Valzap

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptorů
pro angiotenzin II (ARBS), samotní, ATC kód: C09CA03.

Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotenzin II (Ang II).
Působí selektivně na poddruh receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotenzinu II.
Zvýšené hladiny Ang II v plazmě po blokádě receptoru AT1 valsartanem může stimulovat
nezablokovaný receptor AT2, který pravděpodobně vyvažuje účinek receptoru AT1. Valsartan
neprojevuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT1 a má mnohem (asi 20000krát)
vyšší afinitu pro receptor AT1 než pro receptor AT2. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné
receptory hormonů nebo je blokoval nebo se vázal nebo blokoval iontové kanály, o nichž je známo, že
jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému.
Valsartan neinhibuje ACE (také známý jako kinináza II), který mění Ang I na Ang II a degraduje
bradykinin. Protože nemají vliv na ACE a nepotencují bradykinin nebo substanci P, je
nepravděpodobné, že by antagonisté angiotenzinu II byli spojováni s kašláním. V klinických studiích,
kde byl srovnáván valsartan s inhibitorem ACE, byla incidence suchého kašle signifikantně (p < 0,05)
nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 % oproti 7,9 %).
V klinické studii pacientů s anamnézou suchého kašle během léčby inhibitorem ACE, 19,5 % subjektů
studie léčených valsartanem a 19,0 % osob léčených thiazidovým diuretikem kašlalo v porovnání s
68,5 % osob, které byly léčeny inhibitorem ACE (p < 0,05).

Hypertenze
Podání valsartanu pacientům s hypertenzí vyústilo ve snížení krevního tlaku bez ovlivnění frekvence
pulzu.
U většiny pacientů dochází po podání jednorázové perorální dávky k nástupu antihypertenzního
účinku během 2 hodin a nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo během 4-6 hodin.
Antihypertenzní účinek přetrvává 24 hodin po podání dávky. Během opakovaného podávání je
zřetelný antihypertenzní účinek dosažen v průběhu 2 týdnů a maximálního účinku je dosaženo během
týdnů, a ten při dlouhodobé léčbě přetrvává. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je dosaženo
signifikantního navýšení redukce krevního tlaku.
Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s návratem hypertenze (rebound) nebo jinými nežádoucími
klinickými účinky.
U hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií valsartan způsobil snížení vylučování
albuminu močí. Ve studii MARVAL (Redukce MikroAlbuminurie pomocí valsartanu) bylo dosaženo
snížení vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-160 mg/jednou denně) oproti amlodipinu
(5-10 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetem 2. typu (průměrný věk: 58 let; 265 mužů) a s
mikroalbuminurií (valsartan: 58 μg/min; amlodipine: 55,4 μg/min), s normálním nebo vysokým
krevním tlakem a se zachovanou funkcí ledvin (kreatinin v krvi < 120 μmol/l). Za 24 týdnů bylo UAE


sníženo (p < 0,001) o 42 % (-24,2 μg/min; 95% interval spolehlivosti: -40,4 až -19,1) u valsartanu a
přibližně o 3% (-1,7 μg/min; 95% interval spolehlivosti: -5,6 až 14,9) u amlodipinu, a to i přesto, že
byly u obou skupin obdobné hodnoty snížení krevního tlaku.
Studie redukce proteinurie pomocí Diovanu (DROP) dále zkoumala účinnost valsartanu ve snížení
UAE u 391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak = 150/88 mm Hg) a s diabetem 2. typu, albuminurií
(průměr = 102 μg/min; 20-700 μg/min) a zachovanou funkcí ledvin (průměrná hladina kreatininu v
séru = 80 μmol/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících jednu ze 3 dávek valsartanu
(160, 320 a 640 mg/jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této studie bylo určení
optimální dávky valsartanu pro redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu. Za 30 týdnů
došlo k signifikantnímu snížení procentuální změny u UAE o 36 % oproti počáteční hodnotě u
valsartanu 160 mg (95% interval spolehlivosti: 22 až 47 %) a o 44 % u valsartanu 320 mg (95%
interval spolehlivosti: 31 až 54 %). Závěrem je, že 160 - 320 mg valsartanu způsobilo klinicky
relevantní snížení UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu.

Recentní infarkt myokardu
Studie VALsartanu přI Akutním iNfarkTu myokardu (VALIANT) byla randomizovanou,
kontrolovanou, mezinárodní, dvojitě zaslepenou studií 14 703 pacientů s akutním infarktem myokardu
a známkami, symptomy nebo radiologickým průkazem kongestivního srdečního selhání a/nebo
průkazem systolické dysfunkce levé komory (manifestované jako ejekční frakce ≤ 40 % pomocí
radionuklidové ventrikulografie nebo ≤ 35 % pomocí echokardiografie nebo ventrikulární kontrastní
angiografie). Pacienti byli randomizováni během 12 hodin až 10 dní po vzniku symptomů infarktu
myokardu k léčbě valsartanem, kaptoprilem nebo kombinací obou. Průměrná doba léčby byla dva
roky. Primárním parametrem účinnosti byla doba do mortality z jakékoliv příčiny.
Valsartan byl stejně účinný jako kaptopril při snížení mortality z jakékoliv příčiny po infarktu
myokardu. Mortalita z jakékoliv příčiny byla podobná u skupiny užívající valsartan (19,9 %),
kaptopril (19,5 %) a kombinaci valsartanu s kaptoprilem (19,3 %). Kombinace valsartanu s
kaptoprilem nepřinesla další přínos oproti samotnému kaptoprilu. Nebyl zjištěn rozdíl mezi
valsartanem a kaptoprilem u mortality z jakékoliv příčiny na základě věku, pohlaví, rasy, základní
léčby nebo základního onemocnění. Valsartan byl účinný také při prodloužení doby přežití a při
poklesu kardiovaskulární mortality, hospitalizace pro srdeční selhání, recidivujícího infarktu
myokardu, resuscitované zástavy srdce a nefatální cévní mozkové příhody (sekundární složený
parametr účinnosti).
Bezpečnostní profil valsartanu byl konzistentní s klinickým průběhem u pacientů léčených pro stav po
infarktu myokardu. Při zjišťování funkce ledvin bylo zaznamenáno zdvojnásobení hladiny kreatininu v
séru u 4,2 % pacientů léčených valsartanem, u 4,8 % pacientů léčených kombinací valsartanu s
kaptoprilem a u 3,4 % pacientů léčených kaptoprilem. K přerušení léčby z důvodu různých typů
dysfunkce ledvin došlo u 1,1 % pacientů léčených valsartanem, u 1,3 % pacientů léčených kombinací
valsartanu s kaptoprilem a u 0,8 % pacientů léčených kaptoprilem. Vyšetření funkce ledvin má být
součástí hodnocení stavu pacientů po infarktu myokardu.
Nebyl zjištěn rozdíl v mortalitě z jakékoliv příčiny, kardiovaskulární mortalitě nebo morbiditě při
podání beta blokátorů společně s kombinací valsartanu s kaptoprilem, samotného valsartanu nebo
samotného kaptoprilu. Bez ohledu na léčbu byla nižší mortalita ve skupině pacientů léčených beta
blokátorem, což naznačuje, že byl v této studii dosažen známý přínos beta blokátoru v této populaci.


Srdeční selhání
Val-HeFT byla randomizovanou, kontrolovanou, mezinárodní klinickou studií valsartanu v porovnání
s placebem na morbiditu a mortalitu u 5010 pacientů se srdečním selháním klasifikovaným podle
NYHA na třídu II (62 %), III (36 %) a IV (2 %), kteří užívali obvyklou terapii s LVEF < 40 % a měli
vnitřní diastolický průměr levé komory (LVIDD) > 2,9 cm/m2. Základní terapie zahrnovala inhibitory
ACE (93 %), diuretika (86 %), digoxin (67 %) a beta blokátory (36 %). Průměrná doba sledování byla
téměř dva roky. Průměrná denní dávka valsartanu ve studii Val-HeFT byla 254 mg. Studie měla dva
primární parametry účinnosti: mortalitu z jakékoliv příčiny (doba do úmrtí) a kombinovanou mortalitu
a morbiditu na srdeční selhání (doba k první morbiditní události) definovanou jako smrt, náhlou smrt s
resuscitací, hospitalizaci pro srdeční selhání nebo podání intravenózních inotropních nebo
vazodilatačních látek po dobu čtyř a více hodin bez hospitalizace.
Mortalita z jakékoliv příčiny byla obdobná (p = NS) u skupiny užívající valsartan (19,7 %) a u skupiny
užívající placebo (19,4 %). Hlavním přínosem bylo 27,5% (95% interval spolehlivosti: 17 až 37 %)
snížení rizika pro dobu k první hospitalizaci pro srdeční selhání (13,9 % oproti 18,5 %). Výsledky,
které naznačují upřednostnění placeba (kombinovaná mortalita a morbidita byla 21,9 % u placeba
oproti 25,4 % skupiny užívající valsartan) byly pozorovány u pacientů, kteří užívali trojitou kombinaci
inhibitoru ACE, beta blokátoru a valsartanu.
Přínos snížení morbidity byl nejvyšší u podskupiny pacientů, kteří neužívali inhibitor ACE (n = 366).
V této podskupině byla mortalita z jakékoliv příčiny signifikantně snížena u valsartanu v porovnání s
placebem o 33 % (95% interval spolehlivosti: -6 % až 58 %) (17,3 % u valsartanu oproti 27,1 % u
placeba) a kombinované riziko mortality a morbidity bylo signifikantně sníženo o 44 % (24,9 % u
valsartanu oproti 42,5 % u placeba).
U pacientů užívajících inhibitor ACE bez beta-blokátoru byla mortalita z jakékoliv příčiny obdobná (p
= nestanoveno) u skupiny užívající valsartan (21,8 %) a u placeba (22,5 %). Kombinované riziko
mortality a morbidity bylo signifikantně sníženo o 18,3 % (95% interval spolehlivosti: 8 % až 28 %) u
valsartanu v porovnání s placebem (31,0 % oproti 36,3 %).
V celé populaci studie Val-HeFT bylo prokázáno signifikantní zlepšení v třídách NYHA a zlepšení
známek a symptomů srdečního selhání včetně dušnosti, únavy, edému a šelestů u pacientů léčených
valsartanem v porovnání s pacienty léčenými placebem. Pacienti léčení valsartanem měli v porovnání
s pacienty léčenými placebem lepší kvalitu života, což bylo prokázáno změnou ve Stupnici kvality
života osob se srdečním selháním státu Minnesota v průběhu studie. Ejekční frakce byla u pacientů
léčených valsartanem v porovnání s pacienty léčenými placebem signifikantně zvýšena a LVIDD
signifikantně snížen při porovnání hodnot ze začátku a konce studie.

Další: duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a


zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace

Hypertenze
Antihypertenzní účinek valsartanu byl hodnocen ve čtyřech randomizovaných, dvojitě zaslepených
klinických studiích u 561 pacientů ve věku od 6 do méně než 18 let a u 165 pacientů ve věku 1 až 6 let.
Onemocnění ledvin a močového systému, a obezita byly nejčastějšími základními stavy, které
potenciálně přispívaly k hypertenzi dětí zařazených do těchto studií.

Klinická zkušenost u dětí ve věku 6 let a více
V klinické studii zahrnující 261 dětí s hypertenzí ve věku 6 až 16 let dostávali pacienti vážící < 35 kg
10, 40 nebo 80 mg valsartanu denně (nízká, střední a vysoká dávka), a pacienti vážící  35 kg
dostávali 20, 80 a 160 mg valsartanu denně (nízká, střední a vysoká dávka). Po 2 týdnech valsartan
snížil systolický i diastolický tlak v závislosti na dávce. Obecně tři dávkovací stupně valsartanu (nízká,
střední a vysoká) významně snížily systolický tlak o 8, 10, respektive o 12 mm Hg z výchozí hodnoty.
Pacienti byli přerandomizováni tak, že buď pokračovali v užívání stejné dávky valsartanu nebo byli
převedeni na placebo. U pacientů, kteří pokračovali v léčbě střední nebo vysokou dávkou valsartanu,
byl systolický tlak o -4 a -7 mm Hg nižší než u pacientů, kteří dostávali placebo. Pacienti, kteří užívali
nízkou dávku valsatrtanu bylo snížení systolického tlaku podobné jako u pacientů, kterým bylo
podáváno placebo. Obecně byl na dávce závislý antihypertenzní účinek valsartanu konzistentní napříč
všemi demografickými podskupinami.

V druhé klinické studii zahrnující 300 pediatrických pacientů od 6 do méně než 18 let, byli vhodní
pacienti randomizováni tak, aby dostávali valsartan nebo enalapril po dobu 12 týdnů. Děti vážící mezi
 18 kg a < 35 kg užívali 80 mg valsartanu nebo 10 mg enalaprilu; pacienti mezi  35 kg a < 80 kg
dostávali 160 mg valsartanu nebo 20 mg enalaprilu; pacienti vážící  80 kg užívali 320 mg valsartanu
nebo 40 mg enalaprilu. Snížení systolického krevního tlaku bylo srovnatelné u pacientů, kteří užívali
valsartan (15 mm Hg) a enalaprilu (14 mm Hg) (u non-inferioritního testu p < 0,0001). Konzistentní
výsledky byly pozorovány u snížení diastolického krevního tlaku o 9,1 mm Hg a 8,5 mm Hg u
valsartanu, respektive enalaprilu.

Ve třetí otevřené klinické studii zahrnující 150 pediatrických hypertenzních pacientů ve věku 6 až let byl valsartan podáván vhodným pacientům (systolický krevní tlak ≥ 95 percentil pro věk, pohlaví a
výšku) po dobu 18 měsíců pro vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti. Z celkového počtu pacientů, kteří se účastnili této studie, byly současně podány antihypertenzní léky 41 pacientům.
Pacientům byla podána dávka pro počáteční a udržovací léčbu na základě jejich hmotnostní kategorie.
Pacienti s tělesnou hmotností od 18 do < 35 kg dostali dávku 40 mg, pacienti s tělesnou hmotností ≥
35 až < 80 kg dostali dávku 80 mg a pacienti s tělesnou hmotností ≥ 80 až < 160 kg dostali dávku mg. Po jednom týdnu léčby byly dávky příslušným způsobem titrovány na 80 mg, 160 mg a 320 mg.
Polovina pacientů zařazených do studie (50,0 %; n = 75) měla CKD, z nichž 29,3 % pacientů (n = 44)
mělo CKD 2. stupně (GFR 60-89 ml/min/1,73 m2) nebo 3. stupně (GFR 30 - 59 ml/min/1,73 m2).
Průměrné snížení systolického krevního tlaku u všech pacientů bylo 14,9 mmHg (výchozí hodnota
133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacientů s CKD (výchozí hodnota 131,9 mmHg) a 11,5 mmHg u
pacientů bez CKD (výchozí hodnota 135,1 mmHg). Procento pacientů, kteří dosáhli celkové kontroly
krevního tlaku (systolického a diastolického BP < 95 percentilu), bylo mírně vyšší u skupiny CKD
(79,5 %) ve srovnání se skupinou bez CKD (72,2 %).

Klinická zkušenost u dětí mladších 6 let
Byly provedeny tři klinické studie u 291 pacientů ve věku od 1 roku do 5 let. V těchto studiích nebylo
zařazeno žádné dítě mladší 1 roku. V první studii s 90 pacienty nebyla prokázána odpověď na dávku,
ale ve druhé studii se 75 pacienty byla vyšší dávka valsartanu spojována s vyšším snížením krevního
tlaku.



Třetí studie byla 6týdenní randomizovaná dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení odpovědi na dávku
valsartanu u 126 dětí ve věku 1 až 5 let s hypertenzí, s nebo bez CKD randomizovanou buď na 0,mg/kg, nebo 4 mg/kg tělesné hmotnosti. V cílovém parametru bylo snížení průměrného systolického
krevního tlaku (MSBP) / průměrného diastolického krevního tlaku (MDBP) u valsartanu 4,0 mg/kg v
porovnání s valsartanem 0,25 mg/kg 8,5/6,8 mmHg oproti 4,1/0,3 mmHg; (p = 0,0157 / p < 0,0001).
Podobně podskupina CKD také vykázala snížení MSBP/MDBP s valsartanem 4,0 mg/kg v porovnání
s 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg vs 1,2 / +1,3 mmHg).

Evropská léková agentura nevyžadovala povinnost předložit výsledky studií s valsartanem u všech
podskupin pediatrických pacientů se srdečním selháním po infarktu myokardu. Viz bod 4.informující o použití u dětí.