikosteroidy.
U pacientů, kteří podstoupili dvě nebo více předchozích linií léčby LBLC, se CRS objevil u 38 %
pacientů, z nichž 2 % trpěla CRS 3. stupně nebo 4. stupně Nedošlo k žádným fatálním příhodám. Mezi pacienty, kteří zemřeli po podání přípravku Breyanzi, byli
4, u nichž v okamžiku úmrtí přetrvával CRS. Medián doby nástupu byl 4 dny a medián doby trvání byl 5 dní
Nejčastějšími projevy CRS byly pyrexie a hypoxie
V klinických studiích byl 74 z 384 a/nebo kortikosteroidy k léčbě CRS. Třiceti sedmi 29 ke sledování a léčbě viz bod 4.4.
Neurologické nežádoucí účinky
U pacientů, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL se neurologické toxicity související
s CAR-pozitivními T-lymfocyty vyskytly na základě posouzení zkoušejícím u 18 % pacientů léčených
přípravkem Breyanzi, včetně neurologické toxicity 3. stupně u 5 % pacientů Medián doby do nástupu první příhody byl 8 dní toxicit se objevilo během prvních 8 týdnů po infuzi přípravku Breyanzi. Medián doby trvání
neurologických toxicit byl 6 dní
Nejčastější neurologické toxicity zahrnovaly encefalopatii
U pacientů, kteří podstoupili dvě nebo více předchozích linií léčby LBLC, se neurologické toxicity
související s CAR-pozitivními T-lymfocyty na základě posouzení zkoušejícím vyskytly u 26 %
pacientů léčených přípravkem Breyanzi, včetně neurologické toxicity 3. nebo 4. stupně u 10 %
pacientů přípravku Breyanzi. Medián doby trvání neurologických toxicit byl 10 dní
Nejčastějšími projevy neurologických toxicit byly encefalopatie delirium Breyanzi se rovněž vyskytly záchvaty neurologických toxicit viz bod 4.4.
Febrilní neutropenie a infekce
U 7 % pacientů, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL, a u 9 % pacientů, kteří
podstoupili dvě nebo více předchozích linií terapie, byla po podání přípravku Breyanzi pozorována
febrilní neutropenie.
Z počtu pacientů, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL, se u 25 % pacientů vyskytly
infekce nespecifikovaným patogenem 3. nebo vyššího stupně se objevily u 3 % pacientů, bakteriální infekce se
objevily u 5 % pacientů, virové infekce u 2 % pacientů a mykotické infekce u žádného z pacientů.
U pacientů, kteří podstoupili dvě nebo více předchozích linií léčby LBLC, se objevily infekce stupňůěnespecifikovaným patogenem 3. nebo vyššího stupně se objevily u 8 % pacientů, bakteriální infekce se
objevily u 4 % pacientů, virové a mykotické infekce u 1 % pacientů.
Oportunní infekce Breyanzi, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL, přičemž oportunní infekce 3. nebo
vyššího stupně se vyskytly u 1 % pacientů. Oportunní infekce ze 384 pacientů léčených přípravkem Breyanzi, kteří podstoupili dvě nebo více předchozích linií léčby
LBLC; oportunní infekce 3. nebo vyššího stupně se přitom vyskytly u 1 % pacientů.
U 177 pacientů léčených přípravkem Breyanzi, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL,
nebyly hlášeny žádné fatální infekce. U 384 pacientů léčených přípravkem Breyanzi, kteří podstoupili
dvě nebo více předchozích linií léčby LBLC, byly v rámci sloučených studií s LBCL hlášeny 4 fatální
infekce, z nichž jedna byla hlášena jako fatální oportunní infekce. Pokyny ke sledování a léčbě viz
bod 4.4.
Prolongované cytopenie
U pacientů, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL, se cytopenie 3. nebo vyššího stupně
přítomná v 35. dni po podání přípravku Breyanzi vyskytla u 35 % pacientů a zahrnovala
trombocytopenii
U celkem 177 pacientů léčených ve studiích TRANSFORM, PILOT, a TRANSCEND WORLD
neutropenii 3. až 4. stupně následné laboratorní výsledky cytopenie, byl medián doby zotavující se na 2. nebo nižší stupeňneutropenie 31 dní
U pacientů, kteří podstoupili dvě nebo více předchozích linií léčby LBLC, se cytopenie 3. nebo
vyššího stupně přítomné 29. den po podání přípravku Breyanzi vyskytly u 38 % pacientů a zahrnovaly
trombocytopenii
Z celkem 384 pacientů léčených v rámci studií TRANSCEND, TRANSCEND WORLD trombocytopenie 3. nebo 4. stupně 3. nebo 4. stupně medián doby následovný: trombocytopenie 30 dní
Hypogamaglobulinemie
U pacientů, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL, se hypogamaglobulinemie vyskytla
u 7 % pacientů. U pacientů, kteří podstoupili dvě nebo více předchozích linií léčby LBLC, se
hypogamaglobulinemie vyskytla u 11 % pacientů. Pokyny ke sledování a léčbě viz bod 4.4.
Imunogenita
Přípravek Breyanzi může potenciálně indukovat protilátky proti tomuto léčivému přípravku.
Humorální imunogenita přípravku Breyanzi byla měřena stanovením protilátek proti CAR před
podáním přípravku a po něm. U pacientů, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL
preexistující antiterapeutické protilátky nalezeny ATA vyvolané léčbou. Ve sloučených studiích byly u pacientů, kteří podstoupili dvě nebo
více předchozích linií léčby LBLC detekovány preexistující ATA u 9 % detekovány u 16 % nebo farmakokinetikou není možno učinit žádné závěry z důvodu omezeného počtu pacientů s ATA.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií týkající se předávkování přípravkem Breyanzi.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, ATC kód: dosud nepřidělen
Mechanismus účinku
Breyanzi je geneticky modifikovaná, autologní buněčná imunoterapie cílená proti antigenu CDpodávaná ke snížení variability v definovaném poměru dávky CD8+ a CD4+ T-lymfocytů. CAR se
skládá z jednořetězcového variabilního fragmentu kostimulační domény a zeta aktivační domény CD3. Zeta signalizace CD3 je důležitá pro inicializaci
aktivace T-lymfocytů a protinádorové aktivity, zatímco 4-1BB a perzistenci přípravku Breyanzi
Navázání CAR na CD19 exprimovaný na buněčném povrchu nádorových a normálních B-buněk
vyvolává aktivaci a proliferaci CAR T-lymfocytů, uvolňování prozánětlivých cytokinů a cytotoxické
zabíjení cílových buněk.
Klinická účinnost a bezpečnost
TRANSFORM
Účinnost a bezpečnost přípravku Breyanzi byly porovnány se standardní léčbou SOClymphoma, NHLkandidáty na transplantaci hematopoetických kmenových buněk HSCTvelkobuněčným B-lymfomem NOSMYC a BCL2 a/nebo BCL6 s histologií DLBCL mediastinálním velkobuněčným B-lymfomem T-lymfocyty/histiocyty lymfomem stupně 3B s výkonnostním stavem podle ECOG ≤ 1 a pacienti se sekundárním lymfomem CNS mohli být
zařazeni do studie BCM-003, pokud zkoušející vyhodnotil poměr přínosu a rizika u jednotlivého
pacienta jako pozitivní.
Kritéria pro zařazení a vylučovací kritéria byla zvolena tak, aby byla zajištěna dostatečná funkce
orgánů a odpovídající krevní obraz pro HSCT. Do studie nebyli zařazeni pacienti s clearance
kreatininu nižší než 45 ml/min, hladinou alaninaminotransferázy ALTfrakcí levé komory postižení kostní dřeně.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k podávání buď přípravku Breyanzi nebo SOC.
Randomizace byla stratifikována podle odpovědi na léčbu první linie a sekundárního mezinárodního
prognostického indexu upraveného podle věku index, sAAIPIpodávána lymfodepleční chemoterapie sestávající z fludarabinu 30 mg/m2/den a cyklofosfamidu
300 mg/m2/den současně podávaných po dobu 3 dnů, po níž následovala infuze přípravku Breyanzi
až 7 dnů po absolvování lymfodepleční chemoterapie.
V rameni s přípravkem Breyanzi byla povolena překlenovací chemoterapie mezi aferézou a zahájením
lymfodepleční chemoterapie 1 cyklem imunochemoterapie a cisplatina [R-DHAP], rituximab, ifosfamid, karboplatina a etoposid [R-ICE] nebo rituximab,
gemcitabin, dexametazon a cisplatina [R-GDP]byly podány 3 cykly záchranné imunochemoterapie po 3cyklech odpověděli na léčbu [partial reponse, PR]léčba SOC, mohli být léčeni přípravkem Breyanzi, pokud u nich nebylo dosaženo CR nebo PR po
cyklech záchranné imunochemoterapie, nebo pokud u nich kdykoli došlo k progresi onemocnění,
nebo pokud pacient potřeboval zahájit novou léčbu z důvodu pochybností o účinnosti.
Z 92 pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Breyanzi byla 58 protinádorová léčba na kontrolu onemocnění Breyanzi a 1 podán. Z těchto 2 a 1 99,9 × 106 CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů životaschopných T-lymfocytů
Z 92 pacientů randomizovaných k léčbě SOC zahájilo léčbu 91 odvolal souhlas před zahájením léčby. Čtyřicet tři HDCT a HSCT. Padesát osm Breyanzi.
Analýzy účinnosti byly založeny na analyzované ITT populaci všichni pacienti randomizovaní do léčebného ramene.
Medián doby od leukaferézy do dostupnosti přípravku byl 26 dní doby od leukaferézy do infuze byl 36 dní
Tabulka 4 shrnuje základní charakteristiky pacientů a onemocnění ve studii TRANSFORM.
Tabulka 4: Základní charakteristiky pacientů a onemocnění ve studii TRANSFORM
Charakteristika
Přípravek
Breyanzi
SOC
Medián věku, roky ≥ 65 až <75 let, n ≥60,0 36 58,0 23 Pohlaví, n Muž
Žena
44 48
61 31 VýkoECOG 0, n ECOG 1, n
48 44
57 35 Histologický subtyp onemocnění, n DLBCL, NOS
DLBCL transformovaný z indolentního lymfomu
B-buněčný lymfom vysokého stupně
PMBCL
FL3B
Velkobuněčný B-lymfom bohatý na
T- O \ P I R F \ W \ K L V W L R F \ W \
22
50 21 Chemorefrakternía, n RefrakterníRelabujícíc, n PotvrzenéNikdy nedosažená CR přia Chemorefrakterní je definováno jako výskyt stabilního onemocnění onemocnění b Stav byl refrakterní, dosáhl-li pacient SD, PD, PR nebo CR s relapsem do 3 měsíců.
c Stav byl relabující, dosáhl-li pacient CR s relapsem během poslední předchozí terapie nebo poté, co trvala
alespoň 3 měsíce, ale ne déle než 12 měsíců.
Tato studie prokázala statisticky významné zlepšení primárního cílového parametru, kterým bylo
přežití bez příhody byly míra kompletní odpovědi pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Breyanzi ve srovnání s SOC. Účinnost byla založena
na EFS stanoveném nezávislou hodnotící komisí Luganských kritérií z roku 2014 randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny, progrese onemocnění, nedosažení CR nebo PR do 9 týdnů po
randomizaci nové antineoplastické léčby z důvodu pochybností o účinnosti; podle toho, co nastane dříve. V předem
specifikované průběžné analýze na úrovni 80 % informační frakce s mediánem doby sledování ve
studii 6,2 měsíců zlepšení EFS v porovnání s ramenem SOC p-hodnota < 0,0001průběžné analýzy. Přípravek Breyanzi prokázal zlepšení v porovnání s SOC u DLBCL 0,357 [95% CI: 0,204; 0,625]
Výsledky následné primární analýzy sledování ve studii 17,5 měsíce
Tabulka 5: Studie TRANSFORM: výskyt odpovědí, přežití bez příhody, přežití bez progrese
u pacientů s relabujícím nebo refrakterním LBCL
Výsledeka
Rameno
s přípravkem
Breyanzi
Rameno s SOC
Přežití bez příhody, Počet příhod n, Medián [95% CI]b NR Poměr rizik [95% CI]c 0,356 [0,243; 0,522]
Výskyt kompletních odpovědí
n Oboustranný [95% CI] [63,7; 82,5] [33,2; 54,2]
Jednostranná p-hodnotad,e <0,Přežití bez progrese, Počet příhod, n Medián [95% CI]b NR Poměr rizik [95% CI]c 0,400 [0,261; 0,615]
Jednostranná p-hodnotac,d <0,Celkové přežití Počet příhod, n Medián [95% CI]b NR Poměr rizik [95% CI]c 0,724 [0,443; 1,183]
NR=nedosaženo; CI=interval spolehlivosti.
a Podle Luganských kritérií, stanoveno IRC.
b Odhad dle Kaplana-Meiera.
c Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálního rizika.
d P-hodnota se porovnávala s 0,021 alokované alfa primární analýzy.
e Cochranův-Mantelův-Haenszelův test.
Z 92 pacientů v rameni s přípravkem Breyanzi jich 80 dosáhlo odpovědi celkové odpovědi 87 %.
Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez příhod založená na posouzení IRC populace
HR: poměr rizik
TRANSCEND
Účinnost a bezpečnost přípravku Breyanzi byla hodnocena v otevřené, jednoramenné, multicentrické
studii TRANSCEND buněčným non-Hodgkinovým lymfomem pacienti ve věku ≥ 18 let s R/R DLBCL blíže neurčeným s onemocněním na základě klasifikace WHO z roku 2008 zahrnujícím DLBCL vznikající
z indolentního lymfomu chronické lymfocytární leukemie / lymfomu z malých lymfocytů, Waldenströmovy
makroglobulinemie apod.velkobuněčným B-lymfomem lymfomem grade 3B transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Pacienti s dalšími subtypy DLBCL nebyli do
studie zařazeni a poměr přínosu a rizika nebyl stanoven. Studie zahrnovala pacienty s výkonnostním
stavem podle ECOG transplantací hematopoetických kmenových buněk a pacienty s prezencí sekundárního lymfomu CNS. Pacienti, kteří podstoupili předchozí anti-CDterapii, byli způsobilí za předpokladu, že pozitivita na CD19 byla potvrzena biopsií nádoru kdykoli po
provedení anti-CD19 terapie. Ze studie byli vyloučeni pacienti s clearance kreatininu nižší než
30 ml/min, alaninaminotransferázou > 5násobek horní hranice normy a ejekční frakcí levé komory
< 40 %.
Nebyl stanoven žádný minimální požadavek na hodnoty krevního obrazu; pacienti byli způsobilí
k zařazení do studie, pokud zkoušející vyhodnotil, že mají dostatečnou funkci kostní dřeně k léčbě
lymfodepleční chemoterapií. Základní demografické charakteristiky a charakteristiky související
s onemocněním viz tabulka 6.
SOC
Breyanzi
+ Cenzorováno
HR: 0.356 [0.243, 0.522]
SOC Breyanzi Podíl jedinců bez příhody
Čas 0,9
1,0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,0,0
Léčba sestávala z lymfodepleční a cyklofosfamidu v dávce 300 mg/m2/den po dobu 3 dní a následně přípravku Breyanzi po 2 až
dnech.
Protinádorová léčba za účelem kontroly onemocnění a lymfodeplecí povolena. Z 229 pacientů léčených přípravkem Breyanzi jich 137 protinádorovou léčbu za účelem kontroly onemocnění; typ a délka překlenovací terapie byly
ponechány na rozhodnutí zkoušejícího.
Medián doby od leukaferézy do dostupnosti přípravku byl 24 dní byl medián doby od leukaferézy do infuze 38,5 dní
Z 298 pacientů, kteří podstoupili leukaferézu a pro něž byl přípravek Breyanzi připraven v rozmezí
dávky 44-120 × 106 CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů, byl přípravek Breyanzi podán
229 k selhání výroby, přičemž 2 pacientům nebyl podán přípravek Breyanzi vůbec a 25 pacientů bylo
léčeno hodnoceným přípravkem, který nesplňoval specifikace při propouštění. Ostatních 42 pacientů nebylo léčeno přípravkem Breyanzi nejčastěji z důvodu úmrtí onemocnění životaschopných T-lymfocytů byl medián dávky přípravku Breyanzi 87 × 106 CAR-pozitivních
životaschopných T-lymfocytů.
Počet pacientů, u nichž bylo možné vyhodnotit účinnost, byl 216 U 13 pacientů nebylo možné účinnost vyhodnotit, což zahrnovalo 10 pacientů, kteří neměli při vstupu
do studie onemocnění potvrzené pozitronovou emisní tomografií protinádorové léčbě ke kontrole onemocnění nebylo potvrzeno nezávislou hodnoticí komisí
Tabulka 6 shrnuje základní charakteristiky pacientů a onemocnění ve studii TRANSCEND.
Tabulka 6: Základní demografické charakteristiky a charakteristiky související
s onemocněním pro TRANSCEND
Charakteristikaleukoferézu Léčení přípravkem Breyanzi
Medián věku, roky ≥ 65 let, n ≥ 75 let, n 62,0 116 25 62,0 89 19 Pohlaví, n Muž
Žena
197 101
153 76 Předchozí HSCT, n Autologní HSCT
Alogenní HSCT
106 100 11 87 84 Výkonnostní stav podle ECOG
ECOG 0-1, n ECOG 2, n
290
225 Histologický subtyp
onemocnění, n DLBCL, NOS
DLBCL transformovaný
z indolentního lymfomu
B-buněčný lymfom
vysokého stupně
PMBCL
FL3B
142 87 48 15 117 60 33 15 Medián počtu předchozích
terapií Chemorefrakterníb, n Refrakterníc, n Relabujícíd, n Sekundární lymfom CNS
v době podání infuze
přípravku Breyanzi, n Nikdy nedosažená CR
při předchozích terapiích,
n 141 103 a Přestavba genů MYC a BCL2 a/nebo BCL6 s histologickým nálezem DLBCL.
b Chemorefrakterní je definováno jako výskyt stabilního onemocnění onemocnění transplantaci kmenových buněk.
c Stav byl refrakterní, dosáhl-li pacient horší než kompletní odpovědi předchozí terapii.
d Stav byl relabující, dosáhl-li pacient CR na poslední předchozí terapii.
Účinnost byla hodnocena na základě primárního cílového parametru, výskyt celkové odpovědi
odpovědi komisí 0,2 až 60,9 měsíce
Tabulka 7: studie TRANSCEND: výskyt odpovědí, doba trvání odpovědi
Všichni podstoupivší
leukoferézu
Soubor pro stanovení
účinnosti
Výskyt[95% CI]
179 [54,3; 65,7]
157 [66,2; 78,5]
Kompletní odpověď, n [95% CI]
128 [37,3; 48,8]
115 [46,4; 60,0]
Částečná odpověď, n [95% CI]
51 [13,0; 21,9]
42 [14,4; 25,4]
Doba trvání odpovědi Medián
[95% CI]c
Rozmezí
16,[8,0; NR]
0,〻20,[8,2; NR]
0,0; 34,3+
DOR, je-li nejlepší odpověď CRa,b
n =
Všichni podstoupivší
leukoferézu
Soubor pro stanovení
účinnosti
Medián
[95% CI]c
Rozmezí
26,
嬀23,1; NR]
0,0; 34,3+
26,
[23,1; NR]
0,〻CI = interval spolehlivosti hodnotící komise a Podle kritérií Lugano 2014 na základě hodnocení IRC.
b Úmrtí po zahájení protinádorové léčby byla považována za příhody.
c Metoda KM byla použita k získání oboustranných 95% CI.
+ Probíhající.
Medián doby do odpovědi 8,9 měsícebyly delší u pacientů, kteří dosáhli CR, ve srovnání s pacienty s nejlepší dosaženou PR.
Ve studii TRANSCEND bylo léčeno 6 pacientů se sekundárním lymfomem CNS, u kterých bylo
možné vyhodnotit účinnost. Tři z těchto šesti pacientů dosáhli CR; u 2 ze 3 pacientů se vyskytly
dlouhodobé remise v délce 23 měsíců, které pokračovaly v době ukončení studie. Bezpečnostní profil
těchto pacientů se sekundárním lymfomem CNS byl shodný s bezpečnostním profilem pozorovaným
v celkové populaci.
V souboru pro stanovení účinnosti byly výsledky ORR u PMBCL 79 % 100 % u všech těchto subtypů konzistentní.
V souboru pro stanovení účinnosti byly výsledky ORR u pacientů s DLBCL transformovaným z předchozího indolentního lymfomu vzniklého z folikulárního lymfomu z lymfomu z marginální zóny / lymfomu z malých lymfocytů makroglobulinemie u tCLL/SLL těmito subtypy. Setrvalá remise U pacientů s tCLL/SLL měsíce, respektive 5,3 měsíců, jsou však k dispozici jen velmi omezené zkušenosti. Bezpečnostní
profil byl konzistentní napříč těmito subtypy.
V klinických studiích s přípravkem Breyanzi bylo 89 ve věku 65 let a starších a 19 Breyanzi pozorovaná u těchto pacientů a mladších pacientů byla obdobná.
Jedenáct pacientů absolvovalo předchozí anti-CD19 terapii a výsledky v rámci účinnosti a bezpečnosti
u nich byly podobné jako v celkové populaci. U všech pacientů byl CD19 exprimován před podáním
infuze přípravku Breyanzi.
S použitím přípravku Breyanzi u pacientů s výkonnostním stavem dle ECOG 2 před aferézou
Z 229 pacientů léčených přípravkem Breyanzi byl většině těchto pacientů Breyanzi v doporučeném poměru složky CD4 ke složce CD8, a to v rozmezí 0,8 až 1,2. S použitím
přípravku Breyanzi mimo uvedený poměr rozmezí složky CD4 ke složce CD8 jsou jen omezené
zkušenosti podskupiny.
Ze 115 pacientů, kteří dosáhli CR, se u 82 a u 74
Obrázek 2: Doba trvání odpovědi u respondérů na základě hodnocení IRC, TRANSCEND,
soubor pro stanovení účinnosti
CR = kompletní odpověď; PR = částečná odpověď
Úmrtí po zahájení protinádorové léčby byla považována za příhody.
Jedenáct pacientů s anamnézou hepatitidy B nebo hepatitidy C bylo léčeno přípravkem Breyanzi bez
reaktivace hepatitidy a zároveň podstoupilo antivirovou supresivní léčbu v souladu s klinickými
doporučeními
TRANSCEND WORLD
TRANSCEND WORLD je probíhající jednoramenná, multicentrická studie fáze 2. Účelem kohorty je poskytnout klinické zkušenosti s přípravkem Breyanzi v Evropě při léčbě dospělých pacientů
s velkobuněčným B-lymfomem po nejméně dvou předchozích léčbách, definovaným jako R/R
DLBCL s přestavbou genů MYC a BCL2 a/nebo BCL6 s histologickým nálezem DLBCL a FL3B podle
klasifikace WHO 2016. Pacienti, kteří dříve podstoupili anti-CD19 terapii, byli ze studie vyloučeni.
Základní demografické charakteristiky a charakteristiky související s onemocněním viz tabulka 8.
Tabulka 8: Základní demografické charakteristiky a charakteristiky související s onemocněním
pro TRANSCEND WORLD
Charakteristika Všichni podstoupivší leukaferézu Léčení přípravkem
Breyanzi
Medián věku, roky ≥ 65 let, n ≥64,0 19 61,5 14 Pohlaví, Muž
Žena
30 15 25 11 Předchozí HSCT, n Autologní HSCT
Alogenní HSCT
14 14 12 12 Pravděpodobnost pokračujících odpovědí,
Skupina odpovědíDoba trvání odpovědi +Charakteristika Všichni podstoupivší leukaferézu Léčení přípravkem
Breyanzi
Výkonnostní stav podle ECOG screeninguECOG 0-1, n ECOG 0-1, n ECOG
26 18
19 16 Histologický subtyp onemocnění,DLBCL, NOS
B-buněčný lymfom vysokého stupněa
PMBCL
FL3B
36
31 ChemorefrakterníRefrakterníc, nRelabujícíd, na Přestavba genů MYC a BCL2 a/nebo BCL6 s histologickým nálezem DLBCL.
b Chemorefrakterní je definováno jako výskyt stabilního onemocnění poslední chemoterapii nebo relaps < 12 měsíců po autologní transplantaci kmenových buněk.
c Stav byl refrakterní, dosáhl-li pacient méně než kompletní odpovědi d Stav byl relabující, dosáhl-li pacient CR na poslední předchozí terapii.
V době ukončení sběru údajů a 36 pacientů bylo léčených přípravkem Breyanzi, s mediánem doby sledování 15,8 měsíce. Medián
doby od leukaferézy do dostupnosti přípravku činil 29 dní přípravkem Breyanzi byla ORR 61,1 % agresivních charakteristikách onemocnění. Bezpečnostní profil přípravku Breyanzi byl konzistentní
v celé sdružené populaci, u které se sledovala bezpečnost. Nežádoucí účinky spojené s lisokabtagenem
maraleucelem viz bod 4.8.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studiís přípravkem Breyanzi u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u pediatrických pacientů
s hmotností minimálně 6 kg k léčbě novotvarů ze zralých B-buněk viz bod 4.2
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Přípravek Breyanzi vykazoval po infuzi počáteční expanzi následovanou biexponenciálním poklesem.
Ve studii TRANSCEND u pacientů, kteří podstoupili dvě nebo více předchozích linií terapie LBCL,
nastal medián doby maximální expanze v periferní krvi 11 dní po první infuzi. Přípravek Breyanzi
přetrvával v periferní krvi po dobu až 2 let.
U pacientů, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby LBCL u respondérů u respondérů a nerespondérů byl 268 887, resp. 733 406 den*kopií/μg.
Ve studii TRANSCEND respondéři nonrespondéři
Ve studii TRANSCEND pacienti ve věku < 65 let Cmax a AUC0-28d, v uvedeném pořadí, ve srovnání s pacienty ve věku ≥ 65 let 77 pacientů ve věku 65–74 let, 24 ve věku 75–84 let a 1 ve věku≥ 85 letnevykazovaly jasné vztahy k Cmax a AUC0-28d.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Testy genotoxicity a studie kancerogenity nebyly provedeny.
Studie in vitro expanze nepřinesly u T-lymfocytů přípravku Breyanzi od zdravých dárců a pacientů
žádný důkaz transformace a/nebo imortalizace a žádnou preferenční integraci v blízkosti dotčených
genů.
Vzhledem k charakteru přípravku nebyly provedeny neklinické studie fertility, reprodukce ani vývoje.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Cryostor Natrium-glukonát
Trihydrát natrium-acetátu
Chlorid draselný
Chlorid hořečnatý
Lidský albumin
Racemický tryptofan
Kyselina oktanová
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička při uchovávání v plynné fázi kapalného dusíku
13 měsíců.
Po rozmrazení
Přípravek je třeba podat okamžitě po rozmrazení. Doba uchovávání přípravku při pokojové teplotě
Po rozmrazení znovu nezmrazujte.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Přípravek Breyanzi musí být uchováván a přepravován zmrazený v plynné fázi kapalného dusíku
pacientovi jsou podány životaschopné buňky. Po rozmrazení znovu nezmrazujte.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rozmrazení jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Přípravek Breyanzi se dodává v kryoprezervačních injekčních lahvičkách vyrobených z cyklického
olefinového kopolymeru. Jedna 5ml injekční lahvička obsahuje 4,6 ml buněčné disperze.
CAR-pozitivní životaschopné T-lymfocyty umístěny v samostatných krabičkách obsahujících až 4 injekční lahvičky pro každou složku,
v závislosti na koncentraci CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů v kryoprezervovaném
léčivém přípravku.
Krabičky s buněčnou složkou CD8+ a buněčnou složkou CD4+ jsou umístěny v jedné vnější krabičce.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
• Přípravek Breyanzi musí být v rámci zařízení přepravován v uzavřených, nerozbitných,
nepropustných nádobách.
• Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Zdravotničtí pracovníci, kteří zacházejí
s přípravkem Breyanzi, musí přijmout vhodná opatření a ochranu očí
Příprava před podáním
Před rozmrazením injekčních lahviček
• Ověřte totožnost pacienta a identifikační údaje pacienta uvedené na přepravním obalu.
• Přípravek Breyanzi je složen z CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů, které jsou
připraveny jako samostatné buněčné složky CD8+ a CD4+; ke každé buněčné složce je
k dispozici samostatný propouštěcí certifikát infuze přepravního obaluobjemu buněčných složek CD8+ a CD4+ • Předem potvrďte čas infuze a přizpůsobte čas zahájení rozmrazování přípravku Breyanzi tak,
aby byl k dispozici pro infuzi, až bude připraven pacient.
Poznámka: Po vyjmutí injekčních lahviček s CAR-pozitivními životaschopnými T-lymfocyty
a buňky podány do 2 hodin.
Rozmrazení injekčních lahviček
• Ověřte totožnost pacienta a identifikační údaje pacienta uvedené na vnější krabičce
a propouštěcím certifikátu infuze • Vyjměte krabičku s buněčnou složkou CD8+ a krabičku s buněčnou složkou CD4+ z vnější
krabičky.
• Otevřete každou vnitřní krabičku a vizuálně překontrolujte případné poškození injekční
lahvičky • Opatrně vyjměte injekční lahvičky z krabiček, umístěte injekční lahvičky na ochrannou
podložku a nechejte rozmrazit při pokojové teplotě. Všechny injekční lahvičky rozmrazujte
současně. Dbejte na to, aby buněčné složky CD8+ a CD4+ zůstaly oddělené.
Příprava dávky
• Pro každou složku může být pro podání dávky zapotřebí i více než jedna injekční lahvička
s buněčnými složkami CD8+ a CD4+ v závislosti na koncentraci CAR-pozitivních
životaschopných T-lymfocytů. Pro každou injekční lahvičku s buněčnými složkami CD8+ nebo
CD4+ je třeba použít samostatnou stříkačku.
Poznámka: Natahovaný a vstřikovaný objem se může u jednotlivých složek lišit.
• Jedna 5ml injekční lahvička obsahuje celkový extrahovatelný objem 4,6 ml buněčných složek
CD8+ nebo CD4+ T-lymfocytů. Propouštěcí certifikát infuze udává objem objemu z každé injekční lahvičky použijte vždy nejmenší potřebnou stříkačku se špičkou luer-
lock • Nejdříve si připravte stříkačku identifikační údaje pacienta uvedené na štítku stříkačky s buněčnou složkou CD8+ odpovídají
identifikačním údajům pacienta uvedeným na štítku injekční lahvičky s buněčnou složkou
CD8+. Před natažením požadovaného objemu do stříkačky štítky s označením pro buněčnou složku CD8 + na stříkačku • Postup zopakujte pro buněčnou složku CD4+.
Poznámka: Je důležité ověřit, že objem natažený pro každou buněčnou složku odpovídá
objemu uvedenému v příslušném propouštěcím certifikátu infuze
Natažení požadovaného objemu buněk z každé injekční lahvičky do samostatné stříkačky je třeba
provádět podle následujících pokynů:
1. Rozmrazenou injekční lahvičku buněčný přípravek promíchal. Objeví-li se jakékoliv shluky, pokračujte v obracení injekční
lahvičky
Injekční lahvička ve svislé poloze Injekční lahvička v obrácené poloze
2. Vizuálně překontrolujte případné poškození či netěsnosti rozmrazené injekčníobraťte se na společnost. Kapalina v injekčních lahvičkách má být lehce neprůhledná až
neprůhledná, bezbarvá až žlutá nebo hnědožlutá.
3.otřete tamponem s alkoholem. Před pokračováním nechejte uschnout na vzduchu.
POZNÁMKA: Absence polyaluminiové krytky nemá vliv na sterilitu injekční lahvičky.
4. Injekčnístraně injekční lahvičky bezprostředně nad filtrem k otevření odvzdušňovacího otvoru na
injekční lahvičce.
POZNÁMKA: Dávejte pozor na výběr správné trubičky s filtrem. Odstřihněte POUZE
trubičku s filtrem.
5. Přidržte jehlu 20a. Zasuňte jehlu do septa pod úhlem 45°- 60° za účelem propíchnutí septa portu.
b. Při zasunování jehly do injekční lahvičky postupně zvětšujte úhel jehly.
a b
ZDE ODSTŘIHNĚTE
FILTR
6.objem
7. Než budete pokračovat, pečlivě překontrolujte stříkačku, zda neobsahuje nečistoty. Pokud ano,
obraťte se na společnost.
8. Ověřte, že objem buněčné složky CD8+/ CD4+ odpovídá objemu uvedenému pro příslušnou
složku v propouštěcím certifikátu infuze
Po ověření objemu přidržte injekční lahvičku a stříkačku ve svislé poloze a oddělte stříkačku
/ jehlu od injekční lahvičky.
Opatrně oddělte jehlu od stříkačky a na stříkačku nasaďte ochranný kryt.
9. Držte injekčnítekutiny z injekční lahvičky.
10. Nespotřebovanou část přípravku Breyanzi zlikvidujte.
Podávání
Další informace o podání viz bod 4.2.
• Použijte injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml podání k propláchnutí všech hadiček infuzního setu před a po podání buněčné složky CD8+
nebo buněčné složky CD4+.
• Nejdříve podejte buněčnou složku CD8+. Celý objem buněčné složky CD8+ se podává
intravenózně rychlostí infuze přibližně 0,5 ml/min přes nejbližší port nebo rozdvojku.
• Je-li pro plnou dávku buněčné složky CD8+ zapotřebí více než jedna stříkačka, podejte objem
v každé stříkačce postupně bez jakékoli prodlevy mezi podáními obsahu stříkaček klinický důvod k pozdržení dávky, např. reakce na infuzipropláchněte hadičky injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml • Ihned po podání buněčné složky CD8+ podejte buněčnou složku CD4+ za použití stejných
kroků a rychlosti infuze, jaké jsou popsány pro buněčnou složku CD8+. Po podání buněčné
složky CD4+ propláchněte hadičky dostatečným množstvím injekčního roztoku chloridu
sodného o koncentraci 9 mg/ml katetru v celé délce. Doba aplikace infuze se bude lišit a obvykle bude kratší než 15 minut pro
každou složku.
Opatření, která je nutno učinit v případě náhodné expozice
• V případě náhodné expozice se musí dodržovat místní pokyny pro zacházení s biologickým
materiálem lidského původu. Pracovní povrchy a materiály, které potenciálně byly v kontaktu
s přípravkem Breyanzi, musí být dekontaminovány vhodným dezinfekčním prostředkem.
Opatření, která je nutno učinit při likvidaci léčivého přípravku
• S nepoužitým léčivým přípravkem a veškerým materiálem, který byl v kontaktu s přípravkem
Breyanzi a zlikvidovat jej v souladu s místními pokyny pro zacházení s biologickým odpadem lidského
původu.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/22/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 4. dubna
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK
A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce biologických léčivých látek
Juno Therapeutics Inc.
1522 217th Pl. SE
Bothell
WA USA
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 3528 BD Utrecht
Nizozemsko
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik
Klíčové prvky:
Dostupnost tocilizumabu a kvalifikovanost místa podání prostřednictvím programu řízené distribuce
Držitel rozhodnutí o registaci zajistí, aby nemocnice a jejich přidružená centra vydávající přípravek
Breyanzi získaly kvalifikaci v souladu s odsouhlaseným programem řízené distribuce, a to následovně:
• zajistí v místě podání přípravku okamžitou dostupnost 1 dávky tocilizumabu na pacienta před
podáním infuze přípravku Breyanzi. Zdravotnické zařízení musí mít také zajištěnu
dostupnost další dávky tocilizumabu do 8 hodin od podání každé předchozí dávky. Zajistí, aby
ve výjimečném případě, kdy tocilizumab není dostupný kvůli nedostatku, který je zaevidován
v katalogu nedostatkových léčivých přípravků Evropské agentury pro léčivé přípravky, byly na
pracovišti k dispozici jiné vhodné alternativy k léčbě CRS než tocilizumab.
• zdravotničtí pracovníci
Edukační program
Před uvedením přípravku Breyanzi na trh v každém členském státě musí držitel rozhodnutí o registraci
autoritou.
Edukační program pro zdravotnické pracovníky
Všichni zdravotničtí pracovníci a podávat přípravek Breyanzi, obdrží příručku pro zdravotnické pracovníky, která bude obsahovat
informace o:
- identifikaci CRS a závažných neurologických nežádoucích účincích,
- zvládání CRS a závažných neurologických nežádoucích účinků,
- náležitém sledování CRS a závažných neurologických nežádoucích účinků,
- poskytnutí veškerých relevantních informací pacientům,
- nutnosti zajištění okamžité dostupnosti 1 dávky tocilizumabu na pacienta před podáním infuze
přípravku Breyanzi v místě podání. Zdravotnické zařízení musí mít zajištěnu dostupnost další
dávky tocilizumabu do 8 hodin od podání každé předchozí dávky. Ve výjimečném případě, kdy
tocilizumab není dostupný kvůli nedostatku, který je zaevidován v katalogu nedostatkových
léčivých přípravků Evropské agentury pro léčivé přípravky, musí být zajištěno, aby na pracovišti
byly k dispozici jiné vhodné alternativy k léčbě CRS než tocilizumab.
- kontaktních údajích pro testování vzorku nádoru po rozvoji sekundární malignity s původem
z T-lymfocytů,
- poskytnout informace o studii dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti a významu zapojení se do
takové studie,
- nutnosti odpovídajícího a správného hlášení nežádoucích účinků,
- zajištění poskytnutí podrobných pokynů k procesu rozmrazování.
Edukační program pro pacienty
Všichni pacienti, jimž bude přípravek Breyanzi podáván, obdrží kartu pacienta, na níž budou uvedeny
následující základní informace:
- rizika CRS a závažné neurologické nežádoucí účinky související s přípravkem Breyanzi;
- nutnost neprodleně hlásit příznaky možného CRS a neurotoxicity svému ošetřujícímu lékaři;
- nutnost zůstat v blízkosti místa, kde jim byl podán přípravek Breyanzi, po dobu
alespoň 4 týdnů po infuzi přípravku Breyanzi;
- nutnost mít u sebe neustále kartu pacienta;
- připomenutí pacientům, aby ukázali kartu pacienta všem HCP, a to i v případě akutních stavů,
a zprávu pro HCP, že pacientje léčen přípravkem Breyanzi;
- pole pro záznam kontaktních údajů ošetřujícího lékaře a číslo šarže.
• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:
Popis Termín splnění
Aby bylo možné důkladněji posoudit konzistenci kvality
přípravku a klinických výsledků, předloží držitel rozhodnutí
o registraci analýzu šarží a související údaje o klinické
bezpečnosti a účinnosti z alespoň třiceti přípravku Breyanzi použitých k léčbě pacientů zařazených do
neintervenční studie založené na sekundárním využití údajů ze
stávajících registrů podle odsouhlaseného protokolu. Na základě
těchto údajů má držitel rozhodnutí o registraci rovněž poskytnout
vyhodnocení potřeby revize specifikací hotového přípravku.
Průběžné zprávy mají být předloženy přibližně po 15 šaržích
a jakékoliv významné odchylky od přepokládaných výsledků mají
být okamžitě hlášeny.
3 U$ E å Q p S H G N O i G i Q \ s RMP.
Závěrečná zpráva do
31. prosince Neintervenční poregistrační studie bezpečnosti možné důkladněji charakterizovat dlouhodobou bezpečnost
a účinnost přípravku Breyanzi ve schválených indikacích,
provede držitel rozhodnutí o registraci prospektivní studii
založenou na údajích z registru a předloží její výsledky podle
schváleného protokolu.
3 U$ E å Q p S H G N O i G i Q \ s RMP.
Závěrečná
zpráva: þ W Y U W O H W t
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNĚJŠÍ KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Breyanzi 1,1-70 × 106 buněk/ml / 1,1-70 × 106 buněk/ml infuzní disperze
lisocabtagenum maraleucelum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Autologní lidské T-lymfocyty geneticky modifikované lentivirovým vektorem kódujícím anti-CDchimérický antigenní receptor 1,1-70 × 106 CAR+ životaschopných T-lymfocytů/ml v každé buněčné složce.
Tento léčivý přípravek obsahuje buňky lidského původu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Další složky: Cryostor draselný, chlorid hořečnatý, lidský albumin, racemický tryptofan, kyselina oktanová, voda pro injekci.
Více informací viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Infuzní disperze
Obsahuje 1–4 injekční lahvičky buněčné složky CD8+ a 1–4 injekční lahvičky buněčné složky CD4+.
Obsah: 4,6 ml buněčné disperze / injekční lahvička.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání.
Neozařujte.
NEPOUŽÍVEJTE leukodepleční filtr.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci a propouštěcí certifikát infuze.
POZOR! Před infuzí potvrďte totožnost pacienta.
Nejdříve podávejte buněčnou složku CD8+.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Pouze autologní použití.
8. POUŽITELNOST
Buněčná složka
CD8+
Buněčná složka CD4+
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte a přepravujte zmrazené v plynné fázi kapalného dusíku Po rozmrazení znovu nezmrazujte.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky.
Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními pokyny pro
zacházení s biologickým odpadem lidského původu.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/22/
13. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Ověření totožnosti pacienta
SEC:
Jméno:
Příjmení:
Datum narození pacienta:
JOIN:
Aph ID/DIN:
Buněčná složka
CD8+
Buněčná složka CD4+
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Neuplatňuje se.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Neuplatňuje se.
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍ KRABIČCE
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Breyanzi 1,1-70 × 106 buněk/ml / 1,1-70 × 106 buněk/ml infuzní disperze
lisocabtagenum maraleucelum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Autologní lidské T-lymfocyty geneticky modifikované lentivirovým vektorem CD19 chimérický antigenní receptor Buněčná složka CD8+
Injekční lahvička obsahuje 5,1-322 × 106 CAR+ životaschopných T-lymfocytů ve 4,6 ml
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Další složky: Cryostor draselný, chlorid hořečnatý, lidský albumin, racemický tryptofan, kyselina oktanová, voda pro injekci.
Více informací viz vnější krabička a příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Infuzní disperze
1–4 injekční lahvičky s CAR+ životaschopnými T-lymfocyty Obsah: 4,6 ml buněčná disperze/ injekční lahvička.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání.
Neozařujte.
NEPOUŽÍVEJTE leukodepleční filtr.
Před použitím si přečtěte vnější krabičku, propouštěcí certifikát infuze a příbalovou informaci.
1. Nejdříve podejte CD8+
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Pouze autologní použití
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte a přepravujte zmrazené v plynné fázi kapalného dusíku Po rozmrazení znovu nezmrazujte.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být
zlikvidován v souladu s místními předpisy pro zacházení s biologickým odpadem lidského původu.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/22/
13. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Ověření totožnosti pacienta:
Jméno:
Příjmení:
Datum narození pacienta:
JOIN:
Aph ID/DIN:
Lot:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Neuplatňuje se.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Neuplatňuje se.
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍ KRABIČCE
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Breyanzi 1,1-70 × 106 buněk/ml / 1,1-70 × 106 buněk/ml infuzní disperze
lisocabtagenum maraleucelum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Autologní lidské T-lymfocyty geneticky modifikované lentivirovým vektorem CD19 chimérický antigenní receptor Buněčná složka CD4+
Injekční lahvička obsahuje: 5,1-322 × 106 CAR+ životaschopných T-lymfocytů ve 4,6 ml
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Další složky: Cryostor draselný, chlorid hořečnatý, lidský albumin, racemický tryptofan, kyselina oktanová, voda pro injekci.
Více informací viz vnější krabička a příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Infuzní disperze
1–4 injekční lahvičky s CAR+ životaschopnými T-lymfocyty Obsah: 4,6 ml buněčná disperze/ injekční lahvička.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání.
Neozařujte.
NEPOUŽÍVEJTE leukodepleční filtr.
Před použitím si přečtěte vnější krabičku, propouštěcím certifikátu infuze a příbalovou informaci.
2. CD4+ podejte jako druhé
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Pouze autologní použití
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte a přepravujte zmrazené v plynné fázi kapalného dusíku Po rozmrazení znovu nezmrazujte.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být
zlikvidován v souladu s místními předpisy pro zacházení s biologickým odpadem lidského původu.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/22/
13. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Ověření totožnosti pacienta:
Jméno:
Příjmení:
Datum narození pacienta:
JOIN:
Aph ID/DIN:
Lot.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Neuplatňuje se – odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Neuplatňuje se.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Neuplatňuje se.
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA INJEKČNÍ LAHVIČCE
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Breyanzi 1,1-70 × 106 buněk/ml / 1,1-70 × 106 buněk/ml infuze
lisocabtagenum maraleucelum i.v.
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
1. CD8+ podejte jako první
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Ověření totožnosti pacienta:
Jméno:
Příjmení:
Datum narození pacienta:
JOIN:
Aph ID/DIN:
Lot:
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET JEDNOTEK
Buněčná složka CD8+ 5,1-322 × 106 buněk/4,6 ml
6. JINÉ
Pouze autologní použití
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA INJEKČNÍ LAHVIČCE
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Breyanzi 1,1-70 × 106 buněk/ml / 1,1-70 × 106 buněk/ml infuze
lisocabtagenum maraleucelum i.v.
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
2. CD4+ podejte jako druhé
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Ověření totožnosti pacienta:
Jméno:
Příjmení:
Datum narození pacienta:
JOIN:
Aph ID/DIN:
Lot:
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET JEDNOTEK
Buněčná složka CD4+ 5,1-322 × 106 buněk/4,6 ml.
6. JINÉ
Pouze autologní použití.
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA PROPOUŠTĚCÍM CERTIFIKÁTU INFUZE KE KAŽDÉ ZÁSILCE PRO JEDNOHO PACIENTA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Breyanzi 1,1-70 × 106 buněk/ml / 1,1-70 × 106 buněk/ml infuzní disperze
lisocabtagenum maraleucelum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Autologní lidské T-lymfocyty geneticky modifikované lentivirovým vektorem CD19 chimérický antigenní receptor CD4+ o síle 1,1-70 × 106 CAR+ životaschopných T-lymfocytů/ml v každé složce.
3. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET JEDNOTEK
Infuzní disperze
1–4 injekční lahvičky s CAR+ životaschopnými T-lymfocyty
Obsah: 4,6 ml buněčná disperze / injekční lahvička.
Buněčná složka CD8+
Buněčná složka CD4+
Injekční lahvička obsahuje 5,1-322 × 106 CAR+ životaschopných T-lymfocytů ve 4,6 ml
Dávka léčivého přípravku:
Úplné pokyny pro dávkování naleznete v informacích o přípravku. Postup pro ověření dávky je
uveden na konci tohoto propouštěcího certifikátu infuze
Dávka [variabilní pole] 휀Koncentrace
CAR+
životaschopných
T- O \ P I R F \ W$
[variabilní pole] × 106 CAR+ životaschopných T-lymfocytů/ml
Celkový objem
dávky
[variabilní pole]lahviček:
[variabilní pole]
Objem dávky
z jedné lahvičky
První injekční
lahvička
[variabilní
pole] ml
Třetí
injekční
lahvička
[variabilní pole]Druhá injekční
lahvička
[variabilní
pole] ml nebo ☒
neuplatní se
Čtvrtá
injekční
lahvička
[variabilní pole]Důležité: Použijte jednu stříkačku na injekčnípožadované dávky z
Štítek
Objemy infuze buněčné složky CD8+ na stříkačku a štítky stříkačky
Objemy infuze buněčné složky CD4+ na stříkačku a štítky stříkačky
Poznámka: Použijte jednu stříkačku na injekční lahvičku. Zajistěte, aby byl infuzí podán pouze
„objem požadované dávky z jedné injekční lahvičky“.
První stříkačka o objemu
[variabilní pole] ml
Přilepte štítek stříkačky #1 sCD8+ zde
Přilepte štítek stříkačky #1 s buněčnou složkou
CD4+ zde
Odlepte zde
Druhá stříkačka o objemu
[variabilní pole] ml NEBO ODSTRAŇTE
Přilepte štítek stříkačky #2 sCD8+ zde
Přilepte štítek stříkačky #2 s buněčnou složkou
CD4+ zde
Odlepte zde
Třetí stříkačka o objemu
[variabilní pole] ml NEBO ODSTRAŇTE
Přilepte štítek stříkačky #3 sCD8+ zde
Přilepte štítek stříkačky #3 s buněčnou složkou
CD4+ zde
Odlepte zde
Čtvrtá stříkačka o objemu
[variabilní pole] ml NEBO ODSTRAŇTE
Přilepte štítek stříkačky #4 sCD8+ zde
Přilepte štítek stříkačky #4 s buněčnou složkou
CD4+ zde
Odlepte zde
4. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte informace o přípravku.
Intravenózní podání.
Neozařujte.
NEPOUŽÍVEJTE leukodepleční filtr.
Před použitím si přečtěte text na vnější krabičce, propouštěcí certifikát infuze informaci.
5. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
ULOŽTE SI TENTO DOKUMENT A MĚJTE JEJ K DISPOZICI PŘI PŘÍPRAVĚ PŘÍPRAVKU
BREYANZI K PODÁNÍ
Máte-li jakékoliv pochybnosti nebo otázky, zavolejte:
Kopii tohoto formuláře založte do zdravotní dokumentace pacienta.
Pouze autologní použití.
6. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte a přepravujte zmrazené v plynné fázi kapalného dusíku Po rozmrazení znovu nezmrazujte.
7. POUŽITELNOST
Informace o přípravku
Výrobce:Datum výroby:Datum expirace:
8. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být
zlikvidován v souladu s místními předpisy pro zacházení s biologickým odpadem lidského původu.
9. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Informace o pacientovi
Jméno: Příjmení:
Datum narození: Lot:
JOIN: Aph ID/DIN:
SEC:
10. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
11. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/22/
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Breyanzi 1,1-70 × 106 buněk/ml / 1,1-70 × 106 buněk/ml infuzní disperze
lisocabtagenum maraleucelum [CAR-pozitivní]
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude podán tento přípravek,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Lékař Vám dá kartu pacienta. Pečlivě si ji přečtěte a postupujte podle pokynů, které jsou v ní
uvedeny.
• Vždy ukažte kartu pacienta lékaři nebo zdravotní sestře, když je navštívíte nebo když jdete do
nemocnice.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Breyanzi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Breyanzi podán
3. Jak se přípravek Breyanzi podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Breyanzi uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Breyanzi a k čemu se používá
Co je přípravek Breyanzi
Přípravek Breyanzi obsahuje léčivou látku lisokabtagen maraleucel, typ léčby zvaný „léčba geneticky
modifikovanými buňkami“.
Přípravek Breyanzi je vyroben z Vašich vlastních bílých krvinek. Výroba spočívá v tom, že je Vám
odebráno trochu krve, ze které jsou odděleny bílé krvinky. Ty jsou poté odeslány do laboratoře, kde
jsou upraveny tak, aby z nich mohl být vyroben přípravek Breyanzi.
K čemu se přípravek Breyanzi používá
Přípravek Breyanzi se používá k léčbě dospělých s typem nádoru krve zvaným lymfom, který
ovlivňuje Vaši lymfatickou tkáň a způsobuje, že se tvorba bílých krvinek vymkne kontrole. Přípravek
Breyanzi se používá k léčbě:
• difuzního velkobuněčného B-lymfomu,
• B-buněčného lymfomu vysokého stupně,
• primárního mediastinálního velkobuněčného B-lymfomu,
• folikulárního lymfomu stupně 3B.
Jak přípravek Breyanzi učinkuje
• Buňky v přípravku Breyanzi byly geneticky upraveny, aby rozpoznaly buňky lymfomu v těle.
• Jakmile jsou tyto buňky vráceny do Vašeho krevního oběhu, dokážou rozpoznat buňky lymfomu
a zaútočit na ně.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude podán přípravek Breyanzi
Přípravek Breyanzi Vám nesmí být podán:
• jestliže jste alergickýdomníváte, že můžete být alergický• jestliže nemůžete podstoupit léčbu zvanou lymfodepleční chemoterapie, která snižuje počet
bílých krvinek v krvi
Upozornění a opatření
Než Vám bude podán přípravek Breyanzi, informujte svého lékaře, jestliže:
• máte jakékoli potíže s plícemi nebo srdcem,
• máte nízký krevní tlak,
• máte infekci nebo jiná zánětlivá onemocnění; infekce bude léčena před tím, než Vám bude
podán přípravek Breyanzi,
• jste během posledních 4 měsíců podstoupilosoby, transplantované buňky mohou zaútočit na Vaše tělo způsobuje příznaky, jako je vyrážka, pocit na zvracení, zvracení, průjem a krev ve stolici,
• zaznamenáte zhoršení příznaků rakoviny; tyto příznaky zahrnují horečku, pocit slabosti, noční
pocení, náhlý úbytek tělesné hmotnosti,
• máte infekci způsobenou virem hepatitidy B nebo C imunodeficience • jste v posledních 6 týdnech absolvovalplánujete očkování. Více informací je uvedeno níže v části „Živé vakcíny“.
Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká lékařem, než Vám bude přípravek Breyanzi podán.
Testy a kontroly
Než Vám bude přípravek Breyanzi podán, Váš lékař:
• Vám vyšetří plíce, srdce a krevní tlak
• zkontroluje možné známky infekce; jakákoli infekce bude léčena dříve, než Vám bude podán
přípravek Breyanzi
• zkontroluje možné známky „reakce štěpu proti hostiteli“, ke které může dojít po transplantaci
kmenových buněk od jiné osoby
• zkontroluje Vám hladinu kyseliny močové v krvi a kolik máte v krvi rakovinných buněk. To
ukáže, zda je pravděpodobné, že se u Vás rozvine stav nazývaný syndrom nádorového rozpadu.
K prevenci tohoto onemocnění Vám mohou být podány léky.
• zkontroluje, zda se Vám rakovina zhoršuje
• zkontroluje, zda nemáte hepatitidu
Poté, co Vám byl přípravek Breyanzi podán
• Pokud se u Vás vyskytnou některé závažné nežádoucí účinky, musíte o nich ihned informovat
svého lékaře nebo zdravotní sestru, protože je možné, že budete potřebovat léčbu. Viz
bod 4 „Závažné nežádoucí účinky“.
• Lékař bude pravidelně kontrolovat krevní obraz, neboť může dojít ke snížení počtu krvinek.
• Zůstaňte v blízkosti zdravotnického zařízení, kde Vám byl podán přípravek Breyanzi, po dobu
alespoň 4 týdnů. Viz body 3 a 4.
• Nesmíte darovat krev, orgány, tkáně ani buňky k transplantaci.
Budete požádánporozumět dlouhodobým účinkům přípravku Breyanzi.
Děti a dospívající
Přípravek Breyanzi se nesmí podávat dětem a dospívajícím mladším 18 let.
Další léčivé přípravky a přípravek Breyanzi
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Informace o lécích, které Vám budou podány před podáním přípravku Breyanzi, viz bod 3.
Přípravky ovlivňující Váš imunitní systém
Než Vám bude podán přípravek Breyanzi, informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud
užíváte jakékoli léky, které oslabují imunitní systém, jako například:
• kortikosteroidy.
Tyto přípravky totiž mohou snižovat účinek přípravku Breyanzi.
Další léky k léčbě nádorového onemocnění
Některé léky k léčbě nádorových onemocnění mohou snižovat účinek přípravku Breyanzi. Váš lékař
zváží, pokud budete potřebovat další léčbu nádorového onemocnění.
Živé vakcíny
Nesmíte podstoupit očkování určitými vakcínami zvanými živé vakcíny:
• během 6 týdnů před absolvováním krátkého cyklu chemoterapie chemoterapie• během léčby přípravkem Breyanzi,
• po léčbě během zotavování Vašeho imunitního systému.
Pokud potřebujete jakékoli očkování, poraďte se svým lékařem.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než dostanete tento přípravek nebo než podstoupíte lymfodepleční
chemoterapii. Účinky přípravku Breyanzi u těhotných nebo kojících žen nejsou známy a přípravek by
mohl poškodit Vaše nenarozené nebo kojené dítě.
• Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná a byla jste léčena přípravkem
Breyanzi, ihned se poraďte se svým lékařem.
• Před zahájením léčby Vám bude proveden těhotenský test. Přípravek Breyanzi se smí podat
pouze v případě, že výsledek testu prokáže, že nejste těhotná.
Poraďte se se svým lékařem o tom, zda je nutné, abyste používala antikoncepci.
Pokud Vám byl podán přípravek Breyanzi, poraďte se o těhotenství se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Po dobu alespoň 8 týdnů po léčbě neřiďte, neobsluhujte stroje a neúčastněte se aktivit, které vyžadují
Vaši plnou pozornost. Přípravek Breyanzi u Vás může vyvolat ospalost, snižovat pozornost a vést ke
zmatenosti a epileptickým záchvatům.
Přípravek Breyanzi obsahuje sodík, draslík a dimethylsulfoxid Tento léčivý přípravek obsahuje až 12,5 mg sodíku lahvičce. To odpovídá 0,6 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro
dospělého. V jedné dávce může být podáno až 8 injekčních lahviček tohoto léčivého přípravku; taková
dávka obsahuje celkem 100 mg sodíku neboli 5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku
pro dospělého.
Tento léčivý přípravek obsahuje až 0,2 mmol obsah draslíku v úvahu, pokud Vám dobře nefungují ledviny nebo pokud jste na dietě s nízkým
obsahem draslíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje také DMSO, který může způsobit závažné hypersenzitivní reakce.
3. Jak se přípravek Breyanzi podává
Karta pacienta
• Váš lékař Vám předá kartu pacienta. Důkladně si ji přečtěte a postupujte podle pokynů, které
jsou na ní uvedeny.
• Kartu pacienta vždy ukažte lékaři nebo zdravotní sestře, když je navštívíte, nebo když jdete do
nemocnice.
Poskytnutí vzorku krve k výrobě přípravku Breyanzi z Vašich bílých krvinek
Přípravek Breyanzi se vyrábí z Vašich vlastních bílých krvinek.
• Lékař Vám odebere trochu krve pomocí hadičky oddělena část bílých krvinek. Zbytek krve se vrátí do Vašeho těla. Tento proces se nazývá
„leukaferéza“ a může trvat 3 až 6 hodin. Tento proces může být nutné opakovat.
• Poté budou bílé krvinky odeslány k výrobě přípravku Breyanzi.
Další léčivé přípravky, které Vám budou podány před podáním přípravku Breyanzi
• Několik dní předtím, než Vám bude podán přípravek Breyanzi, absolvujete krátký cyklus
chemoterapie. Tímto procesem se odstraní zbývající bílé krvinky.
• Krátce před podáním přípravku Breyanzi Vám bude podán paracetamol a antihistaminikum. Ty
se používají ke snížení rizika infuzních reakcí a horečky.
Jak se přípravek Breyanzi podává
• Lékař zkontroluje, zda identifikační údaje pacienta na štítku přípravku odpovídají Vašim
údajům, čímž ověří, že byl přípravek Breyanzi připraven z Vaší krve
• Přípravek Breyanzi se podává infuzí • Podány Vám budou infuze CD8 pozitivních buněk, následované ihned infuzemi CDpozitivních buněk. Délka infuzí se bude lišit, obvykle ale bude kratší než 15 minut u každého ze
uvedených typů buněk.
Po podání přípravku Breyanzi
• Zůstaňte v blízkosti zdravotnického zařízení, kde Vám byl podán přípravek Breyanzi, po dobu
alespoň 4 týdnů.
• Během prvního týdne po léčbě budete muset 2 až 3krát navštívit zdravotnické zařízení, aby
lékař mohl zkontrolovat, zda je u Vás léčba účinná – a aby byla zajištěna pomoc v případě
jakýchkoli nežádoucích účinků. Viz body 2 a 4.
Pokud zmeškáte návštěvu lékaře
Co nejdříve kontaktujte svého lékaře nebo zdravotnické zařízení a domluvte se na termínu další
návštěvy.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Závažné nežádoucí účinky
Pokud se po podání přípravku Breyanzi projeví některý z následujících nežádoucích účinků, ihned
informujte svého lékaře:
• horečka, zimnice nebo třes, pocit únavy, rychlý nebo npravidelný tlukot srdce, točení hlavy
a dušnost – tyto projevy mohou být známkami závažného problému zvaného syndrom
z uvolnění cytokinů.
• zmatenost, snížená bdělost pocit úzkosti, závrať a bolest hlavy – tyto projevy mohou být známkami problémů s nervovým
systémem,
• pocit tepla, horečka, zimnice nebo třesavka – tyto projevy mohou být známkami infekce.
Infekce může být způsobena:
- nízkými hladinami bílých krvinek, které pomáhají v boji proti infekcím, nebo
- nízkými hladinami protilátek nazývaných „imunoglobuliny“.
• pocit velké únavy nebo slabosti a dušnost – tyto projevy mohou být známkami nízkých hladin
červených krvinek • snadnější krvácení nebo tvorba podlitin – tyto projevy mohou být známkami nízkých hladin
krevních buněk známých jako krevní destičky.
Pokud po podání přípravku Breyanzi zaznamenáte některý z výše uvedených nežádoucích účinků,
ihned informujte svého lékaře, jelikož můžete potřebovat urgentní lékařské ošetření.
Další možné nežádoucí účinky
Velmi časté: mohou postihovat více než 1 z 10 osob
• potíže se spánkem
• nízký krevní tlak, který se projevuje známkami jako jsou závrať, mdloby nebo změny vidění
• kašel
• pocit na zvracení nebo zvracení
• průjem nebo zácpa
• bolest žaludku
• otoky kotníků, paží, nohou a obličeje.
Časté: mohou postihovat až 1 z 10 osob
• problémy s rovnováhou nebo chůzí
• vysoký krevní tlak, který se může projevovat velmi silnými bolestmi hlavy, pocením nebo
problémy se spánkem
• změny vidění
• změny chuti
• mozková mrtvice nebo malá mozková mrtvice
• necitlivost a brnění v nohou nebo rukou
• křeče nebo epileptické záchvaty
• krevní sraženiny nebo problémy se srážením krve
• krvácení do střev
• vylučování menšího objemu moči
• reakce na infuzi - například pocit závratě, horečka a dušnost
• nízká hladina fosfátů v krvi
• nízká hladina kyslíku v krvi
• vyrážka.
Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob
• rychlý rozpad nádorových buněk, který vede k uvolňování toxických odpadních látek do krve,
jehož známkou může být tmavá moč s příznaky jako pocit na zvracení nebo bolest na straně
žaludku
• těžké zánětlivé onemocnění – příznaky mohou zahrnovat horečku, vyrážku, zvětšení jater,
sleziny a lymfatických uzlin
• srdeční slabost způsobující dušnost a otok kotníků
• tekutina v okolí plic
• slabost obličejových svalů
• otok mozku.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Breyanzi uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičkách a na štítku
injekční lahvičky za „EXP“.
Uchovávejte zmrazené v plynné fázi kapalného dusíku
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Breyanzi obsahuje
• Léčivou látkou je lisocabtagenum maraleucelum. Jedna 4,6ml injekční lahvička obsahuje
disperzi CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů buněčná složka CD4-pozitivníT-lymfocytů v každé buněčné složce. Může jít až o 4 injekční lahvičky s buněčnými složkami
CD8-pozitivní nebo CD4-pozitivní, v závislosti na koncentraci hluboce zmraženého léku.
• Dalšími složkami neboli DMSOchlorid hořečnatý, lidský albumin, racemický tryptofan, kyselina oktanová, voda pro injekci.
Viz bod 2, „Přípravek Breyanzi obsahuje sodík, draslík a dimethylsulfoxid
Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované lidské krevní buňky.
Jak přípravek Breyanzi vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Breyanzi je buněčná infuzní disperze. Dodává se v injekčních lahvičkách s mírně
neprůhlednou až neprůhlednou, bezbarvou až žlutou nebo hnědavě žlutou disperzí. Každá injekční
lahvička obsahuje 4,6 ml disperze složky CD8 pozitivních buněk nebo složky CD4 pozitivních buněk.
Držitel rozhodnutí o registraci
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko
Výrobce
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 3528 BD Utrecht
Nizozemsko
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Přípravek Breyanzi musí být v rámci zařízení přepravován v uzavřených, nerozbitných, nepropustných
nádobách.
Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Zdravotničtí pracovníci, kteří zacházejí
s přípravkem Breyanzi, musí přijmout vhodná opatření očí
Příprava před podáním
Před rozmrazením injekčních lahviček
• Ověřte totožnost pacienta a identifikační údaje pacienta uvedené na přepravním obalu.
• Přípravek Breyanzi je složen z CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů, které jsou
připraveny jako samostatné buněčné složky CD8+ a CD4+; ke každé buněčné složce je
k dispozici samostatný propouštěcí certifikát infuze přepravního obaluobjemu buněčných složek CD8+ a CD4+ • Předem potvrďte čas infuze a přizpůsobte čas zahájení rozmrazování přípravku Breyanzi tak,
aby byl k dispozici pro infuzi, až bude připraven pacient.
Poznámka: Po vyjmutí injekčních lahviček s CAR-pozitivními životaschopnými T-lymfocyty
a buňky podány do 2 hodin.
Rozmrazení injekčních lahviček
• Ověřte totožnost pacienta a identifikační údaje pacienta uvedené na vnější krabičce
a propouštěcím certifikátu infuze • Vyjměte krabičku s buněčnou složkou CD8+ a krabičku s buněčnou složkou CD4+ z vnější
krabičky.
• Otevřete každou vnitřní krabičku a vizuálně překontrolujte případné poškození injekční
lahvičky • Opatrně vyjměte injekční lahvičky z krabiček, umístěte injekční lahvičky na ochrannou
podložku a nechejte rozmrazit při pokojové teplotě. Všechny injekční lahvičky rozmrazujte
současně. Dbejte na to, aby buněčné složky CD8+ a CD4+ zůstaly oddělené.
Příprava dávky
• Pro každou složku může být pro podání dávky zapotřebí i více než jedna injekční lahvička
s buněčnými složkami CD8+ a CD4+ v závislosti na koncentraci CAR-pozitivních
životaschopných T-lymfocytů. Pro každou injekční lahvičku s buněčnými složkami CD8+ nebo
CD4+ je třeba použít samostatnou stříkačku.
Poznámka: Natahovaný a vstřikovaný objem se může u jednotlivých složek lišit.
• Jedna 5 ml injekční lahvička obsahuje celkový extrahovatelný objem 4,6 ml buněčných složek
CD8+ nebo CD4+ T-lymfocytů. Certifikát RfIC pro každou složku udává objem který má být natažen do každé stříkačky. K natažení uvedeného objemu z každé injekční
lahvičky použijte vždy nejmenší potřebnou stříkačku se špičkou luer-lock Stříkačka 5ml se nemá používat pro objemy menší než 3 ml.
• Nejdříve si připravte stříkačku identifikační údaje pacienta uvedené na štítku stříkačky s buněčnou složkou CD8+ odpovídají
identifikačním údajům pacienta uvedeným na štítku injekční lahvičky s buněčnou složkou
CD8+. Před natažením požadovaného objemu do stříkačky štítky s označením pro buněčnou složku CD8 + na stříkačku • Postup zopakujte pro buněčnou složku CD4+.
Poznámka: Je důležité ověřit, že objem natažený pro každou buněčnou složku odpovídá
objemu uvedenému v příslušeném propouštěcím certifikátu infuze
Natažení požadovaného objemu buněk z každé injekční lahvičky do samostatné stříkačky je třeba
provádět podle následujících pokynů:
1. Rozmrazenou injekční lahvičku buněčný přípravek promíchal. Objeví-li se jakékoliv shluky, pokračujte v obracení injekční
lahvičky
Injekční lahvička ve svislé poloze Injekční lahvička v obrácené poloze
2. Vizuálně překontrolujte případné poškození či netěsnosti rozmrazené injekčníobraťte se na společnost. Kapalina v injekčních lahvičkách má být lehce neprůhledná až
neprůhledná, bezbarvá až žlutá nebo hnědožlutá.
2 G V W U D W H R W H W H
POZNÁMKA: Absence polyaluminiové krytky nemá vliv na sterilitu injekční lahvičky.
4.straně injekční lahvičky bezprostředně nad filtrem k otevření odvzdušňovacího otvoru na
injekční lahvičce.
POZNÁMKA: Dávejte pozor na výběr správné trubičky s filtrem. Odstřihněte POUZE
trubičku s filtrem.
5. Přidržte jehlu 20a. Zasuňte jehlu do septa pod úhlem 45°–- 60° za účelem propíchnutí septa portu.
b. Při zasunování jehly do injekční lahvičky postupně zvětšujte úhel jehly.
a b
6. BEZ nasávání vzduchu do stříkačky pomalu natáhněte požadovaný
objem
7. Než budete pokračovat, pečlivě překontrolujte stříkačku, zda neobsahuje nečistoty. Pokud ano,
obraťte se na společnost.
8. Ověřte, že objem buněčné složky CD8+/CD4+ odpovídá objemu uvedenému pro příslušnou
složku v propouštěcím certifikátu infuze
Po ověření objemu přidržte injekční lahvičku a stříkačku ve svislé poloze a oddělte stříkačku /
jehlu od injekční lahvičky.
Opatrně oddělte jehlu od stříkačky a na stříkačku nasaďte ochranný kryt.
ZDE ODSTŘIHNĚTE
FILTR
9.tekutiny z injekční lahvičky.
10. Nespotřebovanou část přípravku Breyanzi zlikvidujte.
Podávání
• NEPOUŽÍVEJTE leukodepleční filtr.
• Ujistěte se, že jsou před podáním infuze a během období zotavování k dispozici tocilizumab
a pohotovostní vybavení. Ve výjimečném případě, kdy tocilizumab není dostupný kvůli
nedostatku, který je zaevidován v katalogu nedostatkových léčivých přípravků Evropské
agentury pro léčivé přípravky, musí být zajištěno, aby na pracovišti byly k dispozici jiné vhodné
alternativy k léčbě CRS než tocilizumab.
• Potvrďte, že totožnost pacienta odpovídá identifikačním údajům pacienta na štítku stříkačky
dodávaném na příslušném certifikátu RfIC.
• Po natažení přípravku Breyanzi do stříkaček přípravek podejte co nejdříve. Celková doba od
vyjmutí přípravku Breyanzi z mrazicí skladovací jednotky do podání pacientovi nesmí
přesáhnout 2 hodiny.
• Před a po podání buněčné složky CD8+ nebo buněčné složky CD4+ propláchněte hadičky
injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml • Nejdříve podejte buněčnou složku CD8+. Celý objem buněčné složky CD8+ se podává
intravenózně rychlostí infuze přibližně 0,5 ml/min přes nejbližší port nebo rozdvojku.
• Je-li pro plnou dávku buněčné složky CD8+ zapotřebí více než jedna stříkačka, podejte objem
v každé stříkačce postupně bez jakékoli prodlevy mezi podáními obsahu stříkaček klinický důvod k pozdržení dávky, např. reakce na infuzipropláchněte hadičky injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml • Ihned po podání buněčné složky CD8+ podejte buněčnou složku CD4+ za použití stejných
kroků a rychlosti infuze, jaké jsou popsány pro buněčnou složku CD8+. Po podání buněčné
složky CD4+ propláchněte hadičky dostatečným množstvím injekčního roztoku chloridu
sodného o koncentraci 9 mg/ml katetru v celé délce. Doba aplikace infuze se bude lišit a obvykle bude kratší než 15 minut pro
každou složku.
Opatření, která je nutno učinit v případě náhodné expozice
V případě náhodné expozice se musí dodržovat místní pokyny pro zacházení s biologickým
materiálem lidského původu. Pracovní povrchy a materiály, které potenciálně byly v kontaktu
s přípravkem Breyanzi, musí být dekontaminovány vhodným dezinfekčním prostředkem.
Opatření, která je nutno učinit při likvidaci léčivého přípravku
S nepoužitým léčivým přípravkem a veškerým materiálem, který byl v kontaktu s přípravkem
Breyanzi a zlikvidovat jej v souladu s místními pokyny pro zacházení s biologickým odpadem lidského původu.
Breyanzi Obalová informace
Letak nebyl nalezenVíce o léku Breyanzi
Breyanzi souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Breyanzi
Ostatní nejvíce nakupují
|
Skladem | Doprava od 79 Kč 505 Kč |
|
Skladem | Doprava od 79 Kč 19 Kč |
