Uptravi

Vliv jiných léčivých přípravků na selexipag
Selexipag se hydrolyzuje na aktivní metabolit karboxylesterázami aktivní metabolit podléhají oxidační metabolizaci zprostředkované zejména CYP2C8 a vmenší míře
CYP3A4. Glukuronidace aktivního metabolitu je katalyzována UGT1A3 a UGT2B7. Selexipag a jeho
aktivní metabolit jsou substráty OATP1B1 a OATP1B3. Selexipag je slabým substrátem efluxní
pumpy P-gp. Aktivní metabolit je slabým substrátem proteinu rezistence karcinomu prsu cancer resistance protein -BCRPFarmakokinetika selexipagu a jeho aktivního metabolitu není ovlivněna warfarinem.
Inhibitory CYP2CZapřítomnosti 600 mg gemfibrozilu dvakrát denně, což je silný inhibitor CYP2C8, se expozice
selexipagu zvýšila přibližně dvakrát, zatímco expozice aktivnímu metabolitu, který se velkou měrou
podílí na účinku, se zvýšila přibližně 11krát. Současné podávání přípravku Uptravi se silnými
inhibitory CYP2C8 Souběžné podávání přípravku Uptraviaklopidogrelu dávka 75mg jednou denněvystavení účinkům přípravku selexipagu, ale vystavení účinkům aktivního metabolitu se tím zvýšilo
po podání nasycovací dávky zhruba 2,2krát, po podání udržovací dávky zhruba 2,7krát. Četnost
dávkování přípravku Uptravi při souběžném podávání středně silných inhibitorů CYP2Cukončení podávání středně silného inhibitoru CYP2C8 je třeba se vrátit kdávkování přípravku Uptravi
dvakrát denně Induktory CYP2CZapřítomnosti 600 mg rifampicinu jednou denně, což je induktor CYP2C8 expozice selexipagu nezměnila, zatímco expozice aktivnímu metabolitu se snížila na polovinu. Úprava
dávky selexipagu může být nutná při současném podávání induktorů CYP2C8 karbamazepin, fenytoinInhibitory UGT1A3 a UGT2BVliv silných inhibitorůUGT1A3 a UGT2B7 expozici selexipagu a jeho aktivnímu metabolitu nebyl studován. Při podávání těchto léčivých
přípravků současně s přípravkem Uptravi je nutná opatrnost. Potenciální farmakokinetické interakce se
silnými inhibitory UGT1A3 a UGT2B7 nelze vyloučit.
Inhibitory a induktory CYP3AZa přítomnosti 400mg/100mg lopinaviru/ritonaviru dvakrát denně, což jsou silné inhibitory
CYP3A4, se expozice selexipagu zvýšila přibližně 2krát, zatímco expozice aktivnímu metabolitu
selexipagu se nezměnila. S ohledem na 37násobně vyšší potenci aktivního metabolitu není tento
účinek klinicky relevantní. Jelikož silný inhibitor CYP3A4 neměl na farmakokinetiku aktivního
metabolitu vliv, což naznačuje, že metabolizace prostřednictvím CYP3A4 není při eliminaci aktivního
metabolitu důležitá, žádný účinek induktorů CYP3A4 na farmakokinetiku aktivního metabolitu se
neočekává.
Specifické terapie PAH
V placebem kontrolované klinické studii fáze 3 u pacientů s PAH vedlo použití selexipagu
vkombinaci jak s ERA, tak s inhibitorem PDE-5 k o 30 % nižší expozici aktivnímu metabolitu.
Inhibitory transportéru Za přítomnosti 400mg/100mg lopinaviru/ritonaviru dvakrát denně, což jsou silné inhibitory OATP
aktivnímu metabolitu selexipagu se nezměnila. S ohledem na to, že většina farmakologického účinku
je zprostředkována aktivním metabolitem, není tento účinek klinicky relevantní.
Vliv selexipagu na jiné léčivé přípravky
Selexipag a jeho aktivní metabolit v klinicky relevantních koncentracích neinhibují ani neindukují
enzymy cytochromu P450 a transportní proteiny.
Antikoagulancia nebo inhibitory agregace trombocytů
Selexipag je in vitroinhibitorem agregace trombocytů. V placebem kontrolované studii fáze 3 u
pacientů s PAH nebylo u selexipagu v porovnání s placebem zjištěno zvýšení rizika krvácení, včetně
situací, kdy byl selexipag podáván s antikoagulancii typudvakrát denněR-warfarinu mezinárodní normalizovaný poměr.
Midazolam
Vustáleném stavu po zvýšení dávky až na 1600 mikrogramůselexipagu dvakrát denně nebyly
pozorovány žádné klinicky relevantní změny v expozici midazolamu, citlivému substrátu
intestinálního a hepatálního CYP3A4, nebo jeho metabolitu 1-hydroxymidazolamu. Při současném
podávání selexipagu a substrátů CYP3A4 se nevyžaduje úprava dávky.
Hormonální kontraceptiva
Specifické studie lékových interakcí s hormonálními kontraceptivy nebyly provedeny. Jelikož
selexipag neměl vliv na expozici substrátů CYP3A4 midazolamu a R-warfarinu ani substrátu CYP2CS-warfarinu, snížení účinnosti hormonálních kontraceptiv se nepředpokládá.