Teriflunomide g.l. pharma

Souhrn bezpečnostního profilu

U pacientů léčených teriflunomidem (7 mg a 14 mg) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími
účinky: bolest hlavy (17,8 %, 15,7 %), průjem (13,1 %, 13,6 %), zvýšená hladina ALT (13 %, %), nauzea (8 %, 10,7 %) a alopecie (9,8 %, 13,5 %). Bolest hlavy, průjem, nauzea a alopecie
měly obecně mírnou až střední závažnost, přechodný charakter a pouze zřídka vedly k přerušení
léčby.

Teriflunomid je hlavním metabolitem leflunomidu. Bezpečnostní profil leflunomidu u
10
pacientů s revmatoidní artritidou nebo psoriatickou artritidou může být relevantní při
předepisování teriflunomidu pacientům s RS.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Teriflunomid byl hodnocen u celkem 2267 pacientů vystavených účinkům teriflunomidu (užívalo teriflunomid v dávce 7 mg a 1112 v dávce 14 mg) jednou denně s mediánem trvání léčby
přibližně 672 dní ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích (1045 pacientů léčených
teriflunomidem v dávce 7 mg a 1002 pacientů dávkou 14 mg) a v jedné srovnávací studii s aktivní
léčbou (110 pacientů v každé ze skupin léčených teriflunomidem) u dospělých pacientů s
relabujícími formami RS (relabující roztroušená skleróza, RRS).

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u teriflunomidu v placebem kontrolovaných
studiích u dospělých pacientů, které byly hlášeny v klinických studiích u dospělých pacientů pro
teriflunomid 7 mg nebo 14 mg. Frekvence jsou definovány dle následujících konvencí: velmi
časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až
<1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé této
skupině jsou nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Četnost
Infekce a infestace Chřipka Časté
Infekce horních cest dýchacích Časté
Infekce močových cest Časté
Bronchitida Časté
Sinusitida Časté
Faryngitida Časté
Cystitida Časté
Virová gastroenteritida Časté
Herpes úst Časté
Zubní infekce Časté
Laryngitida Časté
Tinea pedis Časté
Těžké infekce včetně sepsea Méně časté
Poruchy krve a lymfatického
systému
Neutropenieb Časté
Anemie Časté
Mírná trombocytopenie (trombocyty <100 G/l) Méně časté
Poruchy imunitního systému Mírné alergické reakce Časté
Hypersenzitivní reakce (okamžité nebo opožděné)
včetně anafylaxe a angioedému
Méně časté
Psychiatrické poruchy Úzkost Časté
Poruchy nervového systému Bolest hlavy Velmi časté
Paraestezie Časté
Ischias Časté
Syndrom karpálního tunelu Časté
Hyperestezie Méně časté
Neuralgie Méně časté
Periferní neuropatie Méně časté
Srdeční poruchy Palpitace Časté
Cévní poruchy Hypertenzeb Časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Intersticiální plicní onemocnění Méně časté
Plicní hypertenze Není známo
Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté
Nauzea Velmi časté
Pankreatitidab,c Časté
Bolest horní části břicha Časté
Zvracení Časté
11
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Četnost
Bolest zubů Časté
Stomatitida Méně časté
kolitida Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest Zvýšená hladina alaninaminotransferázy
(ALT)b
Velmi časté
Zvýšená gama-glutamyltransferáza (GGT)b Časté
Zvýšená hladina aspartátaminotransferázyb Časté
Akutní hepatitida Vzácné
Polékové poškození jater (DILI) Není známo
Poruchy metabolismu a výživy Dyslipidemie Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně Alopecie Velmi časté
Vyrážka Časté
Akné Časté
Poruchy nehtů Méně časté
Psoriáza (včetně pustulózní)a,b Méně časté
Závažné kožní reakcea Méně časté
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Muskuloskeletální bolest Časté
Myalgie Časté
Artralgie Časté
Poruchy ledvin a močových cest Polakisurie Časté
Poruchy reprodukčního systému Menoragie Časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Bolest Časté
Asteniea Časté
Vyšetření Snížení tělesné hmotnosti Časté
Snížený počet neutrofilůb Časté
Snížený počet leukocytůb Časté
Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi Časté
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Bolest po traumatu Méně časté

a: naleznete v podrobném popisu
b: viz bod 4.c: s frekvencí „časté” u dětí na základě kontrolovaných klinických studií u pediatrických pacientů;
s frekvencí „méně časté” u dospělých

Popis vybraných nežádoucích účinků

Alopecie
Alopecie byla hlášena ve formě řídnutí vlasů, snížení hustoty vlasů a vypadávání vlasů (spojeného i
nespojeného se změnou textury vlasů) u 13,9 % pacientů léčených teriflunomidem v dávce 14 mg
ve srovnání s 5,1 % pacientů léčených placebem. Většina případů byla popisována jako difuzní
nebo generalizovaná po celém skalpu (nebyla hlášená žádná kompletní ztráta vlasů); případy se
nejčastěji objevovaly během prvních 6 měsíců a u 121 ze 139 (87,1 %) pacientů léčených
teriflunomidem v dávce 14 mg došlo k ústupu problému. K přerušení léčby v důsledku alopecie
došlo u 1,3 % pacientů ve skupině léčené teriflunomidem v dávce 14 mg, ve srovnání s 0,1 % ve
skupině užívající placebo.

Účinky na játra
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byly zjištěny následující skutečnosti:

Zvýšení hladiny ALT (na základě laboratorních údajů) dle výchozího stavu – bezpečnostní
populace v placebem kontrolovaných studiích
12
Placebo
(n = 997)
Teriflunomid 14 mg
(n = 1002)
>3 ULN 66/994 (6,6 %) 80/999 (8,0 %)
>5 ULN 37/994 (3,7 %) 31/999 (3,1 %)
>10 ULN 16/994 (1,6 %) 9/999 (0,9 %)
>20 ULN 4/994 (0,4 %) 3/999 (0,3 %)
ALT >3 ULN a TBILI >2 ULN 5/994 (0,5 %) 3/999 (0,3 %)

Mírné zvýšení aminotransferáz, hodnota ALT nižší nebo rovnající se 3násobku ULN byla častěji
pozorována ve skupině léčené teriflunomidem než ve skupině s placebem. Frekvence zvýšení
nad 3násobek ULN a více byla v léčebných skupinách vyrovnaná. K tomuto zvýšení hladiny
transaminázy docházelo nejčastěji během prvních 6 měsíců léčby; po ukončení léčby se hladina
vrátila na původní úroveň. Doba návratu byla různá, v horizontu měsíců i let.

Účinky na krevní tlak
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byly zjištěny následující skutečnosti:
- systolický krevní tlak byl >140 mmHg u 19,9 % pacientů léčených dávkou 14 mg
teriflunomidu denně ve srovnání s 15,5 % pacientů užívajících placebo;
- systolický krevní tlak byl >160 mmHg u 3,8 % pacientů léčených dávkou 14 mg
teriflunomidu denně ve srovnání s 2,0 % pacientů užívajících placebo;
- diastolický krevní tlak byl >90 mmHg u 21,4 % pacientů léčených dávkou 14 mg
teriflunomidu denně ve srovnání s 13,6 % pacientů užívajících placebo.

Infekce
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů nebylo u pacientů léčených
teriflunomidem v dávce 14 mg pozorováno zvýšení výskytu závažných infekcí (2,7 %)
oproti placebu (2,2 %). Závažné oportunní infekce se v obou skupinách vyskytly s
frekvencí 0,2 %. V průběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy
závažných infekcí včetně sepse, která byla v některých případech fatální.

Hematologické účinky
V placebem kontrolovaných klinických studiích s teriflunomidem u dospělých pacientů byl
pozorován mírný pokles počtu leukocytů (< 15 % od výchozích hodnot, především šlo o pokles
počtu neutrofilů a lymfocytů), přestože u některých pacientů byl pokles větší. K poklesu
průměrného počtu od výchozích hodnot došlo během prvních 6 týdnů léčby a poté se stav v
průběhu léčby stabilizoval na nižších hladinách (méně než 15% snížení oproti výchozím
hodnotám). Účinek na erytrocyty (RBC) (<2%) a trombocyty (<10 %) byl méně výrazný.

Periferní neuropatie
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byla periferní neuropatie, včetně
polyneuropatie i mononeuropatie (např. syndrom karpálního tunelu), hlášena častěji u pacientů
užívajících teriflunomid než u pacientů užívajících placebo. V pivotních placebem
kontrolovaných studiích byla incidence periferní neuropatie potvrzena vyšetřením vedení nervem
u 1,9 % pacientů (tzn. 17 z 898) léčených dávkou 14 mg, ve srovnání s 0,4 % pacientů (tzn. 4 z
898) léčených placebem. Léčba byla přerušena u 5 pacientů s periferní neuropatií léčených
teriflunomidem v dávce 14 mg. Ústup potíží po ukončení léčby byl nahlášen u 4 pacientů z této
skupiny.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Dle zkušeností v klinických studiích zřejmě teriflunomid není spojen se zvýšeným rizikem
malignity. Riziko malignity, zejména riziko lymfoproliferativních poruch, se zvyšuje při použití
některých jiných látek ovlivňujících imunitní systém (efekt třídy).

Závažné kožní reakce
V průběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly v souvislosti s teriflunomidem
13
hlášeny případy závažných kožních reakcí (viz bod 4.4).

Astenie
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů se astenie vyskytovala s frekvencí
2,0 % ve skupině s placebem, 1,6 % ve skupině s teriflunomidem 7 mg a 2,2 % ve skupině s
teriflunomidem 14 mg.

Psoriáza
Frekvence psoriázy v placebem kontrolovaných studiích byla 0,3 %, 0,3 % a 0,4 % ve skupině s
placebem, teriflunomidem 7 mg, resp. teriflunomidem 14 mg.

Gastrointestinální poruchy
Pankreatitida byla v postmarketingových hlášeních u teriflunomidu u dospělých hlášena vzácně, a to
včetně případů nekrotizující pankreatitidy a pseudocysty pankreatu. Případy pankreatitidy se mohou
vyskytnout kdykoliv během léčby teriflunomidem, což může vést k hospitalizaci a/nebo potřebě
korigující léčby.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů (od 10 do 17 let) užívajících teriflunomid denně, byl pozorován
celkově podobný bezpečnostní profil jako u dospělých pacientů. Nicméně v pediatrické studii
(166 pacientů: 109 ve skupině s teriflunomidem a 57 ve skupině s placebem) byly ve dvojitě
zaslepené fázi hlášeny případy pankreatitidy u 1,8 % (2/109) pacientů léčených teriflunomidem
ve srovnání s 0 případy ve skupině s placebem. Jeden z těchto případů vedl k hospitalizaci a
vyžadoval korigující léčbu. U pediatrických pacientů léčených teriflunomidem byly v otevřené
fázi studie hlášeny 2 další případy pankreatitidy (jeden byl hlášen jako závažný, druhý byl mírné
intenzity a nebyl závažný) a jeden případ závažné akutní pankreatitidy (s pseudopapilomem). U
dvou z těchto tří pacientů vedla pankreatitida k hospitalizaci. Klinické příznaky zahrnovaly
bolest břicha, nauzeu a/nebo zvracení a dále byly u těchto pacientů zvýšené sérové hladiny
amylázy a lipázy. Všichni pacienti se po ukončení léčby a zrychlené eliminaci (viz bod 4.4) a
korigující léčbě uzdravili.

Následující nežádoucí účinky byly častěji hlášeny u pediatrické populace než u dospělých:
• Alopecie byla hlášena u 22,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 12,3 % pacientů
léčených placebem.
• Infekce byly hlášeny u 66,1 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 45,6 %
pacientů léčených placebem. Mezi nimi byly u teriflunomidu častěji hlášeny
nasofaryngitida a infekce horních cest dýchacích.
• Zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK) bylo hlášeno u 5,5 % pacientů léčených teriflunomidem
oproti 0 % pacientů léčených placebem. Většina případů byla spojena se zdokumentovaným
tělesným cvičením.
• Parestezie byla hlášena u 11,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 1,8 % pacientů
léčených placebem.
• Bolest břicha byla hlášena u 11,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 1,8 % pacientů
léčených placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha 14
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek