AKISTAN DUO - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

AKISTAN DUO 50 mikrogramů/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje latanoprostum 50 mikrogramů a timololi maleas 6,8 mg odpovídající
timololum 5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Benzalkonium-chlorid 200 mikrogramů/ml
Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného 7,23 mg/ml
Dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného 7,29 mg/ml

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Oční kapky, roztok.
Roztok je sterilní, čirá bezbarvá tekutina bez viditelných částic.
pH: 5,5 - 6,Osmolalita: ~300 mosmol/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Akistan Duo je indikován u dospělých (včetně starších pacientů) ke snížení nitroočního tlaku (IOP) u
pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem a oční hypertenzí s nedostatečnou odpovědí na léčbu
lokálními betablokátory nebo analoga prostaglandinů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí (včetně starších pacientů)
Doporučená léčba je jedna kapka denně do postiženého oka (očí).

V případě, že je dávka opomenuta, je třeba pokračovat další plánovanou dávkou. Podaná dávka nemá
překročit 1 kapku do postiženého oka (očí) denně.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětí a dospívajících nebyly stanoveny.

Způsob podání
Kontaktní čočky je třeba před podáním očních kapek vyjmout, po 15 minutách je možné čočky opět
vrátit do oka (viz bod 4.4).

V případě, že se podává více lokálních očních léků, je nutné dodržet alespoň pětiminutový interval.




Systémovou absorpci lze snížit použitím nazolakrimální okluze nebo zavřením víček po aplikaci po
dobu 2 minut. Toto opatření může vést ke snížení systémových nežádoucích účinků a ke zvýšení
místního účinku léčiva.

4.3 Kontraindikace

Akistan Duo je kontraindikován u pacientů :

• S reaktivním onemocněním dýchacích cest, včetně astma bronchiále nebo astma bronchiale
v anamnéze, s těžkou formou chronické obstrukční plicní nemoci.

• Se sinusovou bradykardií, sick-sinus syndromem, sinoatriální blokádou, AV blokádou 2. nebo
3. stupně nekontrolovaným pacemakerem, klinicky zjevným srdečním selháním,
kardiogenním šokem.

• S hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Systémové účinky
Stejně jako ostatní lokálně aplikované léčivé přípravky v oftalmologii, i Akistan Duo je absorbován
systémově. Vzhledem k beta-adrenergní složce timololu se mohou vyskytnout stejné typy
kardiovaskulárních, plicních a ostatních nežádoucích účinků jako u systémově podaných
betablokátorů. Incidence systémových účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u
systémového podání. Pro opatření ke snížení systémové absorpce viz bod 4.2.

Srdeční poruchy
U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (např. ischemická choroba srdeční, Prinzmetalova
angina a srdeční selhání) a hypotenzí má být léčba betablokátory kriticky posouzena a má být zvážena
terapie jinými léčivými látkami. U pacientů s kardiovaskulárními onemocněními mají být sledovány
projevy zhoršení těchto onemocnění a výskyt nežádoucích účinků.

Kvůli nežádoucímu vlivu betablokátorů na převodní čas se pacientům s AV blokádou 1. stupně mají
podávat betablokátory vždy s opatrností.

Po podání timololu byly hlášeny srdeční reakce a vzácně i úmrtí v souvislosti se srdečním selháním.

Cévní poruchy
Pacienti s těžkou periferní cirkulační poruchou/nemocí (např. těžká forma Raynaudovy nemoci či
Raynaudova syndromu) mají být léčeni s opatrností.

Respirační poruchy
U pacientů s astmatem byly v souvislosti s používáním některých očních betablokátorů hlášeny
respirační nežádoucí účinky včetně úmrtí při bronchospasmu. U pacientů s mírnou nebo středně
těžkou formou chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) má být Akistan Duo používán s
opatrností a pouze v případě, že potenciální přínos léčby převyšuje její možná rizika.

Hypoglykemie/diabetes mellitus
Pacientům se spontánní hypoglykemií nebo pacientům s labilním diabetem, mají být podávány oční
beta-blokátory s opatrností, protože mohou maskovat příznaky a známky akutní hypoglykemie.

Hyperthyreóza
Beta-blokátory mohou rovněž maskovat příznaky hypertyreoidismu.




Korneální poruchy

Oční beta-blokátory mohou vyvolat suchost očí. Pacienti s korneálním onemocněním mají být léčeni s
opatrností.

Další beta-blokátory
Vliv na nitrooční tlak nebo známé účinky na systémovou beta-blokádu mohou být zesíleny v případě,
že se timolol podá pacientům, kteří již užívají systémové beta-blokátory. Klinická odpověď u těchto
pacientů má být důkladně sledována. Používání 2 topických beta-blokátorů současně se nedoporučuje
(viz bod 4.5).

Anafylaktické reakce
Při užívání beta-blokátorů mohou být pacienti s atopií v anamnéze nebo těžkou formou anafylaktické
reakce na různé alergeny v anamnéze zvýšeně reaktivní při opakovaném vystavení působení těchto
alergenů a nemusí odpovídat na obvyklou léčbu anafylaktických reakcí epinefrinem.

Odchlípení chorioidey
Bylo hlášeno odchlípení chorioidey po filtračním výkonu při současném podání léků potlačujících
tvorbu komorové tekutiny (např. timolol, acetazolamid).

Chirurgická anestezie
Oční beta-blokátory mohou blokovat systémový účinek beta-agonistů (např. epinefrinu). Anesteziolog
má být informován, že pacient používá timolol.

Souběžná léčba
Timolol se může navzájem ovlivňovat s jinými přípravky (viz též bod 4.5).

Další analoga prostaglandinů
Souběžné použití dvou nebo více prostaglandinů, analog prostaglandinu nebo derivátů prostaglandinu
se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Pigmentové změny duhovky
Latanoprost může postupně měnit barvu léčeného oka zvýšením množství hnědého pigmentu v
duhovce. Obdobně jako u očních kapek s latanoprostem byla zvýšená pigmentace duhovky
pozorována u
16 – 20 % všech pacientů léčených kombinovanou léčbou latanoprostem a timololem po dobu do
jednoho roku (vyhodnoceno z fotografií). Tento efekt byl pozorován především u pacientů se
smíšenou barvou duhovky, tj. zeleno-hnědou, žluto-hnědou nebo modro/šedo-hnědou a je způsoben
zvýšením obsahu melaninu v melanocytech stromatu duhovky. V typických případech se hnědá
pigmentace duhovky při okraji zornice koncentricky šíří do periferie postiženého oka a celá duhovka
nebo některé její partie mohou zhnědnout. U pacientů s homogenně modrýma, šedýma, zelenýma nebo
hnědýma očima, byla během dvouletého podávání přípravku v klinických studiích s latanoprostem
změna její pigmentace pozorována pouze zřídka.

Změna barvy duhovky nastává postupně a nemusí být zřetelná po dobu několika měsíců až let a
nemusí být doprovázena žádnými symptomy nebo patologickými změnami.

Po ukončení léčby nebylo pozorováno další přibývání hnědého pigmentu v duhovce, výsledná změna
barvy duhovky však může být trvalá.

Léčba neovlivnila pigmentové névy ani pigmentové shluky na duhovce.

Nebyla pozorována akumulace pigmentu v oblasti trabekulární trámčiny ani jinde v přední oční
komoře, ale pacienti mají být pravidelně sledováni a léčbu je možné podle klinické situace ukončit,
jestliže se zjistí zvýšená pigmentace duhovky.

Před začátkem terapie mají být pacienti informováni o možnosti změny barvy očí. Pokud se přípravek
podává jen do jednoho oka, může vzniknout trvalá heterochromie.

Změny očního víčka a řas
V souvislosti s použitím latanoprostu bylo hlášeno ztmavnutí kůže očního víčka, které může být
reverzibilní.

Latanoprost může postupně měnit řasy a chloupky na léčeném oku; tyto změny zahrnují prodloužení,
zesílení, pigmentaci a nárůst počtu řas nebo chloupků a špatný směr růstu řas. Změny řas jsou po
ukončení léčby reverzibilní.

Glaukom
S aplikací latanoprostu u zánětlivého, neovaskulárního nebo chronického glaukomu s uzavřeným
úhlem, glaukomu s otevřeným úhlem u pseudofakických pacientů a u pigmentového glaukomu nejsou
zkušenosti. Latanoprost nemá žádný nebo má malý vliv na zornici, ale nejsou žádné dokumentované
zkušenosti u akutního záchvatu glaukomu s uzavřeným úhlem. U těchto stavů se proto doporučuje
používat Akistan Duo s opatrností do té doby, než bude k dispozici více údajů.

Herpetická keratitida
Latanoprost je nutné používat s opatrností u pacientů herpetickou keratitidou v anamnéze a je nutné se
vyvarovat jeho použití v případech aktivní herpes simplex keratitidy a u pacientů s prodělanou
rekurentní herpetickou keratitidou související s podáváním analog prostaglandinu.

Makulární edém
V průběhu léčby latanoprostem byl popsán makulární edém, včetně cystoidního makulárního edému.
Tyto údaje se většinou objevily u afakických pacientů, pseudofakických pacientů s roztržením zadního
pouzdra oční čočky nebo u pacientů se známými rizikovými faktory pro vznik makulárního edému. U
těchto pacientů se má Akistan Duo používat s opatrností.

Konzervační látka
Akistan Duo obsahuje benzalkonium-chlorid, jenž je běžně používaným konzervačním přípravkem
očních přípravků. Benzalkonium-chlorid může mít za následek onemocnění keratitis punctata a/nebo
toxickou ulcerózní keratopatii, může způsobit podráždění očí, příznaky suchého oka a může mít vliv
na slzný film a povrch rohovky a je známo, že mění barvu měkkých kontaktních čoček. Má být
používán s opatrností u pacientů se syndromem suchého oka a u pacientů s možným poškozením
rohovky.
Pacienti mají být sledováni v případě dlouhodobé léčby Akistanem Duo.

Kontaktní čočky
Benzalkonium-chlorid může být vstřebán měkkými kontaktními čočkami a může měnit jejich barvu ..
Kontaktní čočky je nutné před použitím Akistanu Duo vyjmout; po 15 minutách je možné je opět
nasadit do oka (viz bod 4.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S kombinací latanoprostútimolol nebyly provedeny žádné specifické klinické studie interakcí.

Po souběžném očním podání 2 analog prostaglandinu bylo hlášeno paradoxní zvýšení nitroočního
tlaku. Proto se podání 2 a více prostaglandinů, analog prostaglandinu nebo derivátů prostaglandinu
nedoporučuje.

Existuje možnost vzniku aditivního účinku vedoucího k hypotenzi a/nebo výrazné bradykardii v
případě současného podávání očních beta-blokátorů a perorálně podávaných blokátorů kalciových
kanálů, beta-blokátorů, antiarytmik (včetně amiodaronu), digitalisových glykosidů,
parasympatomimetik, guanethidinu.

Byla hlášena potencovaná systémová beta-blokáda (tj. snížená tepová frekvence, myokardiální
deprese) při současné léčbě inhibitory CYP2D6 (tj. chinidin, fluoxetin, paroxetin) a timololem.

Účinek na nitrooční tlak nebo známé účinky na systémovou beta-blokádu mohou být potencovány, je-
li Akistan Duo podáván pacientům, kteří již používají perorálně beta-adrenergní blokátor a používání
dvou nebo vice topických beta-adrenergních blokátorů se nedoporučuje.

Příležitostně byly hlášeny případy mydriázy, když byly oční beta-blokátory používány spolu s
epinefrinem.

Hypertenzní reakce na náhlé vysazení klonidinu může být zesílena současným podáváním beta-
blokátorů.

Beta-blokátory mohou zvýšit hypoglykemizující účinek antidiabetik. Beta-blokátory mohou maskovat
známky a příznaky hypoglykemie (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Latanoprost
Nejsou dostupné dostatečné údaje o použití latanoprostu u těhotných žen.
Studie na zvířatech neprokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není
známo.

Timolol
Nejsou dostupné dostatečné údaje o použití timololu u těhotných žen.
Timolol se nemá používat během těhotenství pokud to není nezbytně nutné. Opatření k omezení
systémové absorpce viz bod 4.2.

Epidemilogické studie neodhalily malformační účinky ale ukazují riziko zpomalení intrauterinního
růstu při perorálním podávání beta-blokátorů. Navíc byly pozorovány známky a příznaky beta-blokády
(např. bradykardie, hypotenze, respirační tíseň a hypoglykemie) u novorozenců, pokud byly beta-
blokátory podávany matce až do porodu. Jestliže je Akistan Duo podáván matce až do porodu, je
nutné novorozence během prvních dnů života pečlivě sledovat.

Z těchto důvodů se Akistan Duo během těhotenství nemá používat (viz bod 5.3).

Kojení
Beta-blokátory se vylučují do lidského mateřského mléka. Avšak při terapeutických dávkách timololu
v očních kapkách je nepravděpodobné, že by bylo v mateřském mléce přítomno takové množství
léčivé látky, aby vyvolalo klinické projevy systémové beta-blokády u kojeného dítěte. Opatření ke
snížení systémové absorpce, viz bod 4.2.

Latanoprost a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského mléka. Kojící ženy proto nemají
Akistan Duo používat.

Fertilita
U latanoprostu ani timololu nebyl ve studiích se zvířaty zjištěn žádný účinek na samčí či samičí
fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Akistan Duo má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Podobně jako u ostatních očních
přípravků může podávání očních kapek přechodně vyvolat rozmazané vidění. Dokud tyto účinky
neodezní, pacient nemá řídit ani obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Většina nežádoucích účinků se u latanoprostu vztahuje k oku. Na základě údajů z prodloužených fází
prvotních klinických studií s latanoprostem v kombinaci s timololem, se u 16-20 % ze všech pacientů
objevuje zvýšená pigmentace duhovky, která může být trvalá. V otevřené pětileté studii bezpečnosti s
latanoprostem se projevila u 33 % pacientů pigmentace duhovky (viz bod 4.4). Jiné oční nežádoucí
účinky jsou obvykle přechodné a objevují se po aplikaci dávky. U timololu jsou nejzávažnější
nežádoucí účinky systémové, včetně bradykardie, arytmie, městnavého srdečního selhání,
bronchospasmu a alergických reakcí.

Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky používané v oftalmologii, i timolol je absorbován do
systémového oběhu. Proto může působit podobné nežádoucí účinky, jako byly zaznamenány u
systémových beta-blokátorů. Incidence systémových nežádoucích účinků v souvislosti s lokálním
očním podáním je nižší než u systémového podání. Uvedené nežádoucí účinky zahrnují účinky
pozorované u celé třídy očních beta-blokátorů.

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky související s léčbou, které byly pozorovány při použití
kombinace latanoprostu a timololu v klinických studiích.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až
<1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000),
není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky pozorované ve studiích s kombinací latanoprostu a timololu

Třída orgánových
systémů
Velmi časté
(≥1/10)
Časté
(≥ 1/100 až
< 1/10)

Méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100)

Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy
Poruchy oka Hyperpigmentace
duhovky
Bolest oka,
podráždění oka
(včetně bodání,
pálení, svědění,
pocitu cizího
tělesa v oku)
Onemocnění rohovky,
konjunktivitida, blefaritida,
hyperemie oka, rozmazané
vidění, zvýšené slzení

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka, pruritus
Další nežádoucí účinky, které byly hlášené pro jednotlivé složky přípravku Akistan Duo buď v
klinických studiích, ze spontánních hlášení nebo z dostupné z literatury.

Pro latanoprost to jsou:
Tabulka 2 s nežádoucími účinky: latanoprost
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky
Infekce a infestace Herpetická keratitida
Poruchy nervového systému Závrať
Poruchy oka Změny řas a chloupků očního víčka
(prodloužení, zesílení, pigmentace, nárůst jejich
počtu); keratitis punctata; periorbitální edém;
iritida; uveitida; makulární edém včetně
cystoidního makulárního edému); suché oko,
keratitida, korneální edém; korneální eroze,
trichiáza; cysta na duhovce; fotofobie; změny
okolí oka a víčka, které mají za následek
prohloubení záhybu očního víčka; edém očního
víčka; lokalizovaná kožní reakce na očních
víčkách, pseudopemfigoid oční spojivky+;
ztmavnutí kůže víčka
Srdeční poruchy Angina pectoris; nestabilní angina pectoris;
palpitace
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Astma; exacerbace astmatu; dyspnoe
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně
Myalgie; artralgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Bolest na hrudi
Gastrointestinální poruchy Nauzea, zvracení
+ Může potenciálně souviset s konzervační látkou benzalkonium-chloridem

Pro timolol to jsou:

Tabulka 3 s nežádoucími účinky: timolol-maleinát (oční podání)
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky

Poruchy imunitního systému Systémové alergické reakce zahrnující anafylaktickou reakci,
angioedém, kopřivku, lokalizovanou a generalizovanou
vyrážku, pruritus
Poruchy metabolismu a výživy

Hypoglykemie
Psychiatrické poruchy

Ztráta paměti, insomnie, deprese, noční můry, halucinace

Poruchy nervového systému

Cévní mozková příhoda, cerebrální ischemie, závrať, zvýšený
výskyt známek a příznaků onemocnění myasthenia gravis,
parestezie, bolest hlavy, synkopa

Poruchy oka

Odchlípení chorioidey po filtračním výkonu (viz bod 4.4),
korneální eroze, keratitida, diplopie, snížená citlivost
rohovky, známky a příznaky podráždění očí (např. pálení,
bodání, svědění, slzení a zarudnutí), suché oči, ptóza,
blefaritida, rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu

Tinitus

Srdeční poruchy

Srdeční zástava, srdeční selhání, atrioventrikulární blokáda,
městnavé srdeční selhání, bolest na hrudi, arytmie,
bradykardie, edém, palpitace
Cévní poruchy

Chladné ruce a nohy, hypotenze, Raynaudův fenomén

Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Bronchospasmus (především u pacientů s již přítomným
bronchospastickým onemocněním), kašel, dyspnoe
Gastrointestinální poruchy Bolest břicha, zvracení, průjem, sucho v ústech, dysgeuzie,
dyspepsie, nauzea
Poruchy kůže a podkožní tkáně

Kožní vyrážka, psoriáziformní vyrážka, exacerbace psoriázy,
alopecie
Poruchy svalové a kosterní Myalgie
soustavy a pojivové tkáně
Poruchy reprodukčního systému a
prsu
Sexuální dysfunkce, snížené libido

Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Astenie, únava


U některých pacientů s výrazně porušenou rohovkou byly v souvislosti s použitím očních kapek
obsahujících fosfáty velmi vzácně hlášeny případy kalcifikace rohovky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se předávkování latanoprostem/timololem ve formě očních
kapek, roztoku u lidí.

Symptomy
Projevy systémového předávkování timololem jsou: bradykardie, hypotenze, bronchospasmus a
srdeční zástava.

V případě předávkování latanoprostem se kromě iritace oka a konjunktivální hyperemie neobjevily
žádné další oční nebo systémové nežádoucí projevy.

Léčba
V případě, že se objeví symptomy předávkování, má být léčba symptomatická a podpůrná.

Pro případ náhodného požití latanoprostu mohou být užitečné tyto údaje:
Studie ukázaly, že timolol není odstranitelný dialýzou.
Je nutný výplach žaludku.
Latanoprost se významně metabolizuje během prvního průchodu játry. Intravenózní podání zdravým
dobrovolníkům v dávce 3 mikrogramy/kg nevyvolalo žádné projevy, ale dávka 5,5-10 mikrogramů /kg
způsobila nauzeu, bolesti břicha, závratě, únava, návaly a pocení. Tyto příznaky co do závažnosti byly
mírné až středně závažné a ustoupily bez léčby do 4 hodin po ukončení infuze.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologika, antiglaukomatika a miotika, beta-blokátory,
timolol, kombinace
ATC kód: S01ED






Mechanismus účinku

Akistan Duo obsahuje dvě složky: latanoprost a timolol-maleinát. Tyto dvě složky snižují zvýšený
nitrooční tlak (IOP) různými mechanismy účinku a kombinovaný účinek způsobí aditivní redukci IOP
ve srovnání s podáním každé látky odděleně.

Latanoprost, analog prostaglandinu F2α, je selektivní agonista FP receptorů pro prostanoidy, který
snižuje nitrooční tlak mechanismem zvýšení odtoku nitrooční tekutiny z oka. Hlavní mechanismus
účinku látky je založen na zvýšení odtoku nitrooční tekutiny uveosklerální cestou. U člověka bylo
zjištěno i určité zvýšení snadnosti odtoku (snížení odtokové rezistence). Latanoprost nemá žádný
významnější vliv na produkci nitrooční tekutiny, hematookulární bariéru nebo nitrooční krevní oběh.
Chronické podávání latanoprostu do očí opicím po extrakapsulární extrakci čočky nemělo žádný vliv
na retinální cévy, jak bylo patrné z vyšetření fluorescenční angiografií.
Latanoprost nevyvolává únik fluoresceinu do zadního segmentu pseudofakických očí u lidí v průběhu
krátkodobé léčby.

Timolol je beta-1 a beta-2 (neselektivní) blokátor adrenergních receptorů, který nemá významnější
vnitřní sympatomimetickou aktivitu, přímý myokardiálně depresivní nebo membrány stabilizující
účinek. Timolol snižuje nitrooční tlak snížením tvorby tekutiny v ciliárním epitelu.

Přesný mechanismus účinku není úplně stanoven, ale pravděpodobně se jedná o inhibici zvýšené
syntézy cyklického AMP, způsobenou endogenní beta-adrenergní stimulací. Timolol výrazněji
neovlivňuje propustnost hematookulární bariéry pro plazmatické proteiny. U králíků neměl timolol po
dlouhodobé léčbě účinek na regionální krevní průtok okem.

Farmakodynamické účinky

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studiích ke stanovení dávky působila léčba kombinací latanoprostu a timololu signifikantně vyšší
pokles průměrného diurnálního IOP v porovnání s latanoprostem a timololem podanými v monoterapii
1x denně. Ve dvou dobře kontrolovaných, dvojitě zaslepených, šestiměsíčních klinických studiích byl
účinek kombinované léčby na snižování IOP porovnáván s účinkem latanoprostu a timololu v
monoterapii u pacientů s IOP nejméně 25 mmHg nebo vyšším. Po 2-4 týdnech úvodní léčby
timololem (průměrný pokles IOP od náboru 5 mmHg), byl po 6 měsících kombinované léčby, léčby
latanoprostem a léčby timololem (2x denně) pozorován další pokles průměrného IOP o 3,1 mm, 2,mm a 0,6 mmHg v uvedeném pořadí. Účinek kombinované léčby na snížení IOP přetrvával během
šestiměsíční navazující otevřené studie.

Existující údaje naznačují, že podávání dávky večer může být účinnější pro snížení IOP než podávání
ráno. Nicméně při zvažování doporučení, zda podávat přípravek ráno či večer je potřeba vzít
přiměřeně do úvahy pacientův životní styl a pravděpodobnou compliance s léčbou.

Je třeba mít na paměti, že v případě nedostatečné účinnosti fixní kombinace výsledky studií naznačují,
že samostatné podání timololu 2x denně a latanoprostu 1x denně může být stále účinné.

Účinek kombinované léčby latanoprostem a timololem nastupuje do 1 hodiny a maximální účinek se
projeví během 6-8 hodin. Po opakovaném podání se ukázalo, že přiměřená redukce IOP přetrvávala až
24 hodin od podání.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Latanoprost





Absorpce
Latanoprost je isopropyl ester, který je proléčivem léčivé látky a sám o sobě není účinný, ale získává
biologickou účinnost hydrolýzou esterázami v rohovce na kyselinu latanoprostovou. Toto proléčivo je
dobře resorbováno rohovkou a veškerá látka, jež se dostává do nitrooční tekutiny, se hydrolyzuje
během svého průchodu rohovkou.

Distribuce
Studie u člověka svědčí pro to, že maximálních koncentrací v nitrooční tekutině, přibližně 15-ng/ml, je dosaženo za přibližně dvě hodiny po lokální aplikaci samotného latanoprostu. Po lokálním
podání opicím se latanoprost distribuuje převážně do oblasti předního segmentu oka, do spojivek a
očních víček.

Kyselina latanoprostová má plazmatickou clearance 0,40 l/h/kg a malý distribuční objem 0,16 l/kg, z
čehož vyplývá krátký biologický poločas v plazmě 17 minut. Po místním podání do oka je systémová
biologická dostupnost kyseliny latanoprostové 45%. Kyselina latanoprostová se váže na plazmatické
bílkoviny v 87 %.

Biotransformace a eliminace
V oku nedochází prakticky k žádnému metabolismu kyseliny latanoprostové. Hlavní metabolizace
probíhá v játrech. Hlavní metabolity, kterými jsou 1,2-dinor a 1,2,3,4-tetranor-metabolity, ve studiích
na zvířatech nevykazují žádnou nebo jen velmi malou biologickou aktivitu a tyto metabolity se
vylučují převážně močí.



Timolol

Absorpce a distribuce
Maximální koncentrace timololu v nitrooční tekutině se dosáhne přibližně 1 hodinu po lokálním
podání v očních kapkách. Část dávky se absorbuje systémově a maximální plazmatické koncentrace ng/ml se dosahuje 10-20 minut po lokálním podání jedné kapky do každého oka jednou denně (mikrogramů/den).

Biotransformace
Biologický poločas timololu v plazmě je přibližně 6 hodin. Timolol se rozsáhle metabolizuje v játrech.

Eliminace
Metabolity se vylučují do moče spolu s nezměněným timololem.

Latanoprost/timolol oční kapky, roztok

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Nebyly zjištěny žádné farmakokinetické interakce mezi latanoprostem a timololem, i když byl
pozorován přibližně dvojnásobný nárůst koncentrace kyseliny latanoprostové v nitrooční tekutině 1-hodiny po podání kombinované léčby latanoprostem/timololem v porovnání s monoterapií.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Oční a systémový bezpečnostní profil jednotlivých komponent je dobře prokázán. U králíků léčených
lokálně fixní kombinací nebo současně podávaným latanoprostem a timololem v očním roztoku
nebyly zjištěny nežádoucí oční a systémové účinky. Farmakologické studie bezpečnosti, studie
genotoxicity a karcinogenity prováděné s každou ze složek neprokázaly žádné zvláštní riziko pro
člověka. Latanoprost neovlivňoval hojení ran na rohovce oka králíků, zatímco timolol inhiboval tento
proces u oka králíků a opic, pokud byl podán častěji než jednou denně.



U latanoprostu nebyl zjištěn účinek na samčí a samičí fertilitu u potkanů ani teratogenní potenciál u
potkanů a králíků. Po intravenózních dávkách až do výše 250 mikrogramů/kg/den nebyla u potkanů
pozorována embryotoxicita. Nicméně latanoprost vykazoval embryofetální toxicitu u králíků po
intravenózní dávce 5 mikrogramů/kg/den (přibližně 100násobek klinické dávky) a vyšší, která byla
charakterizována zvýšenou incidencí pozdní resorpce a potratů a sníženou hmotností plodu.


Timolol nevykazoval účinky na samčí a samičí fertilitu u potkanů ani teratogenní potenciál u myší,
potkanů a králíků.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Roztok benzalkonium-chloridu 100 g/l
Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
Dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného
Kyselina fosforečná 10 obj. % a/nebo hydroxid sodný 10 obj. % (k úpravě pH 5,5-6,5)
Čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Během studií in vitro bylo zjištěno, že dochází k precipitaci, jestliže jsou s latanoprostem smíseny oční
kapky obsahující thiomersal.
Při současném podávání takových léků s přípravkem Akistan Duo mají být jednotlivé oční kapky
aplikovány v odstupu nejméně pěti minut.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Po prvním otevření lahvičky: 4 týdny

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Otevřená lahvička: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Spotřebujte do 4 týdnů (viz bod 6.3).

6.5 Druh obalu a obsah balení

Polyethylenová kapací lahvička o objemu 5 ml s polypropylenovým šroubovacím uzávěrem
garantujícím neporušenost obalu. Jedna lahvička obsahuje 2,5 ml roztoku očních okapek

Přibližný počet kapek v jedné lahvičce je 80 kapek.

Velikosti balení:
x 2,5 ml
x 2,5 ml
x 2,5 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.





6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován
v souladu s místními požadavky.

Pro informace o zacházení s přípravkem viz bod 4.2.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmaselect International Beteiligungs GmbH
Ernst-Melchior-Gasse 1020 Vídeň, Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

64/124/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 9.
10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 3.