Uptravi

Farmakokinetika selexipagu a jeho aktivního metabolitu byla studována primárně u zdravých subjektů.
Farmakokinetika selexipagu a aktivního metabolitu jak po jednotlivé dávce, tak po opakovaném
podání byla do jednotlivé dávky 800 mikrogramů a opakovaných dávek 1800mikrogramů dvakrát
denně úměrná dávce. Po podání opakovaných dávek se rovnovážného stavu selexipagu a aktivního
metabolitu dosáhlo za 3 dny. Po podání opakovaných dávek nedošlo k akumulaci v plasmě, a to ani
umateřské sloučeniny, ani u aktivního metabolitu.
U zdravých subjektů byla mezisubjektová variabilita expozice dávkovacího intervaluVariabilita expozice u jednoho subjektu byla 24 % u selexipagu a 19 % u aktivního metabolitu.
Expozice selexipagu a aktivnímu metabolitu v rovnovážném stavu u pacientů s PAH a u zdravých
subjektů byly podobné. Farmakokinetika selexipagu a aktivního metabolitu u pacientů s PAH nebyla
ovlivněna závažností nemoci a neměnila se v čase.
Absorpce
Selexipag se rychle absorbuje a hydrolyzuje se prostřednictvím karboxylesteráz na aktivní metabolit.
Maximálních pozorovaných plasmatických koncentrací selexipagu a jeho aktivního metabolitu se po
peroráním podání dosáhne během 1 až 3hodin, respektive 3 až 4hodin.
Absolutní biologická dostupnost selexipagu u lidí je přibližně 49 %. To je pravděpodobně důsledkem
first pass efektu selexipagu, protože plazmatické koncentrace aktivního metabolitu jsou po podání
stejné perorální a intravenóznídávky podobné.
Za přítomnosti potravy byla expozice selexipagu po jednotlivé dávce 400mikrogramů zvýšena o 10 %
u osob bělošské rasy a snížena o 15 % u Japonců, zatímco expozice aktivnímu metabolitu byla snížena
o 27 % nalačno, než po podání po jídle.
Distribuce
Selexipag a jeho aktivní metabolit se silně váží na plasmatické proteiny stejnou měrou na albumin a alfa1-kyselý glykoproteinstavu je 11,7litru.
Biotransformace
Selexipag se v játrech a ve střevě hydrolyzuje prostřednictvím karboxylesteráz na aktivní metabolit.
Oxidační metabolizace katalyzovaná zejména CYP2C8 a vmenší míře CYP3A4 vede k tvorbě
hydroxylovaných a dealkylovaných produktů. Glukuronidace aktivního metabolitu se účastní
UGT1A3 a UGT2B7. S výjimkou aktivního metabolitu nepřesahuje žádný z metabolitů cirkulujících
vlidské plasmě 3 % celkového materiálu souvisejícího s léčivem. Jak u zdravých subjektů, tak u
pacientů s PAH je po perorálním podání vrovnovážném stavu expozice aktivnímu metabolitu
přibližně 3-až 4krát vyšší, než expozice mateřské látce.
Eliminace
Eliminace selexipagu probíhá hlavně metabolizací se střední hodnotou biologického poločasu 0,8 až
2,5hodiny. Biologický poločas aktivního metabolitu je 6,2 až 13,5hodiny. Celková tělesná clearance
selexipagu je 17,9l/h. Vyloučení u zdravých subjektů bylo úplné 5dní po podání a docházelo k němu
primárně stolicí Zvláštní populace
U zdravých subjektů ani u pacientů s PAH nebyl pozorován žádný klinicky relevantní vliv pohlaví,
rasy, věku ani tělesné hmotnosti na farmakokinetiku selexipagu a jeho aktivního metabolitu.
Porucha funkce ledvin
U subjektů stěžkou poruchou funkce ledvin 1,7násobné zvýšení expozice koncentrace v plasmě v časePorucha funkce jater
U subjektů slehkoujater byla expozice selexipagu v porovnání se zdravými subjekty 2krát, respektive 4krát vyšší.
Expozice aktivnímu metabolitu u subjektů s lehkou poruchou funkce jater zůstávala téměř nezměněna
a u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater byla dvojnásobná. Selexipag se podával pouze subjektům s těžkou metabolitu u těchto dvou subjektů byla podobná expozici u subjektů se středně těžkou třída BNa základě modelování a simulačních údajů ze studie u subjektů sporuchou funkce jater se
předpokládá, že expozice selexipagu v rovnovážném stavu u subjektů se středně těžkou poruchou
funkce jater uzdravých subjektů při režimu podávání dvakrát denně. Předpokládá se, že expozice aktivnímu
metabolitu v rovnovážném stavu u těchto pacientů při režimu podávání jednou denně bude podobná
jako u zdravých subjektů při režimu podávání dvakrát denně. Subjekty s těžkou poruchou funkce jater
se středně těžkou poruchou funkce jater při režimu podávání jednou denně.