AMESOS - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Amesos 10 mg/5 mg tablety
Amesos 20 mg/10 mg tablety
Amesos 20 mg/5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Amesos 10 mg/5 mg tablety:
Jedna tableta obsahuje lisinoprilum 10 mg (jako lisinoprilum dihydricum) a amlodipinum 5 mg (jako
amlodipini besilas).

Amesos 20 mg/10 mg tablety:
Jedna tableta obsahuje lisinoprilum 20 mg (jako lisinoprilum dihydricum) a amlodipinum 10 mg (jako
amlodipini besilas).

Amesos 20 mg/5 mg tablety:
Jedna tableta obsahuje lisinoprilum 20 mg (jako lisinoprilum dihydricum) a amlodipinum 5 mg (jako
amlodipini besilas).

Pomocná látka se známým účinkem: sodík
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Amesos 10 mg/5 mg tablety:
Bílá až téměř bílá, kulatá, plochá tableta se zkoseným okrajem, s půlicí rýhou na jedné straně a
vyraženým „A+L“ na druhé straně. Průměr přibližně 8 mm.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné
dávky.

Amesos 20 mg/10 mg tablety:
Bílá až téměř bílá, kulatá, bikonvexní tableta s vyraženým „CF3“ na jedné straně, druhá strana bez
vyražení. Průměr přibližně 11 mm.

Amesos 20 mg/5 mg tablety:
Bílá až téměř bílá, kulatá, bikonvexní tableta s vyraženým „CF2“ na jedné straně, druhá strana bez
vyražení. Průměr 11 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze u dospělých.
Přípravek Amesos je indikovaný jako substituční léčba u těch dospělých pacientů, kde je krevní tlak
přiměřeně kontrolován lisinoprilem a amlodipinem v dávkách odpovídajících obsahu léčivých látek
v přípravku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka je jedna tableta denně. Maximální denní dávka je jedna tableta denně.
Obecně nejsou přípravky s fixní kombinací vhodné pro iniciální léčbu.
Přípravek Amesos je indikovaný pouze u pacientů, u nichž byla optimální udržovací dávka lisinoprilu
a amlodipinu stanovena v případě přípravku Amesos 10 mg/5 mg tablety na 10 mg lisinoprilu a 5 mg
amlodipinu, v případě přípravku Amesos 20 mg/10 mg tablety na 20 mg lisinoprilu a 10 mg
amlodipinu a v případě přípravku Amesos 20 mg/5 mg tablety na 20 mg lisinoprilu a 5 mg
amlodipinu.
Pokud je třeba upravit dávku, je možné uvažovat o titraci dávek jednotlivých složek.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
Ke stanovení optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poškozením ledvin je nutná
individuální titrace jednotlivými složkami lisinoprilem a amlodipinem. V průběhu léčby přípravkem
Amesos je třeba pravidelně sledovat renální funkce, hladiny draslíku a sodíku. V případě zhoršení
renálních funkcí se užívání přípravku Amesos musí přerušit a nahradit jednotlivými složkami
v přiměřených dávkách. Amlodipin není dialyzovatelný.
Porucha funkce jater
Dávkovací doporučení nebylo u pacientů s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater
stanoveno; proto musí být výběr dávky opatrný a musí začínat na spodní hranici dávkovacího rozmezí
(viz body 4.4 a 5.2). Pro nalezení optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce
jater musí být tito pacienti individuálně titrováni za použití volné kombinace lisinoprilu a amlodipinu.
Farmakokinetika amlodipinu u závažné poruchy funkce jater nebyla studována. Léčbu amlodipinem u
pacientů se závažnou poruchou funkce jater je třeba začínat nejnižší dávkou a tuto pomalu titrovat.

Pediatrická populace (< 18 let)

Bezpečnost a účinnost přípravku Amesos u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena.

Starší pacienti (> 65 let)
Starší pacienty je třeba léčit s opatrností.
V klinických studiích nebyla žádná změna účinnosti nebo bezpečnosti amlodipinu nebo lisinoprilu
závislá na věku. Ke stanovení optimální udržovací dávky u starších pacientů je třeba použít
individuální titraci volné kombinace lisinoprilu a amlodipinu.

Způsob podání
Perorální podání.
Vzhledem k tomu, že potrava neovlivňuje absorpci přípravku, lze přípravek Amesos užívat bez ohledu
na jídlo, tj. před jídlem, během jídla nebo po jídle.

4.3 Kontraindikace

Vztahující se k lisinoprilu:
- Hypersenzitivita na lisinopril nebo jakýkoli jiný inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu
(ACE).
- Anamnéza angioneurotického edému ve spojení s předchozí terapií inhibitory ACE.
- Hereditární nebo idiopatický angioneurotický edém.
- 2. a 3. trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Souběžné užívání přípravku Amesos s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body
4.5 a 5.1).
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Přípravek Amesos nesmí být nasazen dříve než hodin po poslední dávce sakubitrilu / valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).

Vztahující se k amlodipinu:
- Hypersenzitivita na amlodipin nebo jakýkoli jiné deriváty dihydropyridinu.
- Těžká hypotenze.
- Šok (včetně kardiogenního šoku).
- Obstrukce levokomorového odtoku (např. aortální stenóza vysokého stupně).
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

Vztahující se k přípravku Amesos:
Všechny výše uvedené kontraindikace vztahující se k jednotlivým složkám se vztahují také k fixní
kombinaci přípravku Amesos.
- Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všechna upozornění vztahující se k jednotlivým složkám uvedená detailně níže se vztahují také k fixní
kombinaci přípravku Amesos.

Vztahující se k lisinoprilu
Symptomatická hypotenze
Symptomatická hypotenze byla u nekomplikovaných hypertoniků pozorována vzácně. U
hypertonických pacientů užívajících lisinopril nastává hypotenze s větší pravděpodobností, pokud je
pacient v objemové depleci, např. při diuretické terapii, dietním omezení soli, dialýze, zvracení nebo
průjmu nebo při závažné na reninu závislé hypertenzi (viz body 4.5 a 4.8). Symptomatická hypotenze
byla pozorována u pacientů se srdečním selháním s přidruženou renální insuficiencí nebo bez ní.
Pravděpodobněji nastává u pacientů se závažnějším stupněm srdečního selhání, při užití vysokých
dávek kličkových diuretik, hyponatremii nebo při poruše funkce ledvin. U pacientů se zvýšeným
rizikem vzniku symptomatické hypotenze by měla být počáteční terapie a změna dávky pečlivě
monitorovány. Stejný postup je doporučen u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo
cerebrovaskulárním onemocněním, u kterých by nadměrný pokles krevního tlaku mohl mít za
následek infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.
Jestliže nastane hypotenze, pacient by měl být uložen do polohy naznak, a pokud je to nutné, měla by
být aplikována intravenózní infúze fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní reakce není
kontraindikací pro další dávky, které mohou být obvykle podány bez obtíží, pokud již došlo k
vzestupu krevního tlaku po zvýšení objemu.
U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může po
podání lisinoprilu dojít k dalšímu poklesu systémového krevního tlaku. Tento účinek lze očekávat a
není obvykle důvodem k přerušení léčby. Pokud se hypotenze stane symptomatickou, může být
nezbytné redukovat dávku nebo lisinopril vysadit.
Hypotenze při akutním infarktu myokardu
Léčba lisinoprilem nesmí být zahájena u pacientů s akutním infarktem myokardu, u kterých je riziko
dalšího vážného zhoršení hemodynamiky po léčbě vazodilatancii. Jsou to pacienti se systolickým
krevním tlakem 100 mm Hg nebo nižším nebo v kardiogenním šoku. Během prvních tří dnů po
infarktu myokardu by měla být dávka snížena, pokud je systolický krevní tlak 120 mm Hg nebo nižší.
Udržovací dávka lisinoprilu by měla být snížena na 5 mg nebo přechodně až na 2,5 mg, pokud je
systolický krevní tlak 100 mm Hg nebo nižší. Pokud hypotenze přetrvává (systolický krevní tlak nižší
než 90 mm Hg déle než 1 hodinu), pak by měl být lisinopril vysazen.
Aortální a mitrální stenóza/ hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako u všech ACE inhibitorů vyžaduje i podávání lisinoprilu pacientům s mitrální stenózou a
obstrukcí výtokové části levé komory, jako je aortální stenóza nebo hypertrofická kardiomyopatie,
opatrnost.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) musí být počáteční dávka
lisinoprilu přizpůsobena clearance kreatininu pacienta a jeho odpovědi na léčbu. K běžné lékařské
praxi u těchto pacientů patří rutinní monitorování hladin draslíku a kreatininu.
U pacientů se srdečním selháním může vést hypotenze následující po zahájení léčby ACE inhibitory k
dalšímu zhoršení renálních funkcí. V této situaci bylo hlášeno akutní renální selhání, obvykle
reverzibilní.
U některých pacientů s oboustrannou stenózou renálních tepen nebo stenózou arterie solitární ledviny,
kteří byli léčeni inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, byl pozorován vzestup močoviny v
krvi a sérového kreatininu, obvykle reverzibilní po přerušení terapie. To je zvláště pravděpodobné u
pacientů s renální insuficiencí. Pokud je přítomna i renovaskulární hypertenze, existuje zvýšené riziko
závažné hypotenze a renální insuficience. U těchto pacientů musí být léčba započata nízkými dávkami
a pečlivou titrací dávkování pod důsledným lékařským dohledem. Jelikož léčba diuretiky může být
napomáhajícím faktorem zmíněných komplikací, léčba diuretiky musí být přerušena a renální funkce
musí být během prvních týdnů léčby lisinoprilem monitorovány.
U některých hypertenzních pacientů bez předchozího zjevného renovaskulárního onemocnění došlo k
vzestupu močoviny v krvi a sérového kreatininu, obvykle mírnému a přechodnému, zvláště pokud byl
lisinopril podán současně s diuretiky. Toto je pravděpodobnější u pacientů s již existujícím renálním
poškozením. Může být třeba zredukovat dávku a/nebo vysadit diuretikum a/nebo lisinopril.
V případě akutního infarktu myokardu nesmí být započata léčba lisinoprilem u pacientů s prokázanou
renální dysfunkcí definovanou hodnotami sérového kreatininu překračujícími 177 mol/l a/nebo
proteinurií převyšující 500 mg/24 hod. Pokud se renální dysfunkce rozvine během léčby lisinoprilem
(sérová koncentrace kreatininu převyšuje 265 mol/l nebo dojde ke zdvojnásobení hodnoty naměřené
před léčbou), pak by se mělo zvážit vysazení lisinoprilu.
Hypersenzitivita, angioedém
Angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka, glotis a/nebo laryngu byl vzácně hlášen u pacientů
léčených inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, včetně lisinoprilu.
Tyto obtíže se mohou objevit kdykoli během léčby. V takovém případě by měla být léčba lisinoprilem
okamžitě přerušena a měla by být zajištěna přiměřená léčba a monitorování pacienta, aby před
propuštěním pacienta byla jistota úplného odeznění příznaků. Dokonce i v těch případech, kdy byl
mírný otok omezen pouze na jazyk bez potíží s dýcháním, je nutné pacienta podrobit prolongovanému
sledování, jelikož léčba antihistaminiky a kortikoidy nemusí být vždy účinná.
Velmi vzácně bylo hlášeno úmrtí v souvislosti s angioedémem spojeným s edémem laryngu nebo
jazyka. V případě, kdy dojde k postižení jazyka, glotis nebo hrtanu, je pravděpodobná blokáda
dýchacích cest, zvláště u pacientů s operací dýchacích cest v anamnéze. V takovém případě je třeba
urychleně poskytnout příslušnou léčbu. Ta může zahrnovat podání adrenalinu a/nebo udržování
průchodnosti dýchacích cest. Pacient musí být pod pečlivým lékařským dohledem až do úplného
vymizení příznaků.
Bylo zjištěno, že podávání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu pacientům černé rasy vede,
ve srovnání s příslušníky jiných ras, ke zvýšené incidenci rozvoje angioedému.
Pacienti s anamnézou angioedému bez vztahu k terapii ACE inhibitory mohou mít zvýšené riziko
angioedému při užívání ACE inhibitoru (viz bod 4.3).
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem / valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce lisinoprilu. Léčbu lisinoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu /
valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů a
vildagliptinu.
Anafylaktoidní reakce u hemodialyzovaných pacientů
U pacientů dialyzovaných za použití membrán s vysokým průtokem (např. AN 69) a současně
léčených ACE inhibitory byly hlášeny anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů by mělo být zváženo
použití jiného typu dialyzační membrány nebo jiné skupiny antihypertenzních látek.
Anafylaktoidní reakce v průběhu LDL (low-density lipoproteins) aferézy
Vzácně se u pacientů užívajících ACE inhibitory v průběhu LDL (low-density lipoproteins) aferézy
s dextran-sulfátem objevily život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít
dočasným vysazením léčby ACE inhibitory před každou aferézou.
Desenzibilizace
U pacientů užívajících ACE inhibitory během desenzibilizace (např. jedem blanokřídlých) se vyskytly
život ohrožující anafylaktické reakce. Těmto reakcím bylo možno se vyhnout přechodným vysazením
terapie ACE inhibitorem, ale tyto reakce se znovu objevily po znovuzavedení léčby.
Jaterní selhání
Velmi vzácně byly ACE inhibitory spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou
nebo hepatitidou a postupuje až k fulminantní nekróze a (někdy) smrti. Mechanismus tohoto syndromu
není objasněn. Pacienti užívající lisinopril, u nichž vznikne žloutenka nebo výraznější zvýšení
jaterních enzymů, musí lisinopril vysadit a zůstat pod lékařským dohledem.
Neutropenie/agranulocytóza
U pacientů užívajících ACE inhibitory byla velmi vzácně zaznamenána neutropenie/agranulocytóza,
trombocytopenie a anemie. Neutropenie se objevuje vzácně u pacientů s normální renální funkcí a bez
jiných komplikujících faktorů. Neutropenie a agranulocytóza jsou reverzibilní po vysazení ACE
inhibitoru.
Lisinopril se musí podávat s velkou opatrností pacientům s kolagenózou, imunosupresivní terapií, při
užívání alopurinolu nebo prokainamidu, nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zejména
pokud je přítomno preexistující zhoršení renálních funkcí. U některých z těchto pacientů došlo
k rozvoji závažných infekcí, které v několika málo případech nereagovaly na intenzivní antibiotickou
léčbu. Pokud se přípravek Amesos podává těmto pacientům, doporučuje se pravidelné sledování počtu
bílých krvinek a pacienti musí být poučeni, že mají hlásit jakýkoli příznak infekce.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
Rasa
Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu způsobují angioedém u černošské populace častěji než u
ostatních pacientů.
Stejně jako další ACE inhibitory, může být lisinopril u pacientů černošské populace méně účinný při
snižování krevního tlaku než u ostatních pacientů, pravděpodobně v důsledku vyšší prevalence
snížených hladin reninu u hypertenzní černošské populace.
Kašel
Při podávání ACE inhibitorů byl zaznamenán kašel. Je pro něj charakteristické, že je neproduktivní,
přetrvávající a vymizí po vysazení léčby. Kašel vznikající při podávání ACE inhibitorů má být
součástí diferenciální diagnózy kašle.
Operace/ anestezie
U pacientů podstupujících rozsáhlou operaci či během anestezie látkami způsobujícími hypotenzi,
může lisinopril sekundárně ke kompenzačnímu uvolňování reninu blokovat vytváření angiotenzinu II.
Pokud dojde k hypotenzi a předpokládá se, že je vyvolána tímto mechanismem, může být upravena
zvýšením objemu.
Hyperkalemie
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s
normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin, diabetes
mellitus a/nebo u pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium
šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid) nebo u pacientů užívajících jakéhokoli
jiné léčivé látky zvyšující draslík v séru (např. heparin, trimethoprim nebo kombinovaný přípravek
kotrimoxazol, označovaný též jako trimethoprim/sulfamethoxazol) a zejména antagonisty aldosteronu
nebo blokátory receptorů pro angiotenzin se ale hyperkalemie může objevit. U pacientů léčených ACE
inhibitory je třeba používat kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů pro angiotenzin s opatrností.
Pokud je nutné současné užívání výše uvedených látek, je třeba sledovat sérové hladiny draslíku a
funkci ledvin (viz bod 4.5).
Pacienti s diabetem
Během prvního měsíce léčby ACE inhibitory je u pacientů s diabetem léčených perorálními
antidiabetiky nebo insulinem nutné pravidelné monitorování glykemie (viz bod 4.5).
Lithium
Kombinace lithia a lisinoprilu není obecně doporučována (viz bod 4.5).
Těhotenství
Podávání ACE inhibitorů by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které
je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě
plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s ověřeným bezpečnostním
profilem pro použití v těhotenství. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE
inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz body 4.3 a 4.6).
Vztahující se k amlodipinu
Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.
Srdeční selhání
Pacienti se srdečním selháním musí být léčeni s opatrností. V dlouhodobé placebem kontrolované
studii u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA III a IV) byla u pacientů léčených
amlodipinem hlášena vyšší incidence plicního edému než u pacientů užívajících placebo (viz bod 5.1).
Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům se
srdečním selháním, z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.
Porucha funkce jater
Hodnoty plasmatického poločasu amlodipinu a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší;
dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno. V těchto případech je třeba začít léčbu
amlodipinem s nejnižší doporučenou dávkou, a je třeba opatrnosti při zahájení léčby i v případě
zvyšování dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné dávku titrovat pomalu a
pacienty pečlivě sledovat.
Starší pacienti
U těchto pacientů je třeba opatrnosti při zvyšování dávek (viz body 4.2 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
U těchto pacientů lze použít amlodipin v normálním dávkování. Změny plasmatických koncentrací
amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.

Vztahující se k přípravku Amesos
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce ve vztahu k lisinoprilu
Antihypertenzní látky
Při kombinaci lisinoprilu s dalšími antihypertenzivy (např. glyceroltrinitrát nebo jiné nitráty či jiná
vazodilatancia) může dojít k dalšímu snížení krevního tlaku.
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Léčivé přípravky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s mTOR inhibitory (Mammalian Target of Rapamycin) (např.
temsirolimus, sirolimus, everolimus) nebo inhibitory neutrální endopeptidázy (NEP) (např.
racekadotril) nebo aktivátory tkáňového plasminogenu nebo s vildagliptinem může vést ke zvýšenému
riziku angioedému (viz bod 4.4).
Diuretika
Pokud je k terapii pacienta užívajícího lisinopril přidáno diuretikum, antihypertenzní účinek je
obvykle aditivní.
U pacientů, kteří jsou již na diuretické léčbě, a zvláště u těch, u kterých byla diuretická terapie
zavedena nedávno, může příležitostně po zavedení léčby lisinoprilem dojít k nadměrnému poklesu
krevního tlaku. Možný výskyt symptomatické hypotenze po lisinoprilu lze minimalizovat přerušením
terapie diuretiky před zahájením terapie lisinoprilem (viz body 4.4 a 4.2).
Doplňky draslíku, draslík šetřící diuretika a náhražky soli obsahující draslík a jiné léčivé přípravky,
které mohou zvyšovat hladiny draslíku v séru
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě
lisinoprilem objevit hyperkalemie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést, zvláště
u pacientů s poruchou funkce ledvin, k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání
lisinoprilu společně s dalšími látkami, které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a
kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je
známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Proto není kombinace lisinoprilu s
výše zmíněnými léčivými přípravky doporučena. Pokud je současné podávání indikováno, je třeba je
podávat s opatrností a s častými kontrolami hladin draslíku v séru (viz bod 4.4).
Cyklosporin: Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalemie.
Doporučuje se kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Heparin: Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie.
Doporučuje se kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Pokud je lisinopril podáván s diuretikem vyvolávajícím ztrátu draslíku, hypokalemie navozená
diuretikem se může zlepšit.
Lithium
Při souběžném užívání lithia s ACE inhibitory bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení koncentrací
sérového lithia a toxicita. Souběžné užívání thiazidových diuretik může zvýšit riziko lithiové toxicity a
povzbudit již zvýšenou toxicitu lithia ACE inhibitory. Užití lisinoprilu s lithiem se nedoporučuje, ale
pokud je jejich společné užití nutné, měly by se pečlivě sledovat hladiny sérového lithia (viz bod 4.4).
Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID) včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3g/den
Při současném podávání ACE inhibitorů s nesteroidními protizánětlivými léčivými látkami (tj.
kyselina acetylsalicylová v protizánětlivém dávkovacím režimu, COX-2 inhibitory a neselektivní
NSAID) může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné podávání ACE inhibitorů a
NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení funkce ledvin, včetně možného akutního selhání ledvin,
ke zvýšení draslíku v séru, zvláště u pacientů s již špatnou funkcí ledvin. Tyto účinky jsou obvykle
reverzibilní. Kombinaci je třeba podávat s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienty je třeba
dostatečně hydratovat a je třeba vzít v úvahu monitorování funkce ledvin na začátku současné léčby a
poté v pravidelných intervalech.
Zlato
U pacientů léčených inhibitory ACE byly po podání injekčních přípravků zlata (např. natrium-
aurothiomalát) častěji hlášeny případy nitritoidních reakcí (symptomy v důsledku vazodilatace jako
návaly, nauzea, závratě a hypotenze, které mohou být velmi závažné).
Tricyklická antidepresiva / antipsychotika / anestetika
Souběžné užívání určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik spolu s ACE inhibitory
může způsobit další snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).
Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinek ACE inhibitorů.
Antidiabetika
Epidemiologické studie naznačují, že souběžné užívání ACE inhibitorů a antidiabetik (insulin,
perorální antidiabetika) mohou vyvolat snížení zvýšené krevní glukosy s rizikem hypoglykemie.
Ukázalo se, že k tomuto jevu došlo spíše během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s
renální insuficiencí.
Kyselina acetylsalicylová, trombolytika, betablokátory, nitráty
Lisinopril lze užívat spolu s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkách), trombolytiky,
betablokátory a/nebo nitráty.

Interakce ve vztahu k amlodipinu
Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin
CYP3A4 inhibitory
Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory
proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo
diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu a tím zvýšit riziko vzniku hypotenze. Klinické
důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Je
doporučené klinické monitorování a může být potřeba upravit dávku
Klarithromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klarithromycin současně s amlodipinem
existuje zvýšené riziko hypotenze. Jestliže je amlodipin podáván současně s klarithromycinem,
doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.

CYP3A4 induktory
Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plasmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, Hypericum perforatum), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.
Současné podávání amlodipinu s grepfruitem či grepfruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u
některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles
krevního tlaku.
Dantrolen (infuze)
U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární
fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika
hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertemie a během léčby maligní
hypertemie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.

Účinek amlodipinu na jiné léčivé přípravky
Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku je větší při podání jiných léčivých přípravků s
antihypertenzním účinkem.
Takrolimus
Při současném podávání takrolimu s amlodipinem je riziko zvýšení hladiny takrolimu v krvi, ale
farmakokinetický mechanismus této interakce není plně znám. Aby se předešlo toxicitě takrolimu, je
třeba u pacientů léčených amlodipinem monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby
dávku takrolimu přizpůsobit.
Inhibitory mTOR (Mammalian Target of Rapamycin)
Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je
slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném užívání inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici
inhibitorům mTOR.
Cyklosporin
U cyklosporinu a amlodipinu nebyly provedeny žádné studie interakcí u zdravých dobrovolníků nebo
jiných populací s výjimkou pacientů po transplantaci ledviny, kde byla pozorována proměnlivá
zvýšení koncentrace (rozmezí 0 %-40 %) cyklosporinu. U pacientů po transplantaci ledviny je třeba
vzít v úvahu monitorování hladin cyklosporinu a může být třeba dávku cyklosporinu snížit.
Simvastatin
Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77 % zvýšení
expozice simvastatinu ve srovnání s podáním samotného simvastatinu. Dávka simvastatinu u pacientů
užívajících amlodipin je omezena na 20 mg denně.
V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu, ani
warfarinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Použití přípravku Amesos není doporučeno během prvního trimestru těhotenství a je kontraindikováno
během druhého a třetího trimestru těhotenství.
Nejsou dispozici údaje z dostatečně kontrolovaných klinických studií s užitím lisinoprilu a amlodipinu
u těhotných žen. Nicméně užití obou léčivých látek během těhotenství, buď není doporučeno, nebo je
kontraindikováno (podrobnosti týkající se jednotlivých složek viz níže).
Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba přípravkem Amesos musí být neprodleně ukončena a
pokud je to třeba, má být započata alternativní léčba (viz bod 4.4).
Léčba přípravkem Amesos nemá být iniciována během těhotenství. Pokud není pokračování v léčbě
přípravkem Amesos považováno za nezbytné, mají být pacientky plánující těhotenství převedeny na
alternativní antihypertenzivní léčbu se stanoveným bezpečnostním profilem pro užití v těhotenství.
Vztahující se k lisinoprilu
Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4).
Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3,
4.4).
Epidemiologické důkazy ohledně rizika teratogenity po expozici inhibitorům ACE v prvním trimestru
těhotenství nejsou jednoznačné. Malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Pokud se pokračování
v léčbě inhibitorem ACE nepovažuje za nezbytné, mají být pacientky plánující těhotenství převedeny
na náhradní antihypertenzivní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem v těhotenství. Při zjištění
těhotenství musí být léčba inhibitory ACE neprodleně přerušena a v případě potřeby se má začít léčba
náhradní.
Je známo, že expozice ACE inhibitorům ve druhém a třetím trimestru má u člověka fetotoxické účinky
(snížení funkce ledvin, oligohydramnion, zpomalení osifikace lebky) a způsobuje neonatální toxicitu
(selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz také bod 5.3). Dojde-li od druhého trimestru těhotenství
k expozici inhibitoru ACE, doporučuje se provést ultrazvukové vyšetření funkce ledvin a lebky.
Děti matek, které v těhotenství užívaly ACE inhibitory, musí být pečlivě sledovány na výskyt
hypotenze (viz také body 4.3 a 4.4).
Vztahující se k amlodipinu
Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.
Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).
Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější
alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Kojení
Nejsou dostupné informace týkající se podávání lisinoprilu během kojení. Amlodipin je vylučován do
mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad interkvartilního rozpětí 3–% (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý.
Užití přípravku Amesos není doporučeno a je vhodnější užít alternativní metody léčby, které mají lépe
stanovený bezpečnostní profil v době kojení, zvláště pokud se jedná o novorozence nebo předčasně
narozené dítě.

Fertilita
Nejsou k dispozici údaje z dostatečně kontrolovaných klinických studií týkající se účinku lisinoprilu a
amlodipinu na fertilitu.
Vztahující se k amlodipinu
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické
změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné.
V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vztahující se k lisinoprilu
Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu příležitostný výskyt závratí nebo únavy.

Vztahující se k amlodipinu
Amlodipin může mírně až středně ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud pacienti užívající
amlodipin mají závrať, bolest hlavy, únavu nebo nevolnost, může být schopnost reakce snížena. Je
nutná opatrnost, zvláště na začátku léčby.
Z výše uvedeného vyplývá, že přípravek Amesos může ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje
(zvláště na začátku léčby).

4.8 Nežádoucí účinky

Během kontrolované klinické studie (n=195) nebyl výskyt nežádoucích účinků u pacientů užívajících
současně obě léčivé látky vyšší než u pacientů na monoterapii. Nežádoucí účinky se nelišily od účinků
hlášených dříve u amlodipinu a/nebo lisinoprilu. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné, přechodné a
jen vzácně vyžadovaly ukončení léčby přípravkem Amesos. Nejčastějšími nežádoucími účinky u této
kombinace byly bolesti hlavy (8 %), kašel (5 %) a závratě (3 %).
Četnost je definována následovně: Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), s neznámou četností (z
dostupných údajů nelze určit). V každé uvedené skupině jsou nežádoucí účinky zaznamenány sestupně
dle klesající závažnosti.
Následující nežádoucí účinky byly zaznamenány v průběhu léčby buď lisinoprilem nebo amlodipinem
samostatně podaným:
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky
u lisinoprilu
Nežádoucí účinky
u amlodipinu
Poruchy krve a lymfatického
systému
vzácné pokles hemoglobinu,
pokles hematokritu,


velmi vzácné

útlum kostní dřeně,
agranulocytóza (viz bod
4.4),
leukopenie,
neutropenie,
trombocytopenie,
hemolytická anemie,
trombocytopenie
leukocytopenie
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky
u lisinoprilu
Nežádoucí účinky
u amlodipinu
anemie,
lymfadenopatie
Poruchy imunitního systému velmi vzácné autoimunitní onemocnění alergické reakce
není známo anafylaktická/anafylakto-
idní reakce

Endokrinní poruchy vzácné syndrom nepřiměřené
sekrece antidiuretického
hormonu (SIADH)

Poruchy metabolismu a výživy velmi vzácné

hypoglykemie

hyperglykemie
Psychiatrické poruchy

méně časté změny nálady,
porucha spánku,
halucinace
nespavost,
změny nálady (včetně
úzkosti),
deprese
vzácné duševní zmatenost

zmatenost
není známo depresivní symptomy
Poruchy nervového systému

časté

závrať,
bolest hlavy

somnolence,
závrať,
bolest hlavy (zvláště na
začátku léčby)
méně časté

vertigo,
parestézie,
dysgeuzie
synkopa,
třes,
dysgeuzie,
hypestézie,
parestézie
vzácné poruchy čichu
velmi vzácné hypertonie, periferní
neuropatie
není známo synkopa extrapyramidová porucha
Poruchy oka časté poruchy zraku (včetně
diplopie)
Poruchy ucha a labyrintu méně časté tinnitus
Srdeční poruchy časté palpitace
méně časté

infarkt myokardu zřejmě
sekundárně při nadměrné
hypotenzi u vysoce
rizikových pacientů (viz bod
4.4),
tachykardie,
palpitace
arytmie (včetně
bradykardie,
ventrikulární tachykardie
a fibrilace síní)
velmi vzácné infarkt myokardu
Cévní poruchy časté ortostatické účinky (včetně
hypotenze
zčervenání
méně časté

cerebrovaskulární příhoda
zřejmě sekundárně při
nadměrné hypotenzi u
vysoce rizikových pacientů
(viz bod 4.4),
Raynaudův fenomén
hypotenze

velmi vzácné vaskulitida
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky
u lisinoprilu
Nežádoucí účinky
u amlodipinu
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
časté

kašel

dušnost
méně časté rýma kašel,
rýma
méně časté bronchospazmus,
alergická
alveolitida/eozinofilní
pneumonie,
sinusitida

Gastrointestinální poruchy časté průjem, zvracení bolest břicha,
nauzea,
dyspepsie,
změna funkce střev
(průjem a zácpa)
méně časté

bolest břicha,
nauzea,
porucha trávení

zvracení,
sucho v ústech
vzácné sucho v ústech
velmi vzácné

pankreatitida,
střevní angioedém
pankreatitida, gastritida,
hyperplazie gingivy
Poruchy jater a žlučových cest

velmi vzácné

hepatitida- hepatocelulární
nebo cholestatická,
žloutenka a jaterní selhání
(viz bod 4.4)
hepatitida,
žloutenka,
zvýšení hladin jaterních
enzymů**
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
méně časté

vyrážka,
pruritus

alopecie,
vyrážka,
enantém,
purpura,
změny barvy kůže,
hyperhidroza,
pruritus,
kopřivka
vzácné

psoriáza,
kopřivka,
alopecie,
hypersenzitivita/angioneuro-
tický edém: angioneurotický
edém obličeje, končetin, rtů,
jazyka, glotis a/nebo laryngu
(viz bod 4.4)

velmi vzácné






toxická epidermální
nekrolýza,
Stevens-Johnsonův
syndrom,
erythema multiforme,
pemfigus,
pocení,
kožní pseudolymfom *
erythema multiforme,
angioneurotický edém,
exfoliativní dermatitida,
Stevens-Johnsonův
syndrom,
Quinckeho edém,
fotosenzitivita
není známo toxická epidermální
nekrolýza
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
časté otok kotníků,
svalové křeče
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky
u lisinoprilu
Nežádoucí účinky
u amlodipinu
méně časté artralgie,
myalgie,
bolest zad
Poruchy ledvin a močových
cest
časté

renální dysfunkce


méně časté

poruchy močení,
nykturie,
častější močení
vzácné

akutní renální selhání,
urémie

velmi vzácné oligurie/anurie
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
méně časté impotence impotence,
gynekomastie
vzácné gynekomastie
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
velmi časté edém
časté únava,
astenie
méně méně časté únava,
astenie
bolest na hrudi,
bolest,
malátnost
Vyšetření méně časté

zvýšená hladina močoviny
v krvi,
zvýšená hladina sérového
kreatininu,
hyperkalemie,
zvýšení hladin jaterních
enzymů
zvýšení tělesné
hmotnosti,
snížení tělesné hmotnosti

vzácné

zvýšení bilirubinu v séru,
hyponatremie

* Byl hlášen komplex příznaků, mezi kterými se mohou vyskytnout některé nebo všechny z
následujících: horečka, vaskulitida, myalgie, artralgie/artritida, pozitivní antinukleární protilátky
(ANA), zvýšená sedimentace erytrocytů (ESR), eosinofilie a leukocytóza. Může dojít k výskytu
vyrážky, fotosenzitivity a jiných kožních projevů.
** Většinou odpovídající cholestáze
Bezpečnostní údaje z klinických studií naznačují, že lisinopril je u hypertenzních dětských pacientů
obecně dobře tolerovaný a že bezpečnostní profil v této věkové skupině je srovnatelný
s bezpečnostním profilem dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici údaje týkající se předávkování přípravkem Amesos.

Vztahující se k předávkování lisinoprilem
Jsou k dispozici omezené údaje o předávkování lisinoprilem u lidí.
Symptomy spojené s předávkováním ACE inhibitory zahrnují hypotenzi, cirkulační šok,
elektrolytickou nerovnováhu, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii,
závratě, úzkost a kašel.
Doporučená léčba při předávkování je intravenózní infúze fyziologického roztoku. V případě výskytu
hypotenze by měl být pacient uveden do protišokové polohy. V případě dostupnosti je možné zvážit i
léčbu infúzí angiotenzinem II a/nebo intravenózními katecholaminy. Pokud došlo k předávkování v
nedávné době, měl by být lisinopril odstraněn z těla (např. zvracením, výplachem žaludku, podáním
absorbentů a síranu sodného). Lisinopril může být odstraněn z celkového oběhu hemodialýzou (viz
bod 4.4). Léčba kardiostimulátorem je indikována v případě bradykardie, která odolává léčbě. Životní
funkce, sérové elektrolyty a koncentrace kreatininu by měly být pravidelně sledovány.

Vztahující se k předávkování amlodipinem
U člověka jsou zkušenosti se záměrným předávkováním omezené.
Symptomy
Dostupná data ukazují, že předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a možnou
reflexní tachykardii. Byla též hlášena výrazná a pravděpodobně prolongovaná systémová hypotenze
vedoucí až k šoku a úmrtí.
Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24-48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná
resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být
spouštějící faktory.

Léčba
Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinu vyžaduje aktivní podporu
kardiovaskulárních funkcí, včetně častého monitorování srdeční a respirační funkce, elevace dolních
končetin a zvýšenou pozornost cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči.
Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vasokonstrikční látky, pokud
ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů je
užitečné podat intravenózně monohydrát kalcium-glukonátu.
V některých případech je užitečné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí
zdravým dobrovolníkům během 2 hodin po požití amlodipinu 10 mg snižuje absorpci amlodipinu.
Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny v plazmě, nepředpokládá se, že
by dialýza byla účinná.

Předávkování přípravkem Amesos:
Předávkování může vyústit v nadměrnou periferní vazodilataci s výraznou hypotenzí, cirkulačním
šokem, poruchami elektrolytové rovnováhy, renálním selháním, hyperventilací, tachykardií,
palpitacemi, bradykardií, závratěmi, úzkostí a kašlem. Doporučuje se symptomatická léčba (umístění
pacienta do polohy vleže naznak, sledování – a dle potřeby – podpora srdeční a respirační funkce,
krevního tlaku a rovnováhy tekutin a elektrolytů a koncentrací kreatininu). V případě závažné
hypotenze musí být zajištěno zvednutí dolních končetin, a pokud intravenózní podání tekutin nevyvolá
dostatečnou odpověď, možná bude třeba podpůrná léčba periferními vazopresivy, pokud tento postup
není kontraindikován. Pokud je dostupná, lze také uvážit léčbu infuzí angiotenzinu II. Intravenózní
podání kalcium-glukonátu může přispět k eliminaci blokády kalciových kanálů.
Lisinopril lze ze systémové cirkulace odstranit hemodialýzou. Během dialýzy je třeba se vyhnout užití
vysoce propustných polyakrylonitrilových membrán.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů, lisinopril a amlodipin
ATC kód: C09BB
Přípravek Amesos obsahuje fixní dávku kombinace léčivých látek lisinoprilu a amlodipinu.

Lisinopril
Mechanismus účinku
Lisinopril je inhibitor peptidyl dipeptidázy. Inhibuje angiotenzin konvertující enzym (ACE), který
katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na vasokonstrikční peptid angiotenzin II. Angiotenzin II také
stimuluje sekreci aldosteronu kůrou nadledvin. Inhibice ACE způsobí pokles koncentrace
angiotenzinu II a tím pokles vasopresorní aktivity a snížení sekrece aldosteronu. Snížená koncentrace
aldosteronu může způsobit zvýšení sérové koncentrace draslíku.

Farmakodynamické účinky
Zatímco mechanismus, kterým lisinopril snižuje krevní tlak supresí systému renin-angiotenzin-
aldosteron je považován za primární, lisinopril působí antihypertenzivně dokonce i u pacientů s
hypertenzí s nízkou hladinou reninu. ACE je identický s kinázou II, enzymem degradujícím
bradykinin. Zda zvýšené hladiny bradykininu, silného vasodilatačního peptidu, hrají roli v
terapeutickém účinku lisinoprilu, není dosud objasněno.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinek lisinoprilu na mortalitu a morbiditu u pacientů se srdečním selháním byl studován srovnáním
vysokých (32,5 mg nebo 35 mg jednou denně) a nízkých (2,5 mg nebo 5 mg jednou denně) dávek. Ve
studii se 3 164 pacienty, se střední hodnotou přežití pacientů 46 měsíců, způsobily vysoké dávky
lisinoprilu ve srovnání s nízkými dávkami snížení rizika o 12 % při kombinovaném hodnocení
jakékoli mortality a hospitalizace z jakékoli příčiny (p=0,002) a 8 % snížení rizika jakékoli mortality a
hospitalizace z kardiovaskulárních důvodů (p=0,036). Byla vysledována redukce mortality z jakékoli
příčiny (8 %, p=0,128) a z kardiovaskulárního důvodu (10 %, p=0,073). V konečné analýze byl u
pacientů léčených vysokou dávkou počet hospitalizací pro srdeční selhání snížen o 24 % (p=0,002).
Symptomatický přínos byl podobný u pacientů léčených vysokými i nízkými dávkami lisinoprilu.
Výsledky studie prokázaly, že souhrnný profil nežádoucích účinků u pacientů léčených vysokými i
nízkými dávkami lisinoprilu byl podobný druhem i počtem. Předvídatelné nežádoucí účinky ACE
inhibitorů, jako je hypotenze nebo alterace renální funkce, byly zvládnutelné a vzácně vedly k
přerušení léčby. Kašel se vyskytoval u pacientů léčených vysokými dávkami méně často ve srovnání
s pacienty léčenými nízkými dávkami lisinoprilu.
V GISSI-3 studii byl použit 2x2 faktoriálový plán pro srovnání účinku lisinoprilu a glycerol-trinitrátu
podávaných samostatně nebo v kombinaci po dobu 6 týdnů s kontrolní skupinou u 19 394 pacientů
podrobených léčbě během 24 hodin po akutním infarktu myokardu. Lisinopril statisticky významně
snížil riziko mortality o 11 % oproti kontrole (2p=0,03). Snížení rizika u glycerol-trinitrátu nebylo
významné, ale jeho kombinace s lisinoprilem snížila významně riziko mortality o 17 % ve srovnání s
kontrolní skupinou (2p=0,02). V podskupině pacientů starších 70 let a žen, predefinovaných jako
pacienti s vysokým rizikem mortality, byl významný benefit pozorován při posuzování
kombinovaného ovlivnění mortality a srdečních funkcí. Výsledek ukázal pro všechny pacienty, i z
velmi rizikové podskupiny, významný přínos u pacientů léčených lisinoprilem po dobu 6 měsíců i
léčených kombinací lisinoprilu s glycerol-trinitrátem po dobu 6 týdnů. To dokazuje preventivní
působení lisinoprilu. Jak se dá očekávat při každé vasodilatační léčbě, s léčbou lisinoprilem byl
spojený zvýšený výskyt hypotenze a renálních dysfunkcí, ale nebyl v souvislosti s proporcionálním
nárůstem mortality.
Ve dvojitě zaslepené, randomizované, multicentrické studii srovnávající lisinopril s blokátorem
kalciových kanálů u 335 hypertenzních pacientů s diabetes mellitus 2. typu s počáteční nefropatií
charakterizovanou mikroalbuminurií, lisinopril užívaný v dávce 10-20 mg jednou denně po dobu měsíců snížil systolický/diastolický krevní tlak o 13/10 mmHg a poměr exkrece albuminu do moči o
40 %. Při srovnání s blokátorem kalciových kanálů, který způsobí stejný pokles krevního tlaku, u
pacientů léčených lisinoprilem, se ukázala významně větší redukce poměru exkrece albuminu do moči
prokazující, že ACE inhibiční účinek lisinoprilu redukuje mikroalbuminurii přímým mechanismem na
renální tkáň spolu s hypotenzivním účinkem.
Léčba lisinoprilem neovlivňuje kontrolu glykemie, jak bylo prokázáno nesignifikantně významným
účinkem na hladiny glykovaného hemoglobinu (HbA1c).

Látky působící na systém renin-angiotenzin (RAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině

Pediatrická populace

V klinické studii zahrnující 115 pediatrických pacientů ve věku 6-16 let s hypertenzí dostávali pacienti
s hmotností pod 50 kg 0,625 mg; 2,5 mg nebo 20 mg lisinoprilu denně a pacienti s hmotností 50 kg a
více dostávali 1,25 mg, 5 mg nebo 40 mg lisinoprilu jednou denně. Na konci druhého týdne snižoval
lisinopril podávaný jednou denně tlak krve v závislosti na dávce s konzistentní antihypertenzní
účinností při dávkách vyšších než 1,25 mg.
Účinek byl potvrzený ve fázi vysazení, kde diastolický tlak vzrostl asi o 9 mm Hg více u pacientů
randomizovaných do placebové skupiny než u pacientů, kteří byly randomizováni k pokračování se
střední nebo vysokou dávkou lisinoprilu. Na dávce závislý antihypertenzní účinek lisinoprilu byl
konzistentní v několika demografických podskupinách: věk, stupnice Tanner (Tanner fáze), pohlaví a
rasa.
Amlodipin
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů dihydropyridinové skupiny (blokátor pomalých
kalciových kanálů neboli antagonista kalciových iontů) - inhibuje tedy transmembránový transport
kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny.
Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud zcela poznán,
avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození myokardu dvěma mechanismy:
- Amlodipin dilatuje periferní arterioly, a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload),
proti níž musí srdce pracovat. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence zůstává stabilní, vede toto
snížení dotížení k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v
myokardu.
- Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví
koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených
oblastech. Tato dilatace zvyšuje dodávku kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy
(Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).

U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování 1x denně klinicky významně snižuje krevní tlak
vleže i vestoje po dobu celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání
amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.
U pacientů s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické
zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm depresí úseku ST na EKG a
snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu glycerol trinitrátu.
Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky ani změny koncentrací
lipidů v plasmě; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

Srdeční selhání
Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy II
IV dle NYHA léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE)
nedošlo po podání amlodipinu k vzestupu rizika mortality nebo rizika kombinované mortality a
morbidity u pacientů se srdečním selháním.
V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u nemocných se
srdečním selháním NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího
pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu nebo
diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině
nemocných bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem hlášení plicního edému.

Studie hodnotící preventivní léčbu infarktu myokardu (ALLHAT)
Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), dvojitě
zaslepená, randomizovaná, mortalitní-morbiditní studie sledovala srovnání léčby novějšími léčivými
přípravky: amlodipin 2,5-10 mg/den (blokátor kalciového kanálu), lisinopril 10-40 mg/den (ACE
inhibitor), podávanými jako terapie první linie, s léčbou thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,25 mg/den při léčbě mírné až středně těžké hypertenze.
Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 či více let bylo randomizováno a následně sledováno
průměrně po dobu 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně: infarktu
myokardu nebo cévní mozkové příhody v anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiného
dokumentovaného aterosklerotického onemocnění (celkem 51,5 %), diabetu 2. typu (36,1 %), HDL
cholesterolu < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofie levé komory diagnostikované na EKG či
echokardiografií (20,9 %), kouření cigaret (21,9 %).
Primární cílový parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu.
V tomto sledovaném parametru nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a
chlortalidonem: RR 0,98 95% CI [0,90-1,07] p=0,65. Mezi sekundárními sledovanými cílovými
parametry byl výskyt srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového
parametru) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem ve srovnání se skupinou léčenou
chlortalidonem (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nicméně, nebyl zjištěn
žádný statisticky významný rozdíl v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem. RR
0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starších)

Ve studii s 268 dětmi ve věku 6-17 let s predominantní sekundární hypertenzí bylo prokázáno, že obě
dávky amlodipinu, 2,5 mg a 5 mg, snižovaly systolický krevní tlak významně více než placebo. Rozdíl
mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný.
Dlouhodobý účinek amlodipinu na růst, dospívání a celkový rozvoj nebyl studován. Dlouhodobá
účinnost léčby amlodipinem v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti
nebyla rovněž vyhodnocena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Lisinopril
Lisinopril je perorálně aktivní ACE inhibitor neobsahující sulfhydrylovou skupinu.
Absorpce
Po perorálním podání lisinoprilu je maxima sérové koncentrace dosaženo přibližně za 7 hodin, ačkoli
u pacientů s akutním infarktem myokardu je patrné malé zpoždění. Průměrný rozsah absorpce
lisinoprilu při dávkách 5-80 mg je přibližně 25 % s individuální variabilitou 6–60 %. Absolutní
biologická dostupnost je u pacientů se srdečním selháním snížena o přibližně 16 %. Absorpce
lisinoprilu není ovlivněna přítomností potravy v zažívacím traktu.
Distribuce
Lisinopril se pravděpodobně neváže na jiné plasmatické bílkoviny než na cirkulující angiotenzin
konvertující enzym. Studie na potkanech prokázaly, že lisinopril slabě prochází hematoencefalickou
bariérou.
Eliminace
Lisinopril není v organismu metabolizován a v nezměněném stavu je zcela vyloučen do moči. Po
opakovaném podání lisinoprilu byl účinný poločas akumulace stanoven na 12,6 hodin. Clearance
lisinoprilu u zdravých osob je přibližně 50 ml/min. Během poklesu sérové hladiny byla zaznamenána
prolongovaná terminální fáze, která však nevedla k akumulaci léčivé látky. Tato terminální fáze
pravděpodobně odráží saturovatelnost vazby na ACE a není úměrná podané dávce.
Farmakokinetické vlastnosti u zvláštních populací
Porucha funkce jater
Poškození jaterní funkce u pacientů s cirhózou způsobí pokles absorpce lisinoprilu (asi o 30 % na
základě izolace látky z moči), ale zvýšení expozice (přibližně 50 %) ve srovnání se zdravými osobami
a to v důsledku snížené clearance.
Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin snižuje eliminaci lisinoprilu, který je vylučován ledvinami, ale toto snížení je
klinicky významné pouze tehdy, když je glomerulární filtrace nižší než 30 ml/min. Při mírném až
středně závažném poškození ledvin (clearance kreatininu 30-80 ml/min) byla střední AUC zvýšena
pouze o 13 %, zatímco 4-5ti násobné zvýšení AUC bylo pozorováno až u těžké poruchy funkce ledvin
(clearance kreatininu 5-30 ml/min).
Lisinopril může být odstraněn dialýzou. Během 4 hodin hemodialýzy klesly plasmatické koncentrace
lisinoprilu průměrně o 60 % s clearance dialýzy mezi 40 a 55 ml/min.
Srdeční selhání
U pacientů se srdečním selháním je ve srovnání se zdravými osobami větší expozice lisinoprilu
(zvýšení AUC na průměrně 125 %), ale díky záchytu lisinoprilu v moči, je absorpce redukovaná
přibližně o 16 % v porovnání se zdravými jedinci).

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil lisinoprilu byl studován u 29 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku
mezi 6 a 16 lety s GFR nad 30 ml/min/1,73 m2. Po dávkách 0,1 až 0,2 mg/kg bylo maximálních
koncentrací lisinoprilu v plasmě v ustáleném stavu dosaženo během 6 hodin a rozsah absorpce na
základě záchytu v moči byl kolem 28 %.
Tyto hodnoty jsou obdobné těm, které byly již dříve získány u dospělých.
Hodnoty AUC a Cmax u dětí byly v této studii konzistentní s hodnotami získanými u dospělých.
Starší pacienti
U starších pacientů jsou ve srovnání s mladšími osobami vyšší hladiny lisinoprilu v krvi a vyšší
hodnoty plochy pod křivkou koncentrací v čase (zvýšeny přibližně o 60 %).

Amlodipin
Absorpce, distribuce a vazba na bílkoviny v plasmě
Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře absorbován s dosažením vrcholové
plasmatické koncentrace za 6-12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje v
rozmezí 64 a 80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně 97,% cirkulujícího amlodipinu je navázáno na plasmatické bílkoviny.
Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem potravy.
Biotransformace/eliminace
Terminální plasmatický eliminační poločas činí 35-50 hodin a je při jedné denní dávce konzistentní.
Amlodipin je ve značné míře metabolizován na inaktivní metabolity v játrech. Močí se vylučuje z 10%
v podobě nezměněné substance a z 60 % ve formě metabolitů.

Farmakokinetické vlastnosti u zvláštních populací
Porucha funkce jater
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje.
Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší
poločas a nárůst AUC o přibližně 40-60 %.
Starší pacienti
Doba potřebná k dosažení vrcholových plasmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších
subjektů obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje, což má za následek zvýšení AUC a prodloužení
eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované
skupiny u nemocných s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Pediatrická populace

Farmakokinetická studie byla provedena se 74 hypertenzními dětmi ve věku 1 až17 let (z toho pacientů bylo ve věku 6-12 let, a 28 pacientů ve věku 13-17 let), které užívaly dávku 1,25 mg až mg amlodipinu, buď v jedné či dvou dávkách denně. U dětí ve věku 6 až 12 let a u dospívajících ve
věku 13-17 let byla typická hodnota perorální clearance (CL/F) 22,5 resp. 27,4 l/hod u chlapců, a 16,resp. 21,3 l/hod u dívek. Byla zjištěna velká variabilita v expozici amlodipinu mezi jedinci. Existují
pouze omezené údaje hlášené u dětí ve věku do 6 let.

Fixní kombinace
Žádné farmakokinetické interakce mezi jednotlivými léčivými látkami přípravku Amesos nebyly
popsány. Farmakokinetické parametry (AUC, Cmax, tmax a poločas eliminace) se nelišily od těch
pozorovaných při podávání jednotlivých složek samostatně.
Gastrointestinální absorpce přípravku Amesos není ovlivněna jídlem.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické studie s kombinací lisinopril-amlodipin nebyly provedeny.

Lisinopril
Předklinické údaje založené na konvenčních studiích obecné farmakologie, toxicity po opakovaném
podávání, genotoxicity a karcinogenního potenciálu neprokazují žádné zvláštní riziko pro člověka.
Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu jako skupina měly nežádoucí účinky na pozdní fetální
vývoj s důsledkem smrti plodu a vrozených poruch, zejména na lebce.
Byla hlášena fetotoxicita, retardace intrauterinního růstu a průchodný ductus arteriosus. Tyto vývojové
anomálie jsou předpokládaným důsledkem částečně přímého působení ACE inhibitorů na fetální
systém renin-angiotenzin a částečně ischemie vyplývající z mateřské hypotenze, sníženého fetálně-
placentárního průtoku krve a z nedostatečného přísunu kyslíku a živin k plodu.

Amlodipin
Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení
přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka
stanovené dle mg/kg.
Ovlivnění fertility
Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice
po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální doporučená
dávka u člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipinem
po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle mg/kg, byly pozorovány
snížené plasmatické hladiny hormonů stimulujících folikuly a testosteronu a rovněž snížení hustoty
spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.
Kancerogeneze, mutageneze
U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak,
aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz o
kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je
maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované
dávky u myší, avšak nikoli u potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádné na léčivé látce závislé účinky jak na genové, tak i na
chromozomální úrovni.
* Při hmotnosti pacienta 50 kg.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
Amesos 10 mg/5 mg tablety:
roky

Amesos 20 mg/10 mg tablety:
roky

Amesos 20 mg/5 mg tablety:
roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Amesos 10 mg/5 mg tablety:
30 nebo 90 tablet v bílých neprůhledných PVC/PE/PVDC//Al blistrech v krabičce.

Amesos 20 mg/10 mg tablety:
30 nebo 90 tablet v bílých neprůhledných PVC/PE/PVDC//Al blistrech v krabičce.

Amesos 20 mg/5 mg tablety:
30 nebo 90 tablet v bílých neprůhledných PVC/PE/PVDC//Al blistrech v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-1103 Budapešť,
Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Amesos 10 mg/5 mg tablety: 58/238/09-C
Amesos 20 mg/10 mg tablety: 58/772/09-C
Amesos 20 mg/5 mg tablety: 58/085/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace:
Amesos 10 mg/5 mg tablety: 25. 2. 2009
Amesos 20 mg/10 mg tablety: 11. 11. Amesos 20 mg/5 mg tablety: 1. 2.
Datum posledního prodloužení registrace:
Amesos 10 mg/5 mg tablety, Amesos 20 mg/10 mg tablety a Amesos 20 mg/5 mg tablety:
26. 9.
10. DATUM REVIZE TEXTU
14. 8.