Abiraterone krka

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, jiní antagonisté hormonů a
příbuzné látky, ATC kód: L02BXMechanismus účinku
Abirateron-acetát se in vivokonvertuje na abirateron, inhibitor biosyntézy androgenů. Abirateron
selektivně inhibuje enzym 17α-hydroxylázu/C17, 20-lyázu nutný pro biosyntézu androgenů ve tkáních varlat, nadledvin a v nádorové tkáni prostaty. CYPkatalyzuje přeměnu pregnenolonu a progesteronu na prekurzory testosteronu, DHEA, resp.
androstendionu 17α-hydroxylací aštěpením vazby C17, 20. Inhibice CYP17 vede též ke zvýšené
produkci mineralokortikoidů nadledvinami Androgen-senzitivní karcinom prostaty reaguje na léčbu, která snižuje hladiny androgenů. Androgen
deprivační léčba, jako léčba analogy LHRHnebo orchiektomie, snižují produkci androgenů
vevarlatech, ale neovlivňují produkci androgenů nadledvinami nebo v tumoru. Léčba abirateron-
acetátem, je-li podána s analogy LHRH nedetekovatelnéhodnoty Farmakodynamické účinky
Abiraterone-acetátsnižuje testosteron a jiné androgeny v séru na hladiny nižší, než které jsou dosaženy
samotnými analogy LHRH nebo orchiektomií. To je způsobeno selektivní inhibicí enzymu CYPpotřebného k biosyntéze androgenů. U pacientů s karcinomem prostaty slouží jako specifický biomarker
PSA. Ve fázi 3 klinické studie u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba taxany, došlo k poklesu
hladin PSA alespoň o 50 % oproti výchozímu stavu u 38 % pacientů léčených abirateron-acetátem
vesrovnání s 10 % pacientů léčených placebem.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost byla stanovena ve třech randomizovaných placebem kontrolovaných multicentrických studiích
fáze 3 u kterých byl nově diagnostikován rizikové prognostické faktory. Vysoce riziková prognóza byla definována jako přítomnostnejméně znásledujících 3 rizikových faktorů: kostním skenu; V aktivním rameni se abirateron-acetát podávalv dávce 1000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou
prednisonu 5 mg jednou denně vedle ADT léčba. Pacienti v kontrolním rameni dostávali ADT a placebo místo abirateron-acetátu a prednisonu.
Vestudii 302 byli zahrnuti pacienti bez předchozí léčby docetaxelem; zatímco ve studii 301 byli
zahrnuti pacienti, kteří dostávali dříve docetaxel. Pacienti užívali analog LHRH nebo podstoupili
orchiektomii. V rameni s aktivní léčbou byl abirateron-acetát podáván v dávce 1 000 mg denně
vkombinaci s nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu 5 mg dvakrát denně. Kontrolní skupinu
tvořili pacienti, kteří dostávali placebo a nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu 5 mg dvakrát
denně.
Změny v sérových koncentracích PSA samy o sobě ne vždy předpovídají klinický přínos. Ve všech
studiích bylo tedy doporučeno, aby pacienti dostávali léčbu až do dosažení kritérií pro ukončení, jak
jsou specifikována pro každou studii dále.
Ve všech studiích nebylo užívání se spironolaktonem povoleno, protože spironolakton se váže na
androgenní receptor a může zvyšovat hladiny PSA.
Studie 3011 Ve studii 3011 léčených abirateron-acetátem podle příslušnosti k rasové skupině byl následující: kavkazská 13 pacientů byl výkonnostní stav dle ECOG 0 nebo
1. Pacienti se známými mozkovými metastázami,

snekontrolovanou hypertenzí, klinicky významným srdečním onemocněním nebo srdečním selháním
třídy II –IV dle NYHA nebyli zařazováni. Pacienti, kteří byli dříve léčeni farmakoterapeuticky, radiační
terapií nebo chirurgicky z důvodu metastazujícího karcinomu prostaty nebyli zařazeni s výjimkou ADT
po dobu až 3 měsíců nebo 1 cyklu paliativní radiace nebo chirurgické terapie z důvodu léčby příznaků
vyplývajících z metastatického onemocnění. Primárními cílovými parametry studie byly celkové přežití
pomocí Brief Pain Inventory Short Formve skupině s placebemhodnocen na základě doby do skeletální příhody karcinomu prostaty, doby do zahájení chemoterapie, doby do progrese bolesti a doby do progrese PSA.
V léčbě se pokračovalo do progrese nemoci, odvolání souhlasu, výskytu nepřijatelné toxicity nebo úmrtí.
Přežití bez radiografické progrese bylo definovánojako doba od randomizace do výskytu radiografické
progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny.Radiografická progrese zahrnovala progresi podle skenu kostí
RECIST 1.1Mezi léčebnými skupinami byl pozorován významný rozdíl v rPFS Tabulka 2:Přežití bez radiografické progrese –stratifikovaná analýza; populace všech
zařazených pacientů Randomizované subjektyPříhoda239 Cenzorováno358 Doba do příhody Medián p hodnotaa< 0,Poměrrizik příhody rPFS zahrnuty. AA-P= subjekty, které dostávaly abirateron-acetát a prednison.
a Hodnota p pochází z log-rank testu stratifikovaného podle skóre stavu výkonnosti dle ECOG viscerální léze b Poměr rizik pochází ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik < 1 je ve prospěch AA-P.
1O40'
_____ 0 Ohrozeie subjekty
Abixateroa-acett
Placebo •,H_+- - - -
12 16 20 24 29 32 36 Méice od randomizace
533 464 400 353 316 251 177 102 51 488 367 168 l- - - -. Placebo
Obrázek 1:Kaplan-Meierova křivka přežití bez radiografické progrese; populace všech
zařazených pacientů úmrtí v porovnání s placebem plus ADT p<0,0001Tabulka 3:Celkové přežití pacientů léčených abirateron-acetátem nebo placebem ve studií
PCR3011 Celkové přežitíAbirateron-acetát v
kombinaci s prednisonem
Medián přežití NE = nebylo stanoveno
Poměr rizik pochází ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik < 1 je ve prospěch abirateron-
acetátu v kombinaci s prednisonem.
Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití; populace všech zařazených pacientů
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Mésice ad radomzace Ohroné subjekty
Abirateron acetât 59/ 565 529 419 425 389 351 311 240 124 40 0 Placebo 602 564 505 432 368 315 256 220 165 69 23 0 Abirateron acetat - - - - Placebo
Analýzy podskupin konzistentně upřednostňují léčbu abirateron-acetátem. Léčebné účinky AA-P na
rPFS a OS u všech předem definovaných podskupin byly příznivé a konzistentní v celé hodnocené
populaci, s výjimkou podskupiny se skóre 2 dle ECOG, kde nebyl pozorován žádný trend k přínosu,
nicméně malá velikost vzorku Vedle pozorovaných zlepšení celkového přežití a rPFS byly u léčby abirateron-acetátem vs. placebo
prokázány přínosy ve všech prospektivně definovaných sekundárních cílových parametrech studie.
Studie 302 Tato studie zahrnovala pacienty, kteří dříve nedostávali chemoterapii a kteří byli asymptomatičtí nebo
mírně symptomatičtí a u nichž chemoterapie dosud nebyla klinicky indikována. Skóre 0 –1 na Brief
Pain Inventory-Short Form asymptomatické a skóre 2 –3 za mírně symptomatické.
Ve studii 302 medián věku 71 let a u pacientů léčených placebem a prednisonem nebo prednisolonem byl medián
věku 70 let. Počet pacientů léčených abirateron-acetátem byl podle rasy 520 bělochů skóre bylo 0 u 76% pacientů a 1 u 24 % pacientů v obou ramenech. Padesát procent pacientů mělo
pouze metastázy v kostech, dalších 31 % pacientů mělo metastázy v kostech a měkkých tkáních nebo
lymfatických uzlinách a 19 % pacientů mělo metastázy pouze v měkkých tkáních nebo lymfatických
uzlinách. Pacienti s viscerálními metastázami byli vyloučeni. Společnými primárními cíli bylo celkové
přežití a přežití bez radiografické progrese přínos hodnocen také za použití doby do použití opioidu pro nádorovou bolest, doby do zahájení
cytotoxické chemoterapie, doby do zhoršení ECOG skóre o ≥ 1 stupeň a doby do progrese PSA založené
na kritériích Prostate Cancer Working Group-2 jednoznačné klinické progrese. Léčbu bylo také možno ukončit v době potvrzené radiografické progrese,
podle uvážení zkoušejícího.
Přežití bez radiografické progrese sledování tak, jak jsou definována kritérii PCWG2 Evaluation Criteria In Solid Tumors centrální vyhodnocování radiografické progrese.
V plánované rPFS analýze bylo 401 příhod,150 významný rozdíl mezi rPFS mezi skupinami léčby 48S 343 13 Pt3cbc SpiaceOo U
12 15 '46 12 0 30 3 Tabulka 4:Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď abirateron-
acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem
LHRH nebo předchozí orchiektomií
Abirateron-acetátPlacebo
progrese Progrese nebo úmrtí150 Medián rPFS v měsícíchNedosaženo8,* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre ** Poměr rizik < 1je ve prospěch abirateron-acetátu.
Obrázek 3:Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem
a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií
AA = abirateron-acetát
Avšak údaje pacientů byly sbírány až do druhé průběžné analýzy celkového přežití OSv tabulce 5 a na obrázku Šest set sedm sabirateron-acetátem a336 radiografické progrese nebo úmrtí o 47 % ve srovnání s placebem [0,451-0,623]; p < 0,0001veskupině splacebem.
Tabulka 5: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď abirateron-
\TtITtTTiti:::i:mi
6 AA 546 485 389 Placebo 542 406 244 12 Me oci Ta240 195 133 115 21 24 27 85 38 9 37 14 1 acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem
LHRH nebo předchozí orchiektomií zkoušejícím)
Abirateron-acetát
progrese Progrese nebo úmrtí271 Medián rPFS v měsících16,58,Obrázek 4:Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem
a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií hodnocení OS zkoušejícím)
AA = abirateron-acetát
Plánovaná předběžná analýza Studie bylo na základě pozorovaného významného klinického přínosu odslepena a pacientům ve skupině
s placebem byla nabídnuta léčba abirateron-acetátem. Celkové přežití bylo delší u abirateron-acetátu
než u placeba s 25% snížením rizika úmrtí data k celkovému přežití nebyla dostatečně zralá a průběžné výsledky nedosáhly předem specifikovanou
hodnotu statistické významnosti monitorováno.
Po zaznamenání 741 úmrtí byla provedena plánovaná konečná analýza celkového přežití monitorováníbyl 49 měsícůacetátemve srovnání se 71% významný přínos v celkovém přežití ve prospěch skupiny léčené abirateron-acetátem se snížením rizika
úmrtí o 19,4 % o 4,4 měsíce zlepšení bylo prokázáno navzdory tomu, že 44 % pacientů vrameni s placebem užívalo abirateron-acetát
jako následnou léčbu.
Tabulka 6:Studie 302: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateron-acetátem nebo
placebem v kombinaci sprednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií
Abirateron-acetát
přežití
ÚmrtíMedián přežití p-hodnota*0,Poměr rizik**přežití
ÚmrtíMedián přežití 34,7 * p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre Obrázek 5:Kaplan Meierovy křivky přežití u pacientů léčených buď abirateron-acetátem nebo
placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií, závěrečná analýza
N I
3 0 912151821242730333039 Mice od randomczace
438 O4 483 43 4Z2 394 39 330 zao 273 23 218 202 189 118 59 1 0 0 Piocd3o 34 eco 403 486 439 431 363 322 202 261 227 201 178 149 132 94 42 10 1 --Placebe AA
AA = abirateron-acetát
Navíc k pozorovaným zlepšením celkového přežití a rPFS byl u léčby abirateron-acetátem oproti
placebu prokázán přínos ve všech měřených sekundárních cílových parametrech, jak je uvedeno dále:
Doba do progrese založená na kritériích PCWG2: Medián doby do progrese PSA byl 11,1 měsíce
upacientů dostávajících abirateron-acetát a 5,6 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik =
0,488; 95% CI: přibližně dvojnásobná veskupině s abirateron-acetátem než ve skupině s placebem směřitelným onemocněním měkkých tkání byly při léčbě abirateron-acetátem pozorovány významně
vyšší počty kompletních nebo parciálních odpovědí nádoru.
Doba do použití opiodu kvůli nádorové bolesti: Medián doby do použití opioidu kvůli bolesti spojené
snádorem prostaty byl v době konečné analýzy 33,4 měsíce u pacientů dostávajících abirateron-acetát
a 23,4 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik = 0,721 95%CI: [0,614; 0,846], p = 0,0001Doba do zahájení cytotoxické léčby: Medián doby do zahájení cytotoxické léčby byl u pacientů
dostávajících abirateron-acetát 25,2 měsíce a 16,8 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik
= 0,580; 95%CI: Doba do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod: Medián doby do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod byl
upacientů dostávajících abirateron-acetát 12,3 měsíce a 10,9 měsíce u pacientů dostávajících placebo
[poměr rizik = 0,821; 95%CI: Následující výstupy hodnocení prokázaly statisticky významnou výhodu ve prospěch léčby abirateron-
acetátem:
Objektivní odpověď: Objektivní odpověď byla definována jako podíl pacientů s měřitelným
onemocněním, kteří dosáhli kompletní nebo parciální odpovědi podle RECIST kritérií lymfatických uzlin jako cílových lézí byla vyžadována počáteční velikost ≥ 2 cmsměřitelným onemocněním na počátku, kteří měli objektivní odpověď, byl ve skupině s abirateron-
acetátem 36 % a ve skupině s placebem 16 % Bolest: Léčba abirateron-acetátem významně snižovala riziko progrese průměrné intenzity bolesti
o18% ve srovnání s placebem sabirateron-acetátem a 18,4 měsíce ve skupině s placebem.
Doba do snížení FACT-P riziko snížení FACT-P skóreStudie 301 Studie 301 zahrnovalo pacienty, kteří byli dříve léčeni docetaxelem. Nebylo požadováno, aby pacienti
dosáhli progrese během léčby docetaxelem, protože toxicita této chemoterapie může vést k vysazení.
Pacienti dostávali ve studii léčbu až do doby, než byla pozorována progrese PSA vzestup nad pacientův výchozí stav/nadirsymptomatickou nebo klinickou progresí. Z této studie byli vyloučeni pacienti s předchozí léčbou
karcinomu prostaty ketokonazolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití.
Medián věku pacientů zahrnutých do studie byl69 let abirateron-acetátem podle rasy byl následující: 737 bělochů existovalradiologický průkaz progrese onemocnění buď se zvýšením PSA, nebo bez něj; 70 % dostávalo
v minulosti cytotoxickou chemoterapii a 30 % podstoupilo dvě chemoterapie. Metastázy v játrech byly
přítomny u 11 % pacientů léčených abirateron-acetátem.
Podle plánované analýzy provedené po 552 pozorovaných úmrtích zemřelo ve skupině léčené
abirateron-acetátem 42 % U pacientů léčených abirateron-acetátem bylo pozorováno statisticky významné zlepšení mediánu
celkového přežití Tabulka 7:Celkové přežití pacientů léčených buď abirateron-acetátem nebo placebem
vkombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií
Abirateron-acetát
ÚmrtíMedián přežití 14.přežití
ÚmrtíMedián přežití 15,8 vs. přítomnaradiografickáb Poměr rizik je odvozen ze stratifikovaného proporcionálního modelu rizika.Poměr rizik 1 je veprospěch abirateron-acetátu.
Ve všech časových bodech vyhodnocení po několika úvodních měsících léčby přežívalo více pacientů
léčených abirateron-acetátem ve srovnání s pacienty léčenými placebem Obrázek 6: Kaplan Meierovy křivky přežití pro pacienty léčené buď abirateron-acetátem nebo
placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem
15 68 2 3.0 &A 797 Placebo Pronnn
Po±átci Eco
Po1b7e PPI
PCLimrti, m4sice 557 520 3'J*i 210 - -- 'Placebo —AA
I,Vcb.th U-I ISi It i
73 4 15.4 11.2 14 10:12.14.1 ANO t2 0.15.4 Lriyrkk cAp. pWthm
LHRH nebo předchozí orchiektomií
AA = abirateron-acetát
Analýza přežitíu podskupin ukázala přínos léčby abirateron-acetátem pro přežití Obrázek 7:Celkové přežití podle podskupin: poměr rizik a 95% interval spolehlivosti
AA = abirateron-acetát; BPI = Brief Pain Inventory východní pracovní onkologické skupiny; HR = poměr rizik; NE = nelze vyhodnotit.
Navíc k pozorovanému zlepšení celkového přežití byly všechny sekundární cílové parametry studie lepší
pro abirateron-acetát a zlepšení bylo po úpravě pro opakované testování statisticky signifikantní:
U pacientů dostávajících abirateron-acetát se objevil významně vyšší celkový počet odpovědí týkající
se PSA odpovědi 10 %, p < 0,Medián doby do progrese PSA byl 10,2 měsíce u pacientů léčených abirateron-acetátem a 6,6 měsíce
upacientů léčených placebem [HR = 0,580; 95% CI: Medián přežití bez radiologické progrese byl 5,6 měsíce u pacientů léčených abirateron-acetátem a 3,měsíce u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,673; 95% CI: Bolest
Podíl pacientů se zmírněním bolesti byl statisticky významně vyšší ve skupině s abirateron-acetátem
oproti skupině s placebem ten, u kterého došlo během 24 hodin alespoň ke 30% zmírnění od výchozího stavu dle BPI-SF skóre
intenzity nejhorší bolesti, aniž by tomuto pacientovi byla podávána další analgetika, při čemž toto
zlepšení bylo pozorováno ve dvou po sobě jdoucích vyhodnoceních s odstupem čtyř týdnů. Úleva od
bolesti byla hodnocena pouze u pacientů s výchozím skóre bolesti ≥ 4 a nejméně jedním skóre bolesti
po zahájení léčby Ke zhoršení bolesti po 6 měsících bolesti bylo definováno jako zvýšení BPI-SF skóre intenzity nejhorší bolesti oproti výchozímu stavu
o≥30 % během předchozích 24 hodin, aniž došlo ke snížení podávání analgetik a které bylo pozorováno
ve dvou po sobě jdoucích návštěvách. Doba do progrese bolesti u 25. percentilu byla 7,4 měsíce
veskupině s abirateron-acetátem oproti 4,7 měsíce ve skupině s placebem.
Skeletální účinky
Nižší podíl skeletálních účinků se projevil u skupiny pacientů léčených abirateron-acetátem oproti
skupině s placebem po 6 měsících jako patologická fraktura, komprese páteře, paliativní radiace kostí, chirurgie kostí.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
sreferenčním léčivým přípravkem obsahujícím abirateron-acetát u všech podskupin pediatrické
populace u pokročilého karcinomu prostaty. Informace o pediatrickém použití viz bod 4.