ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 MYLAN - souhrn údajů a příbalový leták

strana 1 z Sp.zn.sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Alendronic Acid/Vitamin D3 Mylan 70 mg/2 800 IU tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje acidum alendronicum 70 mg (jako natrii alendronas trihydricus)
a colecalciferolum (vitamin D3) 70 mikrogramů (2 800 IU).

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 62 mg laktózy a 6 mg sacharózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Bílá tableta ve tvaru tobolky o délce přibližně 12,10 mm a tloušťce 4,20 mm s vyraženým číslem „28“
na jedné straně a hladká na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Alendronic Acid/Vitamin D3 Mylan je indikován k léčbě postmenopauzální osteoporózy
u žen s rizikem nedostatku vitaminu D. Přípravek Alendronic Acid/Vitamin D3 Mylan snižuje riziko
fraktur obratlů a proximálního femuru.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tableta jednou týdně.

Pacientky je nutno poučit, že v případě, že vynechají dávku přípravku Alendronic Acid/Vitamin DMylan, musí užít jednu tabletu ráno poté, co si vzpomenou. Nesmějí užívat dvě tablety ve stejný den,
ale musí opět užívat jednu tabletu jednou týdně v původně zvolený den.

Kvůli povaze chorobného procesu v rámci osteoporózy je přípravek Alendronic Acid/Vitamin DMylan určen k dlouhodobému užívání. Optimální trvání léčby osteoporózy bisfosfonáty nebylo
stanoveno. Potřeba trvající léčby musí být na individuální úrovni pravidelně revidována na základě
přínosů a potenciálních rizik přípravku Alendronic Acid/Vitamin D3 Mylan, zejména po 5 nebo více
letech podávání.

Je-li příjem vápníku v potravě neadekvátní, pak mají pacientky dostávat doplňky vápníku (viz
bod 4.4). Individuálně je nutno zvážit dodatečné doplňkové podávání vitaminu D podle celkového
příjmu vitaminu D z vitaminových a potravinových doplňků. Ekvivalence 2 800 IU
strana 2 z vitaminu D3 jednou týdně v alendronátu/vitaminu D3 k dennímu dávkování vitaminu D 400 IU nebyla
hodnocena.

Starší pacientky
V klinických studiích nebyl zjištěn žádný rozdíl v účinnosti ani profilu bezpečnosti alendronátu
v závislosti na věku. Proto není nutno dávkování u starších pacientek nijak upravovat.

Porucha funkce ledvin
Přípravek Alendronic Acid/Vitamin D3 Mylan se u pacientek s poruchou funkce ledvin, kde hodnota
clearance kreatininu je nižší než 35 ml/min, kvůli nedostatku zkušeností nedoporučuje. U pacientek
s clearance kreatininu vyšší než 35 ml/min není nutno dávkování nijak upravovat.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost alendronátu/vitaminu D3 u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Děti mladší
18 let nemají přípravek Alendronic Acid/Vitamin D3 Mylan užívat, protože pro kombinaci kyselina
alendronová/cholekalciferol nejsou k dispozici žádné údaje. V současnosti dostupné údaje pro kyselinu
alendronovou u pediatrické populace jsou popsány v bodě 5.1.

Způsob podání

Perorální podání.

K zajištění dostatečného vstřebávání alendronátu:

Přípravek Alendronic Acid/Vitamin D3 Mylan je nutno užívat pouze s vodou (nikoli minerální vodou)
nejméně 30 minut před prvním jídlem, nápojem nebo léčivým přípravkem daného dne (včetně antacid,
doplňků vápníku a vitaminů). Jiné nápoje (včetně minerální vody), potraviny a některé léčivé
přípravky mohou absorpci alendronátu snížit (viz bod 4.5 a bod 4.8).

Následující pokyny musí být přesně dodržovány, aby se minimalizovalo riziko podráždění jícnu
a s tím spojených nežádoucích účinků (viz bod 4.4):

• Přípravek Alendronic Acid/Vitamin D3 Mylan se musí užívat až poté, co pacientka vstane, a je
nutno jej zapít plnou sklenicí vody (ne méně než 200 ml).

• Pacientky mají polykat tablety přípravku Alendronic Acid/Vitamin D3 Mylan pouze celé.
Pacientky nesmějí tabletu drtit ani žvýkat nebo nechat rozpustit v ústech vzhledem k možnosti
orofaryngeální ulcerace.

• Pacientky si nesmějí po užití přípravku Alendronic Acid/Vitamin D3 Mylan lehnout po dobu
alespoň 30 minut a do té doby, dokud nepožijí první jídlo dne.

• Přípravek Alendronic Acid/Vitamin D3 Mylan se nesmí užívat před spaním nebo předtím, než
pacientka ráno vstane.

4.3 Kontraindikace

– Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

– Abnormality jícnu a další faktory, které zpomalují jeho vyprazdňování, jako je striktura nebo
achalazie.

– Neschopnost stát nebo sedět vzpřímeně alespoň 30 minut.

– Hypokalcemie.

strana 3 z

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Alendronát

Nežádoucí účinky v horní části gastrointestinálního traktu
Alendronát může způsobit lokální podráždění sliznice horní části gastrointestinálního traktu.
Vzhledem k možnosti zhoršení základního onemocnění je opatrnost nutná v případech, kdy se
alendronát podává pacientkám s aktivními poruchami funkce horní části gastrointestinálního traktu,
jako je dysfagie, onemocnění jícnu, gastritida, duodenitida, vředy, případně závažné onemocnění
gastrointestinálního traktu v nedávné minulosti (během předešlého roku), jako je peptický vřed nebo
aktivní krvácení do gastrointestinálního traktu nebo operace v horní části gastrointestinálního traktu,
kromě pyloroplastiky (viz bod 4.3). U pacientek, u kterých byl diagnostikován Barretův jícen, musí
ošetřující lékař individuálně zvážit přínosy léčby a možná rizika při podání alendronátu.

U pacientek užívajících alendronát byly popsány reakce jícnu (někdy závažné a vyžadující
hospitalizaci) jako například ezofagitida, jícnové vředy a eroze jícnu, po nichž ojediněle následovala
striktura jícnu. Lékaři proto musí pozorně sledovat jakékoli případné známky nebo příznaky
signalizující možnou reakci jícnu a pacientky je nutno poučit o tom, aby – pokud by se u nich objevily
příznaky podrážení jícnu, jako je dysfagie, bolest při polykání nebo retrosternální bolest nebo pálení
žáhy, které by se objevilo nově nebo se zhoršilo – alendronát vysadily a vyhledaly lékařskou pomoc
(viz bod 4.8).

Ukázalo se, že riziko závažných nežádoucích reakcí stoupá u pacientek, které nedodržují správný
způsob užívání alendronátu a/nebo které pokračují v užívání alendronátu i po objevení se symptomů,
které mohou znamenat ezofageální dráždění. Proto je velice důležité, aby pacientky dostaly všechny
pokyny k užívání a aby jim porozuměly (viz bod 4.2). Pacientky mají být informovány, že zanedbání
těchto pokynů může zvýšit riziko ezofageálních problémů.

Během rozsáhlých klinických studií nebylo pozorováno zvýšené riziko, ale po uvedení na trh byly
vzácně hlášeny žaludeční a jícnové vředy, některé z nich byly závažné a s komplikacemi (viz bod 4.8).

Osteonekróza čelisti
Osteonekróza čelisti, obecně v souvislosti s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně
osteomyelitidy), byla hlášena u pacientů s rakovinou, kteří dostávali léčebné režimy zahrnující
bisfosfonáty podávané zejména intravenózně. Mnoho z těchto pacientů také dostávalo chemoterapii
nebo kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla také hlášena u pacientů s osteoporózou, kteří dostávali
perorální bisfosfonáty.

Při posuzování individuálního rizika vzniku osteonekrózy čelisti se musí vzít v úvahu následující
rizikové faktory:
• potence bisfosfonátu (nejvyšší má kyselina zoledronová), cesta podání (viz výše) a kumulativní
dávka
• maligní onemocnění, chemoterapie, radioterapie, kortikosteroidy, inhibitory angiogeneze,
kouření
• onemocnění zubů v anamnéze, špatná ústní hygiena, periodontální nemoc, invazivní zubní
zákroky a nepadnoucí zubní protézy

Před léčbou perorálními bisfosfonáty u pacientů se špatným stavem zubů je vhodné doporučit zubní
prohlídku a provedení příslušných preventivních zákroků.

Pokud je to možné, mají se tito pacienti při léčbě vyhnout invazivním stomatologickým výkonům.
U pacientů, u kterých se při léčbě bisfosfonáty objevila osteonekróza čelisti, může stomatologická
operace zhoršit stav. Pro pacienty, kteří potřebují stomatologické výkony, nejsou žádné dostupné
údaje, které by naznačovaly, zda přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko osteonekrózy čelisti.
Klinické posouzení ošetřujícího lékaře se má řídit pro každého pacienta plánem postupu založeným na
individuálním hodnocení poměru přínos/riziko.

strana 4 z Během léčby bisfosfonáty musí být všichni pacienti vyzváni k dodržování ústní hygieny, musí
pravidelně chodit na prohlídky zubů a hlásit všechny orální symptomy, jako jsou uvolněné zuby,
bolesti zubů nebo otok.

Osteonekróza zevního zvukovodu
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při
dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří
používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma.
Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených bisfosfonáty,
kteří mají ušní symptomy, jako je bolest nebo výtok, nebo chronické infekce ucha.

Bolest svalové a kosterní soustavy
Pacienti užívající bisfosfonáty uváděli bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů. Z postmarketingových
zkušeností byly tyto příznaky pouze vzácně závažné a/nebo invalidizující (viz bod 4.8). Doba od
nástupu příznaků se pohybovala od jednoho dne do několika měsíců po zahájení léčby. Po vysazení
léčby došlo u většiny pacientů ke zmírnění příznaků. U menší skupiny pacientů došlo při opětovné
expozici popisovanému přípravku nebo jinému bisfosfonátu k recidivě příznaků.

Atypické zlomeniny femuru
Při léčbě bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzální fraktury stehenní kosti,
především u pacientů léčených dlouhodobě pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé fraktury
se mohou objevit kdekoli po celé délce stehenní kosti, od oblasti těsně pod malým trochanterem až do
části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto fraktury se objevují po minimálním nebo žádném
traumatu, přičemž u některých pacientů se objevují bolesti ve stehně nebo tříslech, často doprovázené
obrazem stresových fraktur týdny až měsíce před projevy úplné fraktury stehenní kosti. Fraktury jsou
často oboustranné; proto je nutno u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli frakturu těla stehenní
kosti, vyšetřit kontralaterální femur. Rovněž bylo hlášeno špatné hojení těchto fraktur. V průběhu
vyšetřování pacientů s podezřením na atypickou frakturu stehenní kosti je nutno na základě
individuálního vyhodnocení poměru rizik a přínosů zvážit ukončení léčby bisfosfonáty.
Během léčby bisfosfonáty je nutno pacienty poučit, aby hlásili veškeré bolesti ve stehně, kyčlích nebo
tříslech, přičemž každý pacient udávající takové symptomy musí být vyšetřen na neúplnou frakturu
stehenní kosti.

Porucha funkce ledvin
Nedoporučuje se podávat alendronát/vitamin D3 pacientkám s poruchou funkce ledvin v případech,
kdy je clearance kreatininu nižší než 35 ml/min (viz bod 4.2).

Metabolismus kostí a minerálů
Je třeba vzít v úvahu jiné příčiny osteoporózy než deficit estrogenu a stárnutí.

Hypokalcemie musí být upravena před začátkem terapie alendronátem/vitaminem D3 (viz bod 4.3).
Jiné poruchy minerálního metabolismu (jako je nedostatek vitaminu D a hypoparatyreoidismus) mají
být také účinně léčeny před zahájením terapie alendronátem/vitaminem D3. Obsah vitaminu D
v alendronátu/vitaminu D3 není vhodný k úpravě nedostatku vitaminu D. U pacientek s uvedenými
typy postižení je nutno během léčby alendronátem/vitaminem D3 sledovat sérové koncentrace vápníku
a příznaky hypokalcemie.

Vzhledem k pozitivním účinkům alendronátu na zvyšování kostní mineralizace může dojít k poklesu
sérových koncentrací vápníku a fosfátu, zvláště u pacientek, které užívají glukokortikoidy, u nichž
může být vstřebávání vápníku zhoršeno. Tento pokles je obvykle malý a asymptomatický. Byly však
zaznamenány ojedinělé zprávy o symptomatické hypokalcemii, která byla občas závažná a často se
vyskytla u pacientek s predisponujícími onemocněními (např. hypoparatyreoidismem, nedostatkem
vitaminu D a malabsorpcí vápníku) (viz bod 4.8).

strana 5 z Cholekalciferol

Pokud se vitamin D3 podává pacientkám s onemocněním souvisejícím s neregulovanou nadměrnou
tvorbou kalcitriolu (např. s leukemií, lymfomem, sarkoidózou), může zvyšovat stupeň hyperkalcemie
a/nebo hyperkalciurie. U těchto pacientek je třeba sledovat koncentrace vápníku v moči a v séru.

U pacientek s malabsorpcí může docházet k nedostatečnému vstřebávání vitaminu D3.

Přípravek Alendronic Acid/Vitamin D3 Mylan obsahuje laktózu a sacharózu

Pacientky se vzácnými dědičnými onemocněními intolerancí fruktózy nebo galaktózy, úplným
deficitem laktázy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharázo-isomaltázovou deficiencí
nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Alendronic Acid/Vitamin D3 Mylan obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné
tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku.“

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Alendronát

Je pravděpodobné, že absorpce alendronátu je zhoršena podáním společně s jídlem a nápoji (včetně
minerální vody), kalciovými přípravky, antacidy a některými perorálně užívanými léčivými přípravky.
Proto musí pacientky po užití alendronátu počkat alespoň 30 minut před tím, než perorálně užijí nějaký
další přípravek (viz body 4.2 a 5.2).

Jelikož užívání nesteroidních antirevmatik je spojeno s drážděním gastrointestinálního traktu, je při
jejich současném podávání s alendronátem nutná opatrnost.

Cholekalciferol

Olestra, minerální oleje, orlistat a sekvestranty žlučových kyselin (např. kolestyramin, kolestipol)
mohou negativně ovlivnit vstřebávání vitaminu D. Antikonvulziva, cimetidin a thiazidy mohou zvýšit
katabolismus vitaminu D. Individuálně lze zvážit možnost podávání doplňků vitaminu D.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Alendronát/vitamin D3 je určen pouze pro použití u žen po menopauze, a proto se nesmí užívat během
těhotenství nebo u kojících žen.

Těhotenství

Údaje o podávání alendronátu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Alendronát podávaný březím potkaním samicím vyvolával
dystokii v souvislosti s hypokalcemií (viz bod 5.3). Studie prováděné na zvířecích modelech prokázaly
hyperkalcemii a reprodukční toxicitu při podávání vysokých dávek vitaminu D (viz bod 5.3).
Alendronát/vitamin D3 se během těhotenství nemá používat.

Kojení

Není známo, zda se alendronát/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené
novorozence/děti nelze vyloučit. Cholekalciferol a některé z jeho aktivních metabolitů do mateřského
mléka přecházejí. Alendronát/vitamin D3 se v období kojení nemá používat.

strana 6 z Fertilita

Bisfosfonáty jsou inkorporovány do kostní matrix, z níž se postupně uvolňují po řadu let. Množství
bisfosfonátu inkorporované do dospělé kosti, a tedy množství, které je k dispozici přístupné ke
zpětnému uvolňování do systémové cirkulace, je přímo závislé na dávce a době, po kterou je bisfosfát
užíván (viz bod 5.2). Ohledně rizika pro lidský plod nejsou k dispozici žádné údaje. Existuje však
teoretické riziko poškození plodu, zejména kostry, pokud žena po dokončení léčby bisfosfonáty
otěhotní. Vliv proměnných, jako je doba mezi ukončením léčby bisfosfonáty a otěhotněním, konkrétní
užívaný bisfosfonát a cesta podání (intravenózní versus perorální), na míru rizika nebyl hodnocen.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Alendronát/vitamin D3 nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje. Pacientky mohou být postiženy určitými nežádoucími účinky (např. rozmazané vidění, závrať
a silná bolest kostí, svalů nebo kloubů (viz bod 4.8)), které mohou ovlivnit schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou nežádoucí účinky v horní části gastrointestinálního
traktu, včetně bolestí břicha, dyspepsie, jícnových vředů, dysfagie, nadýmání břicha a regurgitace
kyselého obsahu žaludku (> 1 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích s alendronátem a/nebo po jeho
uvedení na trh.

U kombinace alendronátu a cholekalciferolu nebyly zjištěny žádné další nežádoucí účinky.

Frekvence výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté
(≥ 1/1 000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Třída orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního
systému:
Vzácné Hypersenzitivní reakce včetně kopřivky a angioedému.
Poruchy metabolismu
a výživy:
Vzácné Symptomatická hypokalcemie, často v souvislosti
s predisponujícími stavy§.
Poruchy nervového
systému:
Časté Bolest hlavy, závrať†.
Méně časté Dysgeuzie†.
Poruchy oka: Méně časté Zánět oka (uveitida, skleritida nebo episkleritida).
Poruchy ucha
a labyrintu:
Časté Vertigo†.
Velmi vzácné Osteonekróza zevního zvukovodu (skupinový nežádoucí
účinek bisfosfonátů)
Gastrointestinální
poruchy:
Časté Bolest břicha, dyspepsie, zácpa, průjem, plynatost,
jícnový vřed*, dysfagie*, nadýmání břicha, regurgitace
kyselého obsahu žaludku.
Méně časté Nauzea, zvracení, gastritida, ezofagitida*, jícnové eroze*,
melena†.
Vzácné Striktura jícnu*, orofaryngeální ulcerace*, výskyt PUB
(perforation, ulcers, bleeding = perforace, ulcerace,
krvácení) v horní části gastrointestinálního traktu§.
strana 7 z Třída orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy kůže
a podkožní tkáně:
Časté Alopecie†, pruritus†.
Méně časté Vyrážka, erytém.
Vzácné Vyrážka s fotosenzitivitou, těžké kožní reakce včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální
nekrolýzy‡.
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně:
Velmi časté Bolest kostí, svalů nebo kloubů, někdy silnᆧ.
Časté Otok kloubů†.
Vzácné Osteonekróza čelisti‡§; atypické subtrochanterické
a diafyzální fraktury stehenní kosti (skupinový nežádoucí
účinek bisfosfonátů).
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace:
Časté Astenie†, periferní edém†.
Méně časté Tranzientní symptomy, podobné symptomům akutní fáze
(myalgie, malátnost a vzácně horečka), obvykle
v souvislosti se zahájením léčby†.
§ Viz bod 4.4.
† Frekvence v klinických studiích byla ve skupině, jíž byl podáván léčivý přípravek, a ve skupině
léčené placebem, podobná.
* Viz body 4.2 a 4.4.
‡ Tento nežádoucí účinek byl zjištěn v rámci sledování po uvedení na trh. Frekvence „vzácné“ byla
odhadnuta na základě relevantních klinických studií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Alendronát

Symptomy
Výsledkem předávkování při perorálním podání může být hypokalcemie, hypofosfatemie a nežádoucí
účinky na horní část gastrointestinálního traktu, jako je žaludeční nevolnost, pyróza, ezofagitida,
gastritida nebo tvorba vředů.

Léčba
Ohledně léčby předávkování alendronátem nejsou k dispozici žádné konkrétní informace. V případě
předávkování alendronátem/vitaminem D3 je třeba podat mléko nebo antacida, které vážou alendronát.
Vzhledem k riziku podráždění jícnu se nesmí vyvolávat zvracení a pacient musí zůstat ve vzpřímené
poloze.

Cholekalciferol

Během dlouhodobější léčby celkově zdravých dospělých dávkou nižší než 10 000 IU/den nebyla
prokázána toxicita vitaminu D. V klinické studii zdravých dospělých užívajících vitamin D3 v dávce
000 IU/den po dobu až pěti měsíců nedošlo k rozvoji hyperkalciurie ani hyperkalcemie.


strana 8 z 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii nemocí kostí, bisfosfonáty, kombinace, ATC kód:
M05BB03.

Mechanismus účinku

Alendronát
Natrium-alendronát je bisfosfonát, který zabraňuje resorpci kosti osteoklasty bez přímého účinku na
tvorbu kosti. Preklinické studie prokázaly preferenční lokalizaci alendronátu na místa aktivní resorpce.
Aktivita osteoklastů je inhibována, ale shromažďování ani připojování osteoklastů není ovlivněno.
Kost vytvořená během léčby alendronátem vykazuje normální kvalitu.

Cholekalciferol (vitamin D3)
Vitamin D3 vzniká v kůži přeměnou 7­dehydrocholesterolu na vitamin D3 působením ultrafialového
světla. Při nedostatečné expozici slunečnímu záření představuje vitamin D3 základní živinu v potravě.
Vitamin D3 se přeměňuje v játrech na 25­hydroxyvitamin D3 a uchovává se až do doby, kdy je ho
zapotřebí. Přeměna na aktivní kalcium-mobilizující hormon 1,25­dihydroxyvitamin D3 (kalcitriol)
v ledvinách je přísně regulována. Hlavním úkolem 1,25­dihydroxyvitaminu D3 je zvýšit vstřebávání
vápníku a fosfátů ve střevě a rovněž regulovat sérové koncentrace vápníku, vylučování vápníku
a fosfátů ledvinami, tvorbu kostí a jejich resorpci.

K normální tvorbě kostí je zapotřebí vitaminu D3. Nedostatek vitaminu D vzniká při nedostatečné
expozici slunečnímu záření a jeho příjmu v potravě. Nedostatek vede k negativní vápníkové bilanci,
úbytku kostní hmoty a zvýšenému riziku kostních zlomenin. V těžkých případech vede nedostatek
k sekundárnímu hyperparatyroidismu, hypofosfatemii, slabosti proximálního svalstva a osteomalacii,
což dále zvyšuje nebezpečí pádů a zlomenin u jedinců s osteoporózou. Vitamin D podávaný formou
doplňků stravy snižuje tato rizika a jejich důsledky.

Osteoporóza je definována jako kostní minerální denzita (BMD, bone mineral density) páteře nebo
kyčle 2,5 směrodatné odchylky (SD, standard deviations) pod průměrnou hodnotou normální mladé
populace nebo jako předchozí zlomenina křehké kosti bez ohledu na BMD.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie s alendronátem/vitaminem DÚčinek alendronátu 70 mg/vitaminu D3 2 800 IU na hodnoty vitaminu D byl prokázán v 15týdenní
mnohonárodní studii, do níž bylo zařazeno 682 postmenopauzálních žen s osteoporózou (výchozí
sérové koncentrace 25­hydroxyvitaminu D: průměr 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; rozmezí 22,5–225 nmol/l
[9–90 ng/ml]). Pacientky dostávaly nižší sílu (70 mg/2 800 IU) alendronátu/vitaminu D3 (n = 350)
nebo alendronátu 70 mg (n = 332) jednou týdně; další doplňky s vitaminem D byly zakázány. Po
15 týdnech léčby byly průměrné sérové hladiny 25­hydroxyvitaminu D statisticky významně vyšší
(26 %) ve skupině s alendronátem/vitaminem D3 (70 mg/2 800 IU) (56 nmol/l [23 ng/ml]) než ve
skupině užívající pouze alendronát (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Procento pacientek s deficitem
vitaminu D (sérové koncentrace 25­hydroxyvitaminu D < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) se při užívání
alendronátu/vitaminu D3 (70 mg/2 800 IU) oproti užívání samotného alendronátu do 15. týdne
statisticky významně snížilo o 62,5 % (12 % oproti 32 % v uvedeném pořadí). Procento pacientek
s deficitem vitaminu D (sérové koncentrace 25­hydroxyvitaminu D < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) se při
užívání alendronátu / vitaminu D3 (70 mg/2 800 IU) oproti užívání samotného alendronátu statisticky
významně snížilo o 92 % (1 % oproti 13 % v uvedeném pořadí). V uvedené studii se průměrné
koncentrace 25­hydroxyvitaminu D u pacientek s deficitem vitaminu D při výchozím vyšetření
(25­hydroxyvitamin D, 22,5 až 37,5 nmol/l [9 až < 15 ng/ml]) po 15 týdnech zvýšily ze 30 nmol/l
(12,1 ng/ml) na 40 nmol/l (15,9 ng/ml) ve skupině užívající alendronát/vitamin D3 (70 mg/2 800 IU)
(n = 75) a klesly z výchozí hodnoty 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na 26 nmol/l (10,4 ng/ml) po 15 týdnech ve
strana 9 z skupině užívající samotný alendronát (n = 70). Mezi léčebnými skupinami nebyly žádné rozdíly
v sérových koncentracích vápníku, fosfátů ani v koncentraci vápníku ve 24hodinovém vzorku moči.

Účinek nižší dávky alendronátu 70 mg/vitaminu D3 2 800 IU a dalšího vitaminu D3 2 800 IU do
celkové hodnoty 5 600 IU (hodnota vitaminu D3 ve vyšší dávce) jednou týdně byl prokázán ve
24týdenní pokračovací studii, která zahrnovala 619 postmenopauzálních osteoporotických žen.
Pacientky ve skupině Vitamin D3 2 800 dostávaly alendronát/vitamin D3 (70 mg/2 800 IU) (n = 299)
a pacientky ve skupině Vitamin D3 5 600 dostávaly alendronát/vitamin D3 (70 mg/2 800 IU) a dalších
800 IU vitaminu D3 (n = 309) jednou týdně; další doplňky vitaminu D byly povoleny. Po 24 týdnech
léčby byly průměrné hladiny 25­hydroxyvitaminu D v séru významně vyšší ve skupině Vitamin D5 600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) než ve skupině Vitamin D3 2 800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Procento
pacientek s nedostatečností vitaminu D bylo 5,4 % ve skupině Vitamin D3 2 800 oproti 3,2 % ve
skupině Vitamin D3 5 600 během 24týdenní pokračovací studie. Procento pacientek s deficitem
vitaminu D bylo 0,3 % ve skupině Vitamin D3 2 800 oproti nule ve skupině Vitamin D3 5 600. Mezi
léčebnými skupinami nebyly žádné rozdíly v sérových koncentracích vápníku, fosfátů ani
v koncentraci vápníku ve 24hodinovém vzorku moči. Procento pacientek s hyperkalciurií na konci
24týdenní studie nebylo statisticky rozdílné mezi oběma skupinami.

Studie s alendronátem
Terapeutická rovnocennost alendronátu jednou týdně 70 mg (n = 519) a alendronátu 10 mg denně
(n = 370) byla prokázána v jednoleté multicentrické studii postmenopauzálních žen s osteoporózou.
Průměrné zvýšení vůči výchozí hodnotě BMD bederní páteře po jednom roce dosáhlo 5,1 % (95% CI:
4,8–5,4 %) ve skupině s dávkou 70 mg jednou týdně a 5,4 % (95% CI: 5,0–5,8 %) ve skupině 10 mg
jednou denně. Průměrné zvýšení hodnoty BMD dosáhlo v krčku stehenní kosti ve výše uvedených
skupinách 2,3 %, resp. 2,9 % a v celém proximálním femuru 2,9 %, resp. 3,1 %. Pokud se týče zvýšení
hodnot BMD na jiných místech kostry, byly si obě léčebné skupiny také podobné.

Účinky alendronátu na kostní hmotu a incidence fraktur u postmenopauzálních žen byly hodnoceny ve
dvou počátečních studiích účinnosti shodného uspořádání (n = 994) a ve studii FIT (Fracture
Intervention Trial, n = 6 459).

V počátečních studiích účinnosti se průměrná hodnota BMD zvýšila při podávání alendronátu v dávce
10 mg/den ve srovnání s placebem po třech letech o 8,8 % v páteři, o 5,9 % v krčku stehenní kosti
a o 7,8 % v trochanteru. Významně se zvýšila i celková hodnota BMD. U pacientek léčených
alendronátem došlo ve srovnání s pacientkami, které dostávaly placebo, ke 48% snížení (alendronát
3,2 % versus placebo 6,2 %) četnosti zlomenin jednoho nebo více obratlů. Ve dvouletém prodloužení
těchto studií se hodnota BMD v páteři a v trochanteru dále zvyšovala, přičemž hodnoty BMD v krčku
stehenní kosti a celé kostry zůstaly zachovány.

Studie FIT sestávala ze dvou placebem kontrolovaných studií s denním podáváním alendronátu (5 mg
denně po dobu dvou let a 10 mg denně buď jeden nebo dva další roky):

• FIT 1: tříletá studie zahrnující 2 027 pacientek, které měly před výchozím vyšetřením
minimálně jednu (kompresivní) zlomeninu obratle. V této studii snížil denně podávaný
alendronát incidenci ≥ 1 nové zlomeniny obratle o 47 % (alendronát 7,9 % versus placebo
15,0 %). Navíc bylo zjištěno statisticky významné snížení výskytu zlomenin kyčle (1,1 % versus
2,2 %, snížení o 51 %).

• FIT 2: čtyřletá studie zahrnující 4 432 pacientek s nízkou hodnotou kostní hmoty, ale bez
zlomeniny obratle před výchozím vyšetřením. V této studii byl při analýze podskupin žen
s osteoporózou (37 % celkové populace, které odpovídají výše uvedené definici osteoporózy)
pozorován statisticky významný rozdíl v incidenci zlomenin kyčle (alendronát 1,0 % versus
placebo 2,2 %, snížení o 56 %) a v incidenci ≥ 1 zlomeniny obratle (2,9 % versus 5,8 %, snížení
o 50 %).

strana 10 z Nálezy laboratorních testů
V klinických studiích byl pozorován asymptomatický, přechodný a mírný pokles sérového vápníku
a fosfátu přibližně u 18 % (vápník) a 10 % (fosfát) pacientek užívajících alendronát v dávce
10 mg/den, zatímco u pacientek užívajících placebo došlo ke snížení hladiny vápníku v séru u 12 %
a došlo ke snížení hladiny fosfátu v séru 3 % pacientek. Incidence snížení hladiny sérového vápníku na
< 8,0 mg/100 ml (2,0 mmol/l) a sérového fosfátu na ≤ 2,0 mg/100 ml (0,65 mmol/l) však byla podobná
u obou léčebných skupin.

Pediatrická populace

Natrium-alendronát byl hodnocen u malého počtu pacientek s osteogenesis imperfecta mladších 18 let.
Výsledky nejsou dostačující k tomu, aby podpořily podávání sodné soli alendronátu pediatrickým
pacientkám s osteogenesis imperfecta.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Alendronát

Absorpce

Ve srovnání s referenční intravenózní dávkou činila biologická dostupnost alendronátu u žen,
podaného perorálně v dávce 5–70 mg na lačno 2 hodiny před standardizovanou snídaní, 0,64 %
získané hodnoty. Biologická dostupnost se podobně snížila odhadem na 0,46 %, pokud se alendronát
podal hodinu před standardizovanou snídaní, a na 0,39 % při jeho podání půl hodiny před
standardizovanou snídaní. Ve studiích osteoporózy byl alendronát účinný, pokud se podal alespoň
30 minut před prvním jídlem nebo nápojem, požitým v daný den.

Alendronátová složka v kombinované tabletě alendronátu/vitaminu D3 (70 mg/2 800 IU) je
bioekvivalentní s tabletou alendronátu 70 mg.

Biologická dostupnost alendronátu byla zanedbatelná v případě, kdy byl podán společně nebo do dvou
hodin po standardizované snídani. Podání alendronátu společně s kávou či pomerančovým džusem
snížilo jeho biologickou dostupnost o 60 %.

U zdravých jedinců nevedlo perorální podávání prednisonu (20 mg třikrát denně po dobu pěti dní) ke
klinicky významné změně v perorální biologické dostupnosti alendronátu (průměrné zvýšení se
pohybovalo v rozmezí od 20 % do 44 %).

Distribuce

Studie na potkanech ukázaly, že alendronát je po podání intravenózní dávky 1 mg/kg přechodně
distribuován do měkkých tkání, poté však dochází k jeho rychlé redistribuci do kostní tkáně nebo
vyloučení močí. Průměrný distribuční objem u člověka činí v rovnovážném stavu, mimo kostní tkáň,
nejméně 28 litrů. Plazmatické koncentrace jsou po perorálním podání terapeutické dávky příliš nízké
pro analytické hodnocení (méně než 5 ng/ml). Na plazmatické proteiny se váže přibližně 78 % léčiva.

Biotransformace

Ani u člověka, ani u zvířat nebylo prokázáno, že by se alendronát metabolizoval.

Eliminace

Po podání jednotlivé intravenózní dávky alendronátu značeného radioaktivním 14C bylo přibližně 50 %
radioaktivity vyloučeno močí během 72 hodin. Radioaktivita ve stolici byla minimální nebo nebyla
vůbec detekována. Po intravenózním podání 10 mg alendronátu činila renální clearance 71 ml/min
a systémová clearance nepřekročila hodnotu 200 ml/min. Plazmatické koncentrace poklesly po
intravenózním podání během šesti hodin o více než 95 %. Terminální poločas alendronátu u člověka je
strana 11 z podle jeho uvolňování ze skeletu odhadován na více než deset let. Alendronát není u potkanů
vylučován prostřednictvím ani acidického, ani bazického transportního systému ledvin, a proto se
předpokládá, že vylučování tohoto léčiva u člověka neinterferuje s vylučováním ostatních přípravků
těmito systémy.

Cholekalciferol

Absorpce

U zdravých dospělých jedinců (mužů i žen) byla po podání alendronátu/vitaminu D3 po celonočním
hladovění a dvě hodiny před jídlem průměrná plocha pod křivkou sérových koncentrací vitaminu D(nekorigovaná pro koncentrace endogenního vitaminu D3) v závislosti na čase (AUC0–120 hod)
296,4 ng hod/ml. Průměrná maximální sérová koncentrace (Cmax) vitaminu D3 byla 5,9 ng/ml a střední
doba dosažení maximálních sérových koncentrací (Tmax) byla 12 hodin. Biologická dostupnost
800 IU vitaminu D3 v kombinaci alendronát/vitaminu D3 je podobná jako pro 2 800 IU vitaminu Dpodaného samostatně.

Distribuce

Po vstřebání se vitamin D3 dostává do krve jako součást chylomikronů. Dochází k rychlé distribuci
vitaminu D3, hlavně do jater, kde se biotransformuje na 25­hydroxyvitamin D3, hlavní formu ukládání
vitaminu D3 v organismu. Menší množství se distribuuje do tukové a svalové tkáně, kde se ukládá
v podobě vitaminu D3 pro pozdější uvolňování do oběhu. V krvi se vitamin D3 váže na protein vážící
vitamin D (vitamin D­binding protein).

Biotransformace

Vitamin D3 se rychle metabolizuje hydroxylací v játrech na 25­hydroxyvitamin D3 a následně
v ledvinách na 1,25­dihydroxyvitamin D3, který představuje biologicky účinnou formu. Před
vyloučením dochází k další hydroxylaci. Malé procento vitaminu D3 podléhá před vyloučením
glukuronidaci.

Eliminace

Po aplikaci radioaktivně značeného vitaminu D3 zdravým jedincům dosáhla průměrná hodnota
vyloučení radioaktivity močí po 48 hodinách 2,4 %, přičemž průměrná hodnota vyloučení
radioaktivity stolicí po 4 dnech činila 4,9 %. V obou případech představovala zjištěná vyloučená
radioaktivita téměř výhradně metabolity mateřské látky. Průměrný poločas vitaminu D3 v séru po
jedné perorálně podané dávce alendronátu/vitaminu D3 (70 mg/2 800 IU) je přibližně 24 hodin.

Porucha funkce ledvin
Předklinické studie prokázaly, že alendronát, který není deponován v kostní tkáni, je velmi rychle
vyloučen do moči. Nebyl podán žádný důkaz o saturaci vychytávání přípravku kostí u zvířat při
dlouhodobém intravenózním podávání kumulativních dávek až do dávky 35 mg/kg. Ačkoliv nejsou
k dispozici žádné klinické údaje, lze očekávat, že stejně jako u zvířat, tak i u pacientek s poškozenými
renálními funkcemi bude vylučování alendronátu ledvinami sníženo. Proto lze očekávat poněkud
zvýšenou akumulaci alendronátu u pacientek s poškozenými renálními funkcemi (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Žádné neklinické studie s kombinací alendronátu a cholekalciferolu nebyly provedeny.

Alendronát

Neklinické údaje vycházející z konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaných dávkách, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neukazují na žádné zvláštní
nebezpečí pro člověka. Studie na potkanech ukázaly, že podávání alendronátu v březosti vedlo u samic
strana 12 z během porodu k dystokii, která souvisela s hypokalcemií. Vysoké dávky podávané potkanům ve
studiích vedly ke zvýšené incidenci neúplné osifikace plodu. Význam tohoto zjištění pro člověka není
jasný.

Cholekalciferol

Ve studiích na zvířatech byla při dávkách mnohem vyšších, než je terapeutické rozmezí pro člověka,
pozorována reprodukční toxicita.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Střední nasycené triacylglyceroly
Butylhydroxytoluen
Sacharóza
Želatina
Předbobtnalý škrob
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Mikrokrystalická celulóza
Laktóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

18 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA-Al-PCV/Al blistry v krabičkách obsahujících 4 nebo 12 tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


strana 13 z 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

87/132/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 12.