Revolade

Souhrn bezpečnostního profilu

Imunitní
Bezpečnost přípravku Revolade byla hodnocena u dospělých pacientů zaslepených, placebem kontrolovaných studií TRA100773A a B, TRA102537 TRA113765, ve kterých bylo 403 pacientů léčeno přípravkem Revolade a 179 pacientů placebem, a
dat z ukončených otevřených studií TRA112940 Nejdůležitejšími závažnými nežádoucími účinky byly hepatotoxicita a trombotické/tromboembolické
příhody. Nejčastější nežádoucí účinky zaznamenané u nejméně 10 % pacientů zahrnovaly: nauzeu,
průjem, zvýšenou hladinu alaninaminotransferázy a bolest zad.

Bezpečnost přípravku Revolade u pediatrických pacientů demonstrována ve dvou studiích zaslepená, otevřená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Pacienti byli randomizováni
v poměru 2:1 a dostávali Revolade v randomizované části studie. PETIT otevřená, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Pacienti byli
randomizováni v poměru 2:1 a dostávali Revolade Profil nežádoucích účinků byl srovnatelný s tím, který je popsán u dospělých s některými dalšími
nežádoucími účinky, které jsou označeny ♦ v tabulce níže. Nejčastějšími nežádoucími účinky u
pediatrických ITP pacientů ve věku od jednoho roku podání placebabolest, orofaryngeální bolest, bolest zubů a rinorea.

Trombocytopenie spojená s HCV u dospělých pacientů

Bezpečnost a účinnost přípravku Revolade u trombocytopenických pacientů s HCV, kteří byli zároveň
způsobilí k zahájení antivirové terapie, byla hodnocena v randomizovaných, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných, multicentrických studiích ENABLE 1 eltrombopagemrandomizovanými pacienty, kteří dostávali dvojitě zaslepený studijní léčivý přípravek během části
studie ENABLE 1 Revolade n=506, léčba placebem n=252dvojitě zaslepených pacientů, Revolade n=955 a placebo n=484nežádoucími účinky, které se objevily, byly hepatotoxicita a trombotické/tromboembolické příhody.
Nejčastější nežádoucí účinky zaznamenané u nejméně 10 % pacientů zahrnovaly: bolest hlavy, anemii,
sníženou chuť k jídlu, kašel, nauzeu, průjem, hyperbilirubinemii, alopecii, pruritus, myalgii, pyrexii,
únavu, onemocnění podobné chřipce, astenii, zimnici a edém.

Těžká aplastická anemie u dospělých pacientů

Bezpečnost přípravku Revolade u těžké aplastické anemie byla hodnocena v jednoramenné, otevřené
studii léčeno >1 rok zahrnovaly: bolest hlavy, závratě, kašel, orofaryngeální bolest, rinoreu, nauzeu, průjem, abdominální
bolest, zvýšení transamináz, artralgii, bolest končetin, svalové křeče, únavu a pyrexii.

Přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky ve studiích s dospělými pacienty s ITP ITP uvedeny níže seřazené podle MedDRA tříd orgánových systémů a podle frekvence. V každé
systémově-orgánové třídě jsou nežádoucí účinky řazeny podle četnosti tak, že nejčastější nežádoucí
účinek je na prvním místě. Četnost přiřazená ke každému nežádoucímu účinku je založena na
následujících kategoriích
Populace z ITP studií

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi časté Nasofaryngitida♦, infekce horních dýchacích cest♦
Časté Faryngitida, chřipka, orální herpes, pneumonie, sinusitida,
tonzilitida, infekce dýchacích cest, gingivitida
Méně časté Kožní infekce
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené polypůMéně časté Rakovina rektosigmoidea
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté Anemie, eozinofilie, leukocytóza, trombocytopenie, snížení
hemoglobinu, snížení počtu bílých krvinek
Méně časté Anizocytóza, hemolytická anemie, myelocytóza, zvýšení
počtu neutrofilních tyček, přítomnost myelocytů, zvýšení
počtu destiček, zvýšení hladiny hemoglobinu
Poruchy imunitního systému Méně časté Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a
výživy
Časté Hypokalemie, snížení chuti k jídlu, zvýšení kyseliny močové
v krvi
Méně časté Anorexie, dna, hypokalcemie
Psychiatrické poruchy Časté Poruchy spánku, deprese
Méně časté Apatie, alterace nálady, plačtivost
Poruchy nervového systému Časté Parestezie, hypoestezie, somnolence, migréna
Méně časté Tremor, poruchy rovnováhy, dysestezie, hemiparéza,
migréna s aurou, periferní neuropatie, periferní sensorická
neuropatie, porucha řeči, toxická neuropatie, vaskulární
bolest hlavy
Poruchy oka Časté Suché oko, rozmazané vidění, bolest oka, snížení zrakové
ostrosti
Méně časté Zkalení čočky, astigmatismus, kortikální katarakta, zvýšené
slzení, retinální hemoragie, retinální pigmentová
epiteliopatie, porucha zraku, abnormální výsledky testů
ostrosti zraku, blefaritida, keratokonjuktivitis sicca
Poruchy ucha a labyrintu Časté Bolest ucha, vertigo
Srdeční poruchy Méně časté Tachykardie, akutní infarkt myokardu, kardiovaskulární
poruchy, cyanóza, sinusová tachykardie, prodloužení
intervalu QT na elektrokardiogramu
Cévní poruchy Časté Hluboká žilní trombóza, hematomy, návaly horka
Méně časté Embolie, superficiální tromboflebitida, zrudnutí
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Kašel♦
Časté Orofaryngeální bolest♦, rinorea♦
Méně časté Pulmonální embolie, pulmonální infarkt, nazální diskomfort,
puchýře na orofaryngeální sliznici, onemocnění vedlejších
dutin nosních, syndrom spánkové apnoe
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea, průjem
Časté Vředy v ústech, bolest zubů♦, zvracení, bolesti břicha*,
krvácení z dutiny ústní, flatulence
* Velmi časté u pediatrických pacientů s ITP
Méně časté Sucho v ústech, glosodynie, palpační citlivost břicha,
abnormální zbarvení stolice, otrava jídlem, časté
vyprazdňování střev, hemateméza, orální diskomfort
Poruchy jater a žlučových
cest
Velmi časté Zvýšení ALT†
Časté Zvýšení AST†, hyperbilirubinemie, abnormální funkce jater
Méně časté Cholestáza, jaterní léze, zánět jater, poškození jater
způsobené léky
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté Vyrážka, alopecie, hyperhidróza, generalizovaný pruritus,
petechie
Méně časté Kopřivka, dermatóza, chladný pot, erytém, melanóza,
poruchy pigmentace, diskolorace kůže, exfoliace kůže
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Bolest zad
Časté Myalgie, svalové spazmy, muskuloskeletární bolest, bolest
kostí
Méně časté Svalová slabost
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté Proteinurie, zvýšení kreatininu v krvi, trombotická
mikroangiopatie s renálním selháním‡
Méně časté Renální selhání, leukocyturie, lupoidní nefritida, nykturie,
zvýšení hladiny močoviny v krvi, zvýšení poměru bílkoviny
v moči ku kreatininu v moči
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Časté Menoragie
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Časté Pyrexie*, bolest na hrudi, astenie
* Velmi časté u pediatrických pacientů s ITP
Méně časté Pocity horka, hemoragie cévy v místě vpichu, pocit
nervozity, zánět ran, malátnost, pocit přítomnosti cizího
tělesa
Vyšetření Časté Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Méně časté Zvýšení albuminu v krvi, zvýšení celkové bílkoviny, snížení
albuminu v krvi, zvýšení pH moči
Poranění, otravy a
procedurální komplikace
Méně časté Spáleniny od slunce
♦ Dodatečné nežádoucí účinky pozorované v pediatrických studiích † Zvýšení ALT a AST se může vyskytnout současně, ačkoliv s nižší frekvencí
‡ Skupinový termín s preferovanými termíny akutní poranění ledvin a renální selhání

Populace z HCV studií
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Infekce močových cest, infekce horních cest dýchacích,
bronchitida, nazofaryngitida, chřipka, orální herpes
Méně časté Gastroenteritida, faryngitida
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené polypůČasté Maligní nádory jater
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Anemie
Časté Lymfopenie
Méně časté Hemolytická anemie
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížená chuť k jídlu
Časté Hyperglykemie, abnormální úbytek hmotnosti
Psychiatrické poruchy Časté Deprese, anxieta, poruchy spánku
Méně časté Stav zmatenosti, agitace
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy
Časté Závratě, poruchy pozornosti, dysgeuzie, hepatická
encefalopatie, letargie, porucha paměti, parestezie
Poruchy oka Časté Katarakta, retinální exsudáty, suché oko, okulární ikterus,
retinální hemoragie
Poruchy ucha a labyrintu Časté Vertigo
Srdeční poruchy Časté Palpitace
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Kašel
Časté Dyspnoe, orofaryngeální bolest, dyspnoe při námaze,
produktivní kašel
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea, průjem
Časté Zvracení, ascites, bolesti břicha, bolesti horní části břicha,
dyspepsie, sucho v ústech, zácpa, abdominální distenze,
bolest zubů, stomatitida, gastroesofageální reflux,
hemoroidy, abdominální diskomfort, esofageální varixy
Méně časté Krvácení z jícnových varixů, gastritida, aftózní stomatitida
Poruchy jater a žlučových cest Časté Hyperbilirubinemie, žloutenka, poškození jater způsobené
léky
Méně časté Trombóza portální žíly, selhání jater
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté Pruritus
Časté Vyrážka, suchá kůže, ekzém, svědivá vyrážka, erytém,
hyperhidróza, generalizovaný pruritus, alopecie
Méně časté Kožní léze, diskolorace kůže, hyperpigmentace pokožky,
noční pocení
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Myalgie
Časté Artralgie, svalové spazmy, bolest zad, bolest končetin,
muskuloskeletální bolest, bolest kostí
Poruchy ledvin a močových
cest
Méně časté Trombotická mikroangiopatie s akutním renálním
selháním†, dysurie
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté Pyrexie, únava, onemocnění podobné chřipce, astenie,
zimnice
Časté Podrážděnost, bolest, malátnost, reakce v místě vpichu,
nekardiální bolest na hrudi, otok, periferní otok
Méně časté Pruritus v místě vpichu, vyrážka v místě vpichu, hrudní
diskomfort
Vyšetření Časté Zvýšení bilirubinu v krvi, snížení hmotnosti, snížení počtu
bílých krvinek, snížení hemoglobinu, snížení počtu
neutrofilů, zvýšení INR, prodloužení aktivovaného
parciálního tromboplastinového času, zvýšení glukózy
v krvi, snížení albuminu v krvi
Méně časté Prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramu
† Skupinový termín s preferovanými termíny oligurie, renální selhání, porucha funkce ledvin

Populace z SAA studií

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krevního a
lymfatického systému
Časté Neutropenie, infarkt sleziny
Poruchy metabolismu a
výživy
Časté Přetížení železem, snížená chuť k jídlu, hypoglykemie,
zvýšená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy Časté Anxieta, deprese
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy, závrať
Časté Synkopa
Poruchy očí Časté Suché oko, katarakta, okulární ikterus, rozmazané vidění,
porucha vidění, plovoucí zákaly sklivce
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Kašel, orofaryngeální bolest, rinorea
Časté Epistaxe
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem, nauzea, krvácení dásní, bolest břicha
Časté Tvorba puchýřů na ústní sliznici, bolest v ústech, zvracení,
abdominální diskomfort, zácpa, abdominální distenze,
dysfagie, porucha zbarvení stolice, oteklý jazyk, porucha
gastrointestinální motility, plynatost
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté Zvýšené transaminázy
Časté Zvýšený krevní bilirubin Není známo Poškození jater způsobené léky*
* Případy poškození jater způsobené léky byly hlášeny u
ITP a HCV pacientů
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté Petechie, vyrážka, pruritus, kopřivka, kožní léze, makulární
vyrážka
Není známo Diskolorace kůže, hyperpigmentace pokožky
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Bolest kloubů, bolest končetin, svalové spasmy
Časté Bolest zad, myalgie, bolest kostí
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté Chromaturie
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté Únava, horečka, zimnice
Časté Astenie, periferní otok, malátnost
Vyšetření Časté Zvýšení krevní kreatin fosfokinázy

Popis vybraných nežádoucích účinků

Trombotické/tromboembolické příhody
Ve 3 kontrolovaných a 2 nekontrolovaných klinických studiích mezi dospělými pacienty s ITP
dostávajícími eltrombopag zahrnovalo infarkt myokardu
V placebem kontrolované studii týdny v rámci přípravy na podstoupení invazivních lékařských zákroků, se u 6 ze 143 dospělých pacientů s chronickým jaterním onemocněním, kterým byl podáván eltrombopag, vyskytlo
případů tromboembolických příhod portálního venózního systému a u 2 ze 145 skupině dostávající placebo se vyskytly 3 případy tromboembolických příhod pacientů léčených eltrombopagem se při počtu krevních destiček >200 000/μl vyskytly
tromboembolické příhody
U pacientů, u kterých se vyskytly tromboembolické příhody, nebyl zjištěn žádný specifický rizikový
faktor kromě počtu krevních destiček ≥200 000/μl
V kontrolovaných studiích u trombocytopenických pacientů s HCV u 38 pacientů z 955 s placebem. Nejčastější TEE byla v obou skupinách trombóza portální žíly eltrombopagem proti <1 % ve skupině s placebemalbuminu albuminu; pacienti ve věku ≥60 let měli 2krát vyšší riziko TEE v porovnání s mladšími pacienty.

Jaterní dekompenzace
U pacientů s chronickou HCV s cirhózou, kteří jsou léčeni interferonem alfa, může být riziko jaterní
dekompenzace. Ve 2 kontrolovaných klinických studiích u trombocytopenických pacientů s HCV byla
jaterní dekompenzace peritonitidapacientů s nízkými hladinami albuminu vyšší riziko jaterní dekompenzace a zvýšení rizika fatálních nežádoucích účinků v porovnání
s pacienty s méně pokročilým jaterním onemocněním. Eltrombopag má být těmto pacientům podáván
pouze po pečlivém posouzení očekávaného přínosu v porovnání s riziky. Pacienti s těmito
charakteristikami mají být pečlivě sledováni, zda se u nich nevyskytují známky a příznaky jaterní
dekompenzace
Hepatotoxicita

V kontrolovaných klinických studiích u pacientů s chronickou ITP léčených eltrombopagem bylo
pozorováno zvýšení sérové hladiny alaninaminotransferázy bilirubinu
Tyto nálezy byly většinou mírné významnými symptomy, které by mohly naznačovat poruchu jaterních funkcí. Ve 3 placebem
kontrolovaných studiích u dospělých pacientů s chronickou ITP měl 1 pacient ze skupiny s placebem a
pacient ze skupiny s eltrombopagem abnormalitu jaterních testů stupně 4. Ve dvou placebem
kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů zaznamenaná hladina ALT 3násobku horního limitu normálu s eltrombopagem a 0 % pacientů s placebem.

Ve 2 kontrolovaných klinických studiích u pacientů s HCV bylo hlášeno zvýšení ALT nebo AST 3x
horní limit normy s placebem. U většiny pacientů, kteří budou dostávat eltrombopag v kombinaci s terapií
peginterferonem/ribavirinem, se objeví nepřímá hyperbilirubinemie. Souhrnně, zvýšení celkového
bilirubinu ≥1,5x ULN bylo hlášeno u 76 % pacientů ve skupině s eltrombopagem a u 50 % pacientů ve
skupině s placebem.

V jednoramenné monoterapeutické studii fáze II u pacientů s refrakterní SAA, bylo u 5 % pacientů
hlášeno souběžné zvýšení ALT nebo AST 3x ULN s celkovým Celkový bilirubin >1,5 x ULN byl pozorován u 14 %pacientů.

Trombocytopenie po přerušení léčby

Ve 3 kontrolovaných klinických studiích s ITP byl po přerušení léčby u 8 % pacientů léčených
eltrombopagem a 8 % pacientů ve skupině s placebem pozorován přechodný pokles počtu krevních
destiček k hladinám nižším než výchozím
Zvýšená tvorba retikulinových vláken v kostní dřeni

V průběhu programu žádný pacient nevykazoval příznaky klinicky relevantních abnormalit kostní
dřeně nebo klinických nálezů, které by naznačovaly dysfunkci kostní dřeně. U malého počtu pacientů
s ITP byla léčba eltrombopagem přerušena kvůli tvorbě retikulinových vláken v kostní dřeni bod 4.4
Cytogenetické odchylky

V klinické studii fáze II u pacientů s refrakterní SAA s eltrombopagem s počáteční dávkou 50 mg/den
nových cytogenetických odchylek u 17,1 % dospělých pacientů [7/41 na chromozomu 7
V klinické studii fáze II u pacientů s refrakterní SAA s eltrombopagem při dávce 150 mg/den
cytogenetických abnormalit u 22,6 % dospělých pacientů [7/31 chromozomu 73. měsíci terapie eltrombopagem byla cytogenetická abnormalita pozorována u 6 pacientů, u
pacienta byla pozorována v 6. měsíci terapie eltrombopagem.

Hematologické malignity

V jednoramenné, otevřené studii pacientů s SAA, byl u tří léčbě eltrombopagem, ve dvou současně probíhajících studiích objevily MDS nebo AML u 1/28
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.