Revolade

Farmakologická bezpečnost a toxicita opakované dávky

Vzhledem k unikátní specificitě TPO receptoru nestimuluje eltrombopag produkci krevních destiček u
myší, potkanů ani u psů. Proto údaje od těchto zvířat nemodelují plně možné nežádoucí účinky ve
vztahu k farmakologii eltrombopagu u lidí, včetně studií reprodukce a kancerogenity.

Katarakta ve vztahu k léčbě byla zaznamenána u hlodavců a byla závislá na dávce a na čase. Při
≥6násobku klinické expozice u dospělých pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 3násobku klinické
expozice u dospělých pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUC, byla u myší pozorována
katarakta po 6 týdnech a u potkanů po 28 týdnech podávání. Při ≥4násobku klinické expozice u
pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 2násobku klinické expozice u pacientů s HCV při dávce
100 mg/den, podle AUC, byla katarakta pozorována u myší po 13 týdnech a u potkanů po 39 týdnech
podávání. Při netolerovaných dávkách u kojených mláďat potkanů ve věku 4-32 dní srovnatelný s dítětem do 2 let9násobku maximální lidské expozice v dávce 75 mg/den u pediatrických ITP pacientů podle AUC.
Nicméně výskyt katarakty nebyl pozorován při podávání eltrombopagu mladým potkanům
v tolerované dávce odpovídající 5násobku dávky podávané v pediatrických studiích podle AUC.
Katarakta nebyla pozorována u dospělých psů po 52 týdnech podávání při 2násobku klinické expozice
u dospělých nebo pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a ekvivalentní klinické expozici u
pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUC.

Ve studiích trvajících až 14 dní byla u myší a potkanů při expozicích, které byly obecně spojovány
s morbiditou a mortalitou, pozorována renální tubulární toxicita. Tubulární toxicita byla rovněž
pozorována při 2leté studii kancerogenity u myší při perorálních dávkách 25, 75 a 150 mg/kg/den.
Účinky byly méně závažné při nižších dávkách a byly charakterizovány spektrem regenerativních
změn. Expozice nejnižší dávce odpovídala 1,2 nebo 0,8násobku klinické expozice u dospělých nebo
pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 0,6násobku klinické expozice u pacientů s HCV
při dávce 100 mg/den, podle AUC. Renální nežádoucí účinky nebyly pozorovány u potkanů po
28 týdnech expozice odpovídající 4násobku ani u psů po 52 týdnech expozice odpovídající 2násobku
klinické expozice u dospělých pacientů s ITP a 3násobku a 2násobku lidské klinické expozice u
pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 2násobku a dávce ekvivalentní klinické expozici u
pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUC.

Hepatocytární degenerace a/nebo nekróza, často doprovázená zvýšením sérových hladin jaterních
enzymů, byla pozorována u myší, potkanů a psů při dávkách, které byly spojeny s morbiditou a
mortalitou nebo byly špatně tolerovány. Nebyly pozorovány žádné jaterní nežádoucí účinky při
chronickém podávání u potkanů expozici odpovídající 2násobku klinické expozice u dospělých ITP pacientů a 3násobku a 2násobku
lidské klinické expozice u pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 2násobku nebo dávce
ekvivalentní klinické expozici u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUC.

Při špatně tolerovaných dávkách u potkanů a psů u dospělých nebo pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a >4násobek klinické expozice u
pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUCpočtu retikulocytů a regenerativní erytroidální hyperplasie kostní dřeně zaznamenány žádné nežádoucí účinky na množství červených krvinek nebo počet retikulocytů po
podávání maximálních tolerovaných dávek až do 28 týdnů u potkanů, 52 týdnů u psů a 2 let u myší
nebo potkanů. Tyto maximální tolerované dávky odpovídaly 2 až 4násobkům klinické expozice u
dospělých nebo pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a ≤2násobku klinické expozice u
pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUC.

Endostální hyperostóza byla pozorována v 28týdenní studii toxicity u potkanů při netolerovaných
dávkách 60 mg/kg/den pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 3násobek klinické expozice u pacientů s HCV při dávce
100 mg/den, podle AUCexpozici pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 2násobku klinické expozice u pacientů s HCV při dávce
100 mg/den, podle AUC.

Kancerogenita a mutagenita

Eltrombopag nebyl kancerogenní u myší při dávkách až do 75 mg/kg/den ani u potkanů při dávkách až
40 mg/kg/den s ITP při dávce 75 mg/den a 2násobek klinické expozice u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den,
podle AUCnepravidelná syntéza DNA, 10násobek nebo 8násobek klinické expozice u dospělých nebo
pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 7násobek klinické expozice u pacientů s HCV při
dávce 100 mg/den, podle Cmaxlymfomů byl eltrombopag hraničně pozitivní a in vivo nálezy naznačují, že eltrombopag nezakládá genotoxické riziko pro člověka.

Reprodukční toxicita

Eltrombopag neovlivňoval fertilitu samic, časný vývoj embrya ani embryofetální vývoj u potkanů při
dávkách až do 20 mg/kg/den 12-17 lets HCV při dávce 100 mg/den, podle AUCvývoj u králíků při dávkách až do 150 mg/kg/den, nejvyšších testovaných dávkách klinické expozice u pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 3násobek klinické expozice u pacientů
s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUCpacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUCs embryonální letalitou a hmotnosti gravidního uteru ve studii fertility samic a s nízkou incidencí cervikálních žeber a redukcí
fetální tělesné hmotnosti ve studii embryofetálního vývoje. Eltrombopag má být podáván během
těhotenství pouze, pokud očekávaný přínos převýší potenciální riziko pro plod Eltrombopag neovlivňoval samčí fertilitu u potkanů při dávkách až 40 mg/kg/den, nejvyšší testované
dávky expozice u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUCu potkanů nebyly žádné nežádoucí účinky na březost, vrh a laktaci u F0 potkaních samic
při mateřských netoxických dávkách neurobehaviorální a reprodukční funkce mláďat naznačuje, že potkaní mláďata byla exponována eltrombopagu pravděpodobně prostřednictvím sání.

Fototoxicita

In vitro studie s eltrombopagem naznačují potenciální riziko fototoxicity, nicméně u hlodavců nebyly
zaznamenány žádné příznaky kožní fototoxicity dospělých nebo pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 5násobek klinické expozice
u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUCexpozice u dospělých nebo pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 3násobek klinické
expozice u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den, podle AUCu 36 osob neprokázala, že by se citlivost na světlo zvětšovala po podání 75 mg eltrombopagu. Toto
bylo měřeno indexem zpožděné fototoxicity. Nicméně riziko možného vzniku fotoalergické odpovědi
nelze vyloučit, protože nebyly provedeny specifické preklinické studie.

Studie na juvenilních zvířatech

U netolerovaných dávek u kojených mláďat potkanů byly pozorovány oční zákaly. Při tolerovaných
dávkách oční zákaly pozorovány nebyly dávkypacientů vyloučit riziko vzniku katarakty související s eltrombopagem. Ze studií prováděných na
mláďatech potkanů nevyplývají žádné nálezy, které by svědčily o vyšším riziku podávání
eltrombopagu v pediatrické ITP populaci v porovnání s populací dospělých ITP pacientů.